Pengaruh Citicoline pada Status Fungsional dan Status

kognitif antara Pasien dengan Trauma Cedera Otak

Citicoline Brain Injury Treatment Trial (COBRIT)

Ross D. Zafonte et al

Konteks Trauma cedera otak atau traumatic brain injury (TBI) merupakan masalah

kesehatan masyarakat yang serius di Amerika Serikat, belum ada pengobatan yang

saat ini tersedia untuk meningkatkan hasil setelah TBI terjadi. Penggunaannya pada

TBI disetujui di 59 negara, citicoline adalah zat endogen dengan sifat neuroprotektif

serta memfasilitasi neurorepair pasca cedera.

Tujuan Untuk mengetahui kemampuan citicoline yang secara positif mempengaruhi

status fungsional dan kognitif pada orang dengan TBI rumit ringan, sedang, dan

berat.

Desain, Kondisi, dan Pasien Citicoline Brain Injury Treatment Trial (COBRIT), uji

coba fase 3, uji klinis acak double- blind dilakukan antara 20 Juli 2007, dan 4

Februari 2011, di antara 1.213 pasien di 8 pusat trauma tingkat 1 di US untuk

menyelidiki efek dari citicoline vs plasebo pada pasien dengan TB ringan, sedang,

atau berat.

Intervensi Sembilan puluh hari rejimen enteral atau citicoline oral harian (2000 mg)

atau plasebo.

Penilaian Hasil Utama Status fungsional dan kognitif, dinilai pada 90 hari dengan

menggunakan TBI-Clinical Trials Network Core Battery. Sebuah uji statistik global

yang digunakan untuk menganalisis 9 skala inti baterai. Hasil sekunder adalah

perbaikan fungsional dan kognitif, dinilai pada 30, 90, dan 180 hari, dan pemeriksaan

jangka panjang pemeliharaan efek pengobatan.

Hasil Tingkat perbaikan hasil Glasgow Skala adalah 35,4% pada kelompok citicoline

dan 35,6% pada kelompok plasebo. Untuk semua tingkat peningkatan skala lainnya

1

berkisar antara 37,3% hingga 86,5% pada kelompok citicoline dan dari 42,7% hingga

84,0% pada kelompok plasebo. Kelompok citicoline dan kelompok plasebo tidak

berbeda secara signifikan pada evaluasi 90 hari (odds ratio [OR] global, 0,98 [95%

CI, 0,83- 1,15]); di samping itu, tidak ada efek pengobatan yang signifikan pada

keparahan subkelompok 2 (OR global, 1,14 [95% CI, 0,88- 1,49] dan 0,89 [95% CI,

0,72- 1,49] pada TBI sedang/ berat dan ringan). Pada evaluasi 180 hari, kelompok

citicoline dan plasebo tidak berbeda secara signifikan sehubungan dengan hasil

primer (OR global, 0,87 [95% CI, 0,72- 1,04]).

Kesimpulan Di antara pasien dengan cedera otak traumatis, penggunaan citicoline

yang dibandingkan dengan plasebo selama 90 hari tidak menimbulkan peningkatan

status fungsional dan kognitif.

Pendaftaran Percobaan clinicaltrials.gov Identifier: NCT00545662

Meskipun terdapat kemajuan yang lumayan pada penanganan darurat dan

perawatan kritis cedera otak traumatis atau traumatic brain injury (TBI), serta dekade

agen penelitian yang berpotensi untuk melindungi saraf atau perbaikan pemulihan,

tidak ada farmakoterapi yang efektif teridentifikasi. Namun, citicoline, komponen

endogen, telah menunjukkan sifat menarik pada studi preklinis dan percobaaan klinis

kecil. Diakui pada tahun 1956 sebagai elemen menengah pada biosintesis

fosfatidilkolin, konstituen utama membran neuronal, citicoline mungkin memiliki

berbagai pleiotropic sifat pelindung saraf dan terapi yang disetujui untuk TBI di 59

negara. Citicoline juga banyak tersedia di Amerika Serikat sebagai nutraceutical dan

digunakan oleh pasien dengan berbagai gangguan neurologis, namun belum

dievaluasi dalam percobaan acak klinis besar untuk TBI. Oleh karena itu, kami

mengevaluasi efikasi citicoline untuk meningkatkan status kognitif dan fungsional di

antara pasien dengan TBI.

