Dokter .senyum !!!!

Diferensiasi sel

Dalam istilah molekuler :Diferensiasi sel berarti aktifitas gene yang bervariasi pada sel-sel yang berbeda pada satu organisme yang sama.

Perkembangan sel

Semua organisme multiseluler berkembang dari sel tunggal, sperma , dan ovum yang difertilisasi , yang kemudian menjadi bermacam macam jaringan dan organ.

Tahapan perkembanganTahapan dalam perkembangan mahluk dewasa ada 4 yaitu:CleavageMorfogenesisDifferensiasiPertumbuhan

Fertilisasi

Sel telur mengandung material dan nutrisi.Setelah fertilisasi terjadi, sperma memberikan nukleusnya yang padat (male pronucleus), yang dengan segera membesar didalam sitoplasma sel telur Kemudian bersatu (fuse) dengan female pronucleus dan membelah.

Telur telah difertilisasi

Telur yang telah difertilisasi akan mengalami satu seri siklus yang sangat cepat yang terdiri dari :DNA sintesis diikuti dengan Pembelahan sel (cleavage): - sitoplasma akan terbagi tanpa diikuti pertumbuhan- cleavage meningkatkan jumlah sel tanpa disertai pertumbuhan sitoplasma

MorulaMorula : tahap 16 sel. Mengandung sekelompok sel yang terpusat, massa sel dalam, yang berkembang menjadi embrio tunggal (single embryo) Setiap sel atau satu grup sel kemudian akan berkembang menjadi jaringan atau organ yang spesifik. Mengandung lapisan sel luar disekelilingnya, massa sel luar, yang akan membentuk trofoblas.

Blastula

BlastulasiStadium blastula : cairan mulai terkumpul diantara massa sel dalam dan luar. Terciptalah rongga internal yang disebut blastosul. Pada stadium blastula ini jaringan belum terlihat.

GastrulaGastrulasi : sel sel mengadakan lekukan kedalam dengan satu seri gerakan , yang disebut gastrulasi. Invaginasi Terbentuknya tiga lapisan geminal yaitu entoderm, mesoderm dan ektoderm.Diferensiasi.: ketiga lapisan germinal akhirnya berkembang menjadi ciri-ciri anatomi tubuh.Istilah molekuler: diferensiasi sel ini berarti aktifitas gene yang bervariasi pada sel sel yang berbeda pada satu organisme yang sama.

DeterminasiProses yang membangun "nasib" dari sel disebut determinasi ( determination).Selama determinasi : 1. Kadang ada alternatif ekspresi gene untuk "turn off" secara permanen2. Ada yang terekspresi lebih lanjut dan membatasi differensiasi dari sel. Sebelum dan selama determinasi biomassa sel bertambah /tumbuh

Potensi sel

Stadium awal perkembangan organisme: semua sel sel dari suatu spesies mempunyai potensi untuk berkembang menjadi bermacam macam jaringan dan jenis sel dari spesies tersebut. Potensi ini berdasarkan komposisi genetik dari khromosom-khromosom, berarti pada urutan spesifik dari nukleotida DNA dalam setiap gen.

Diferensiasi sel darah merah

Pada fase diferensiasi mungkin juga terjadi "kehilangan" bentuk dari struktur dan proses biokimia yang ada. Misalnya pada diferensiasi dari sel sel darah merah mamalia , dimana nukleus dan organel organel yang lain hilang, bersama dengan proses biokimia dari struktur struktur tersebut.

MorphogenesisHasil struktur internal dari diferensiasi sel, pertumbuhannya and efek dari faktor lingkungan disebut morphogenesis.

Regulasi gen

Setiap sel eukariotik mengekspresikan gen-gen yang dikandungnya hanya dalam persentasi yang kecilsel sel dari jaringan yang berbeda mengekspresikan beberapa set gen-gen yang berbeda. Dengan demikian diferensiasi sel akan bisa dimengerti jika kita mengerti secara detail mekanisme regulasi gen.

Housekeeping genes

Tidak semua gene spesifik untuk satu jaringan. Ada beberapa gen disebut housekeeping genes yang diharapkan akan aktif dalam semua tipe sel.

Gen-gen dalam nukleusSelama perkembangan dan diferensiasi molekul DNA berada tetap dalam nukleus. Sebelum sebuah sel dapat berkembang menjadi : sel rambut pada mamaliasel bulu pada burungsel sisik pada reptilGen-gen dalam nukleus dari sel-sel tersebut yang mentranskripsi dan mentranslasi enzim enzim yang tepat dan diperlukan

Regulasi ekspresi genKondisi juga harus memungkinkan untuk gen-gen itu mengekspresikan diri.Ekspresi gen selama perkembangan ini di regulasi oleh tiga hal : 1. Mekanisme regulasi biokimia dasar, misalnya aksi massa (mass action), feedback control dan fungsi allosteric enzim.2. Kontrol sekunder, misalnya hubungan antara nukleus, sitoplasma dan organel-organel dalam sitoplasma.3. Kontrol tersier adalah interaksi antara sel dan lingkungannya.

Hubungan nukleus dan sitoplasma

Telur kodok (haploid) dapat dikeluarkan nukleusnya (enucleated) dan diinduksi perkembangannya secara parthenogenetik (parthenogenetically induced).