2

Studi pada hewan dan manusia menunjukkan kesempatan yang luas untuk

pelindung saraf dan pemulihan neurologis dengan citicoline, mulai dari 6 jam hingga

lebih dari 48 jam pasca TBI. Kami meneliti efek 90 hari dari citicoline oral vs plasebo

yang dimulai dalam waktu 24 jam setelah cedera pada pasien TBI ringan, sedang, dan

berat. Hal ini, untuk pengetahuan kita, studi pertama pelindung saraf untuk TBI

ringan dengann komplikasi, kelompok penting karena pasien tersebut memiliki bukti

disfungsi kognitif dan lebih mirip dengan TBI moderat daripada orang- orang dengan

TBI ringan.

METODE

Pasien dan Lokasi

Citicoline Brain Injury Treatment Trial (COBRIT) adalah percobaan

multicenter, plasebo- terkontrol, 2- kelompok, fase 3, uji klinis double-blind secara

acak yang dilakukan di 8 pusat trauma tingkat 1 di US. Pusat ini mengikuti sejumlah

besar pasien dengan TBI melalui perawatan akut, menengah, dan rehabilitasi serta

populasi pasien dari berbagai etnis dan demografis. (Tabel 1).

Semua peserta adalah pasien rawat inap. Review board institusi dari semua

lokasi yang berpartisipasi menyetujui protokol dan pasien atau wakil mereka yang

berwenang secara hukum diberikan informed consent berdasarkan aturan

kelembagaan dewan peninjau lokal untuk wali persetujuan. Jika perwakilan resmi

memberikan persetujuan awalnya, peserta langsung memberikan persetujuan

mengenai keterlibatan lanjutan pada saat pemulihan dari kapasitas pengambilan

keputusan.

Kriteria masuk neuroimaging diverifikasi oleh tim bedah saraf di setiap lokasi

yang berpartisipasi. Perawatan klinis mengikuti set protokol yang ditetapkan oleh

jaringan studi intervensi akut dan pasca akut, berdasarkan pedoman perawatan akut

American Academy of Neurological Surgeons dan konsensus protocol ahli rehabilitasi

pasca akut.

3

Tabel 1. Karakteristik dasar, Intervensi (N= 1213)

Kriteria Inklusi dan Eksklusi

Pasien berusia 18 (19 di Alabama) hingga 70 tahun dan memiliki TBI non-

penetrasi. Skor Glasgow Coma Scale (GCS) yang diperoleh tanpa pengobatan

paralitik adalah 3 sampai 12 dengan skor motorik 5 atau kurang, 3 sampai 12 dengan

4

skor motorik 6 dan memenuhi salah satu kriteria computed tomography (CT), atau 13

sampai 15 dan memenuhi salah satu kriteria CT. Skor GCS diperoleh dengan

pengobatan paralitik adalah GCS 3TP (diintubasi dan paralisis) memenuhi salah satu

kriteria CT scan. Kriteria neuroimaging adalah 10 mm atau total diameter lebih besar

dari semua perdarahan intraparenkimal, hematoma akut ekstra- aksial dengan

ketebalan 5 mm atau lebih besar, perdarahan subarachnoid terlihat pada setidaknya 2

bersebelahan dengan 5-mm iris atau setidaknya 3 irisan yang berdekatan 3-mm,

perdarahan intraventrikular terlihat pada 2 iris, atau pergeseran midline sebesar 5 mm

atau lebih besar.

Eksklusi kelayakan adalah salah satu dari berikut: pupil bilateral terfiksasi dan

dilatasi, hasil tes kehamilan positif atau kehamilan diketahui, kematian iminent atau

penyakit yang mengancam kehidupan saat ini, tahanan, saat ini terdaftar di studi lain,

penggunaan acetylcholinesterase inhibitor dalam 2 minggu sebelum cedera, atau

bukti serius gangguan psikiatri dan neurologi yang mengganggu hasil penilaian.

Sebuah data eksternal dan komite pemantauan keamanan memberikan

pandangan yang independen. Pusat koordinasi data di Universita Columbia

menyimpan dan menganalisis semua data.

Prosedur penelitian

Pasien secara acak dibagi dalam rasio 1: 1untuk menerima rejimen 90- hari

baik citicoline (2000 mg/ d) atau plasebo melalui rute enteral, dimulai dalam 24 jam

setelah cedera. Pasien diskrining riwayat kesehatannya oleh koordinator studi serta

tim bedah saraf atau tim trauma, berdasarkan kriteria inklusi dan eksklusi. Peserta

yang tidak dapat menelan menerima obat dalam bentuk tablet yang dihancurkan dan

air atau 25- mL saline yang siram melalui nasogastric atau percutaneous endoscopic

gastrostomy tube. Pengobatan diberikan hanya jika pasien mampu menerima obat

dengan metode. Ferrer Grupo memberikan citicoline dan plasebo identik, yang

didistribusikan ke lokasi klinis oleh pusat distribusi obat central (ALMAC). Pasien,

koordinator, dokter, dan evaluator hasil tidak mengetahui tugas perawatan.

5

Pengacakan dikelompokkan berdasarkan lokasi dan beratnya cedera, diukur dengan

GCS sebelum pengacakan, dan diimplementasikan melalui WebEZ, sistem

pengacakan yang disediakan oleh ALMAC.

CT scan dasar, tanda- tanda vital, riwayat kesehatan pasien, demografi, dan

informasi cedera diperoleh dan direview sebelum pengacakan. Ras dan etnis

dilaporkan sendiri dan dicatat sesuai dengan National Institutes of Health

classification. Information mengenai perawatan medis lain, seperti intervensi bedah,

informasi cedera yang mendalam, perubahan status klinis, dan tanda- tanda vital,

yang dikumpulkan dalam waktu 24 jam setelah pengacakan. Intervensi bedah, obat

yang diberikan bersamaan, skor GCS, hasil CT scan, dan neurologis yang memburuk

dikumpulkan pada hari 2 melalui 7 rawat inap.

Tanda-tanda vital dicatat setiap 12 jam selama 7 hari rawat inap pertama dan

kemudian di 30- dan 90- hari hasil kunjungan. Fungsi metabolisme, hati, dan

hematologi diukur pada awal hari 3, dan pada kunjungan 30 dan 90 hari melalui

sampel darah. Gejala dan kejadian merugikan dicatat secara teratur serta dijadwalkan

pribadi dan kontak telepon selama hasil kunjungan pada 14, 30, 58, 90, 135, dan 180

hari.

Hasil utama dari studi ini adalah status fungsional dan kinerja kognitif pada

90 hari, diukur dengan 9 komponen TBI Clinical Trials Network Core Battery.

Baterai mencakup Trail Making Test parts A and B; Glasgow Outcome Scale

Extended (GOS-E); Controlled Oral Word Association Test; California Verbal

Learning Test II ; Processing Speed Index dan Digit Span dari Wechsler Adult

Intelligence Scale III; dan Stroop Test Parts 1 and 2.

GOS-E di dikotomisasi sebagai 1 sampai 6 untuk hasil yang buruk dan 7

sampai 8 untuk hasil yang baik. Nilai potong ini ditetapkan karena proporsi tinggi

pasien dengan TBI ringan berkomplikasi untuk pendaftaran studi. Semua panilaian

lain dalam baterai diteruskan dan di dikotomisasi dengan standar deviasi 1 di bawah

rata- rata pada populasi yang cedera. Pasien dengan nilai baku yang lebih besar dari

atau sama dengan standar deviasi 1 kurang dari rata- rata populasi normal

6

diklasifikasikan pada kelompok hasil- baik. Pasien yang meninggal sebelum 90 hari

atau dengan gangguan neurologis pada saat penilaian hasil 90- hari ditugaskan untuk

kategori hasil yang buruk. Data normatif yang diperoleh dari penelitian sebelumnya

untuk pasien dengan trauma tetapi bukan TBI.

Hasil sekunder adalah pemulihan kemampuan kognitif dan fungsional dengan

menggunakan tes baterai yang diberikan pada 30, 90, dan 180 hari pasca-pengacakan;

efek citicoline pada penilaian disabilitas, kepuasan hidup, dan psikologis

kesejahteraan pada 30, 90, dan 180 hari pasca-pengacakan; status fungsional dan

status kognitif pada 180 hari pasca-pengacakan; kelangsungan hidup setelah TBI; dan

keamanan. Penilaian hasil 180 hari dilakukan untuk menentukan jika ada efek yang

diamati yang dipertahankan setelah penghentian pengobatan.

Analisis Statistik

Hasil primer dianalisis dengan menggunakan statistik global dari Network

Core Battery. Prosedur ini berdasarkan pada asumsi bahwa efek pengobatan konstan

di semua penilaian baterai. Setelah ukuran efek ditetapkan, prosedur tes global yang

menguji hipotesis nol mengenai efek ukuran umum adalah nol terhadap hipotesis

alternatif bahwa efek ukuran umum berbeda dari nol. Penggunaan prosedur pengujian

global yang secara bersamaan menguji beberapa hasil tidak baru dan telah digunakan,

misalnya, pada uji coba stroke.

Dalam COBRIT, statistik global yang memperkirakan odds ratio (OR) untuk

hasil yang baik pada kelompok citicoline dibandingkan dengan kelompok plasebo.

OR 1 menunjukkan tidak ada efek pengobatan; OR lebih besar dari 1 secara

signifikan menunjukkan efek pengobatan yang bermanfaat. Ukuran sampel

ditentukan dengan asumsi tipe I error sebesar 05 (2- sisi), kekuatan 85%, dan OR

global yang diharapkan global sebesar 1,4. Ukuran efek ini sesuai dengan perbaikan

mutlak 7,7% pada GOS-E. Perkiraan tingkat respon yang baik pada kelompok kontrol

serta korelasi antara 9 skala diperoleh dari penelitian sebelumnya yang dilakukan

pada pasien TBI. Perkiraan tingkat respon pada kelompok kontrol secara keseluruhan

7

diperoleh sebagai rata- rata berat dengan menggunakan proporsi pasien yang

diharapkan dengan TBI ringan, sedang, dan berat sebagai beban.

Berdasarkan asumsi-asumsi di atas kami memperkirakan bahwa sebanyak

1124 peserta dibutuhkan untuk mendeteksi OR global sebesar 1,4 atau lebih tinggi.

Sebuah ukuran sampel akhir 1296 ditentukan setelah memperhitungkan pengurangan

sebesar 15%. Pada analisis sementara pertama dan dengan persetujuan panitia

pemantau data dan keamanan, ukuran sampel penelitian direvisi menjadi 1426 pasien

untuk menjelaskan proporsi pasien yang lebih tinggi daripada yang diantisipasi

dengan TBI ringan berkomplikasi pada sampel.

Empat analisis sementara dan analisis akhir 1 direncanakan dengan

menggunakan prosedur kelompok berurutan O'Brien-Fleming yang dimodifikasi.

Pada analisis keempat sementara, aturan berhenti untuk mencukupi ditetapkan

sebagai nilai z statistik global dalam ±0,7207. Kriteria untuk menghentikan

percobaan pada analisis keempat sementara ditentukan sebagai skor- z terbesar

sementara yang akan menghasilkan kekuatan bersyarat tidak lebih dari 0,05.

Variabel kategori dirangkum sebagai frekuensi. Tes Fisher digunakan untuk

membandingkan distribusi faktor ini diantara kelompok plasebo dan citicoline.

Regresi logistik digunakan untuk memperkirakan OR global. Persamaan estimasi

umumcdigunakan untuk menjelaskan korelasi antara 9 skala. Model yang disesuaikan

untuk lokasi klinis dan beratnya cedera. Karena hanya 4% dari peserta penelitian

memiliki TBI moderat, TBI sedang dan TBI berat yang dikombinasikan dalam

analisis. Sebuah pengobatan x istilah interaksi keparahan digunakan dalam model

untuk mengeksplorasi efek diferensial potensi citicoline pada pasien dengan TBI

ringan, moderat, dan berat.

Kurva survival Kaplan- Meier pada setiap kelompok pengobatan diplot pada

sampel secara keseluruhan dan secara terpisah dengan beratnya GCS pada

pengacakan. Uji log- rank digunakan untuk menilai apakah distribusi kelangsungan

hidup berbeda di antara 2 kelompok. Beberapa imputasi prosedur yang diusulkan oleh

Rubin dan oleh Little dan Rubin digunakan untuk memperhitungkan data yang

8

hilang. Semua analisa statistik dilakukan dengan tingkat signifikansi 5% 2-sisi yang

mengikuti prinsip intent hingga pengobatan SAS versi 9.2 atau versi R 2.13.137 yang

digunakan untuk analisis statistik.

Penilaian kepatuhan

Status Kepatuhan diklasifikasikan oleh peneliti untuk pengobatan pasien yang

dikelompokkan menjadi 3 kategori berdasarkan jumlah pil yang kembali. Kepatuhan

pasien didefinisikan sebagai setelah meminum dosis sebesar 75% atau lebih dari

dosis yang diharapkan dan pasien yang tidak patuh menkonsumsi kurang dari 75%

dari dosis yang diharapkan mereka. Pasien yang patuh tidak ditentukan dan

dikategorikan sebagai kepatuhan yang tidak diketahui.

HASIL

Pada analisis keempat sementara skor z untuk statistik global -0,13 (P= 0,89).

Komite pemantau data dan keamanan merekomendasikan bahwa percobaan

dihentikan untuk kesia-siaan. Pada waktu COBRIT telah terdaftar 1213 patients.

Dengan penerimaan keputusan yang dilakukan oleh the National Institute of Child

Health and Human Development, pendaftaran percobaan dihentikan pada tanggal 7

Februari 2011. Pasien dilakukan follow up sampai Mei 12, 2011, tanggal di mana

pasien akhir di acak mencapai penilaian hasil 90- hari. Hasil primer 90- hari yang

tersedia pada 996 pasien, dan hasil 180- hari pada 886 pasien.

Karakteristik Pasien

Skrining dilakukan antara 20 Juli 2007, dan 4 Februari 2011. Dari 11812

pasien yang diskrining, 10599 dieksklusi karena tidak memenuhi kriteria kelayakan

atau penolakan untuk memberikan persetujuan (Gambar 1). Dari 1213 pasien yang

terdaftar, 606 (50%) kelompok plasebo dan 607 (50%) kelompok citicoline diacak.

Seperti studi khas TBI, lebih dari setengah peserta berusia kurang dari 45 tahun dan

dua pertiga adalah laki-laki (Tabel 1). Sekitar dua pertiga pasien memiliki luka

ringan, dan sekitar 26% memiliki amnesia pasca trauma dengan durasi 24 jam atau

9

kurang. Kelompok citicoline dan plasebo sama sehubungan dengan karakteristik awal

(Tabel 1). Kelompok juga sama mengenai intervensi bedah dan disposisi keluar

setelah perawatan akut (Tabel 1).

Gambar 1. Grafik COBRIT

Kepatuhan

Semua kecuali 6 pasien menerima setidaknya 1 dosis obat studi. Waktu

median dari pengacakan hingga pemberian dosis pertama adalah 1,6 dan 1,8 jam pada

kelompok citicoline dan kelompok plasebo. Delapan puluh enam persen pasien

menerima dosis pertamanya dalam 24 jam setelah cedera. Lima ratus tiga puluh

10

delapan pasien (44%) patuh dan 494 (40,7%) tidak patuh; kepatuhan tidak diketahui

untuk 181 (14,9%). Distribusi kepatuhan tidak berbeda antara kelompok plasebo dan

kelompok citicoline.

Tabel 2. Hasil analisis primer: Evaluasi 90- hari

Hasil Utama

Dua kelompok tidak berbeda pada evaluasi 90- hari sehubungan dengan TBI

Clinical Trials Network Core Battery (OR global, 0,98 [95% CI, 0.83- 1,15]). Karena

hipotesis nol global tidak ditolak, kami tidak melakukan tes lebih lanjut dari skala

individu. Tingkat perbaikan menguntungkan pada GOS-E adalah 35,4% pada

Kelompok citicoline dan 35,6% pada kelompok plasebo. Pada semua skala lain,

11

tingkat perbaikan berkisar antara 37,3% sampai 86,5% pada kelompok citicoline dan

dari 42,7% hingga 84,0% pada kelompok plasebo (Tabel 2).

Sebuah analisis deskriptif uji individu ditampilkan pada Tabel 2 dan Tabel 3.

Hasil ini tidak mengubah model yang disesuaikan dengan kepala Abbreviated 9Injury

Score atau menggunakan teknik imputasi untuk memulihkan data yang hilang.

Sebuah istilah interaksi tidak menyarankan efek diferensial dari pengobatan antara 2

kelompok keparahan (moderat/ berat: OR global, 1,14 [95% CI, 0.88- 1,49]; P = .31;

ringan berkomplikasi: OR global, 0,89 [95% CI, 0,72-1,08]; P=0,12).

Hasil Sekunder

Pada evaluasi 180 hari kami mencatat bahwa 2 kelompok tidak berbeda

dengan sehubungan dengan Core Battery (OR global, 0,87 [95% CI, 0,72- 1,04]; P =

0,13). Namun, analisis post hoc dari pengobatan x interaksi keparahan

mengungkapkan bahwa pasien dengan TBI ringan berkomplikasi pada kelompok

plasebo melakukan lebih baik daripada kelompok citicoline (OR global, 0,72 [95%

CI, 0,56-0,91]; P = 0,004). Pada pasien dengan TBI sedang/ berat, tidak ada

perbedaan yang signifikan yang diamati antara kelompok pengobatan (OR global,

1,26 [95% CI, 0,92-1,70]; P = 0,14).

Kelangsungan Hidup

Sebanyak 73 pasien meninggal selama studi, dengan 42 kematian (6,9%) pada

kelompok plasebo dan 31 (5,1%) pada kelompok citicoline. Pasien yang meninggal,

36 (85,7%) pada kelompok plasebo dan 26 (83,9%) pada kelompok citicoline

meninggal dalam 30 hari pertama. Tidak ada perbedaan statistik yang signifikan

dalam distribusi kelangsungan hidup di antara 2 kelompok (P = 0,17) (Gambar 2). Di

antara pasien dengan TBI moderat/ berat, 34 dari 202 (16,8%) pada kelompok

plasebo dan 25 dari 204 (12,2%) pada kelompok citicoline yang meninggal, dengan

31 (91,2%) pada kelompok plasebo dan 24 (96,0%) pada kelompok citicoline yang

meninggal dalam 30 hari pertama. Di antara pasien dengan TBI ringan berkomplikasi,

8 dari 404 (2,0%) pada kelompok plasebo dan 6 dari 403 (1,5%) pada kelompok

12

citicoline yang meninggal, dengan 5 (62,5%) pada kelompok plasebo dan 2 (33,3%)

pada kelompok citicoline sekarat dalam 30 hari pertama. Kurva kelangsungan hidup

sama di antara 2 kelompok, bahkan setelah stratifikasi keparahan GCS pada saat

pengacakan (Gambar 2).

Gambar 2. Kurva kelangsungan hidup Kaplan- Meier yang distratifikasi dengan pengobatan

Keamanan

Sebanyak 316 efek samping yang serius dilaporkan di antara 234 pasien. Di

antara efek samping serius yang tercatat, 10% pasien melaporkan masalah sistem

saraf pusat dan sedikit kurang dari 5% melaporkan masalah pernapasan. Keseluruhan

proporsi pasien melaporkan efek samping serius sama di antara kelompok plasebo

dan kelompok citicoline, dan tidak ada perbedaan yang signifikan yang tercatat di

antara kelompok keseluruhan (Tabel 3).

KOMENTAR

Studi COBRIT menunjukkan bahwa citicoline tidak unggul dengan plasebo

sebagai terapi akut dan pasca akut di antara peserta dengan berbagai tingkat

keparahan TBI. Penggunaan citicoline di seluruh dunia untuk TBI harus

dipertanyakan.

Meskipun meta-analisis sebelumnya menunjukkan bahwa fungsi

neuropsikologi dapat kembali normal pada 3 bulan dengan mayoritas pasien dengan

TBI ringan tanpa komplikasi, hal ini tidak benar pada mereka yang disebut cedera

13

ringan berkomplikasi dengan cedera otak yang terlihat pada CT. TBI Clinical Trials

Network Core Battery mencakup penilaian sensitif kognisi, yang dipilih karena efek

langit- langit. Dengan demikian, studi COBRIT muncul untuk mendukung kurangnya

utilitas citicoline pada pengobatan TBI spektrum yang luas berdasarkan beratnya

cedera.

Tabel 3. Hasil analisis sekunder: evaluasi 180- hari.

Studi sebelumnya mencatat kesulitan dengan gesekan pada follow-up pasien

TBI dengan defisit motorik berat. COBRIT adalah salah satu studi terbesar yang

mencakup pasien dengan TBI ringan berkomplikasi dan masalah kepatuhan

pengobatan jangka panjang ketika mengevaluasi pentingnya kelompok ini serta

kesulitan dalam mencapai tindak lanjut jangka panjang. Namun, ketidakpatuhan dan

14

hilangnya tindak lanjut tidak menyebabkan hasil negatif di COBRIT. Tingkat tersebut

hampir identik pada 2 kelompok, dan tidak ada efek pengobatan pada pasien yang

menkonsumsi dosis sebesar 75% atau lebih pada studi.

Temuan post hoc diamati 180 hari pada kelompok dengan TBI ringak

berkomplikasi. Meskipun ada kemungkinan bahwa temuan ini terjadi karena

kesempatan, satu penjelasan adalah efek negatif citicoline pada pemulihan pasien

dengan cedera ringan. Mekanisme molekuler yang melindungi saraf dengan

mempromosikan perbaikan jaringan secara akut dan pemulihan neurologis pasien

dengan cedera berat mungkin merusak pada kondisi pasca akut atau pada pasien

dengan cedera yang lebih ringan. Terapi yang mempengaruhi inflamasi, peroxidative

lipid, dan mekanisme kolinergik kurang bermanfaat atau bahkan efek negatif secara

keseluruhan pada pasien dengan cedera kurang berat. Penelitian ini tidak dapat

mengatasi efek dari citicoline jika diberikan sebelumnya dalam pemulihan atau dosis

dititrasi tetapi tidak mencerminkan dosis klinis yang ada.

Di antara 18 Percobaan TBI terkontrol acak yang selesai sebelum COBRIT,

dua pertiga negative. Absennya efek dalam uji coba sebelumnya dan pada COBRIT

mungkin disebabkan terapi yang tidak efektif atau dengan sifat patofisiologi TBI

heterogen. Hal ini akan menunjukkan bahwa mekanisme kerja obat yang digunakan

dalam uji TBI di masa depan perlu diuji pada subtipe spesifik TBI, di mana mereka

cenderung memiliki efek positif. Penelitian selanjutnya dapat mengambil manfaat

dari penggunaan biokimia, fisiologis, atau biomarker untuk menunjukkan efek pada

proses target terapi.

Kesimpulannya, studi besar, acak, dan blind menunjukkan bahwa pengobatan

akut dan subakut dengan citicoline tidak menghasilkan perbaikan dalam status

fungsional dan kognitif. Temuan ini mempertanyakan penggunaan citicoline pada

pasien dengan TBI.

15