Satu sel dipisahkan pada stadium Morulla

Apabila satu sel pada stadium morulla dipisahkan dari sel sel lainnya pada stadium morulla tersebut, maka sel itu mempunyai kemampuan untuk berkembang menjadi satu embrio yang komplit

Determinasi belum terjadi pada sel-sel stadium blastula

Sebuah sel diambil dari embrio normal yang sedang berkembang dalam stadium blastula (diploid nukleus) Ditransfer kedalam enucleated sel (sel anukleus) diatasAkan berkembang menjadi embrio normal. Kesimpulan: determinasi (determination) belum terjadi pada nukleus dari sel-sel pada stadium blastula.

Satu sel dipisahkan pada stadium Gastrula

Apabila nukleus diambil dari sebuah sel pada stadium akhir gastrula dan ditransfer ke sel anukleus Maka sel telur anukleus akan diinduksi untuk berkembang tetapi perkembangannya akan abnormal

Sebab-sebab perkembangan menjadi abnormalKemungkinan disebabkan :1. posisi dari sebuah sel dalam gastrula 2. sifat serta konsentrasi dari metabolit yang terakumulasi didalam sitoplasma. Metabolit disini adalah hasil dari metabolisme sel itu sendiri ditambah absorpsi dari lingkungan sekitar. Bahan bahan inilah yang menyebabkan gene gene spesifik "turn off".

Diferensiasi sel darah merahPada sumsum tulang belakang :proses erythropoiesisPluripotent stem cell perlu waktu antara 7 - 10 hari untuk jadi dewasa, yaitu eritrosit yang terisi hemoglobin. Pada sel darah merah, terjadi "kehilangan" struktur fisiologi internal , dimana sel darah merah dewasa (mature red blood cell) "kehilangan" nukleus, mitokondria, retikulum endoplasma , badan Golgi, ribosom dan organel organel yang lain.

Sel darah merah dewasa

Sel darah merah yang dewasa adalah sel yang sangat sederhanaDibatasi oleh plasma membran dimana didalamnya mengandung molekul para-crystalline hemoglobin yang sangat terkonsentrasi untuk transport oksigen.

Diferensiasi

Diferensiasi: Proses perkembangan sel atau jaringan imatur menjadi sel atau jaringan matur dengan fungsi khusus.

Determinasi

Determinasi : Proses yang terjadi ketika sel melangsungkan perkembangan dan nasib sel tersebut semakin sangat dibatasi. Setelah ketiga lapisan germinal terbentuk, nasib sel dilapisan itu menjadi terbatas meskipun masih banyak kemungkinan yang bisa terjadi. Sel itu terus berdiferensiasi sampai suatu jalur tunggal dipilih.

InduksiInduksi:Proses ketika sebuah mediator kimia yang dilepaskan dari salah satu bagian embrio memberikan pengaruh morfogenik spesifik dibagian lain dengan menginduksi jalur perkembangan khusus. Dermis kulit yang berasal dari mesoderm melepaskan zat __ menyebabkan lapisan ektoderm dibawahnya berdiferensiasi menjadi epidermis. Akibat induksi __sel didekatnya, jaringan dan akhirnya, organ dapat terbentuk.

TUMOR

Neoplasma

Neoplasma adalah penyakit pertumbuhan selNeoplasma terdiri dari sel-sel baru yang mempunyai bentuk, sifat dan kinetika berbeda dari sel normal asalnya.Pertumbuhannya liar,autonom dan terlepas dari kendali pertumbuhan sel normal.

Neoplasma ___TUMOR

Neoplasma inilah sebenarnya yang biasa disebut tumor. Ada yang bersifat jinak (benign)Ada yang bersifat ganas (malignant)__ __ biasa disebut kanker.

Asal kata TUMOR

Tumor : tumere bahasa Latin, yang berarti "bengkak (swelling), merupakan salah satu dari lima karakteristik inflamasi. Istilah ini sekarang digunakan untuk menggambarkan pertumbuhan jaringan biologis yang tidak normal. Pertumbuhannya dapat diogolongkan sebagai ganas (malignant) atau jinak (benign).

Tumor ganas ____Kanker

Tumor ganas disebut kanker.Memiliki potensi untuk menyerang dan merusak tissue yang berdekatan dan menciptakan metastasis. Tumor jinak tidak menyerang tissue berdekatan dan tidak menyebarkan benih metastasis, tetapi dapat tumbuh secara lokal menjadi besar dan tidak muncul kembali setelah dioperasi.

Transformasi

Infeksi virus hewan bisa menyebabkan transformasi ke neoplasia (pembentukan tumor), baik yang ganas maupun yang jinak.

Transformasi yaitu perubahan pada fungsi sel yang menyebabkan sel bersifat kanker.

Tanda-tanda transformasi

Perbanyakan sel yang tidak terkendaliPerbanyakan sel yang tidak terbatasPerubahan perubahan yang menyangkut membran sel yang menyebabkan fenomena inhibisi kontak dalam kultur jaringan.

Inhibisi kontak

Kultur jaringan: sel sel normal saling bertemu, terjadi penghentian gerakan; sel sel tidak saling melintasi satu dengan yang lain. Hal ini disebut inhibisi (hambatan) kontak. Dengan cara ini sel-sel normal biasanya membentuk agregasi- agregasi lapisan satu sel yang cukup teratur. Pada sel-sel kanker, sel kehilangan kemampuannya untuk mengenal kontak dengan sel-sel lain. Sel-sel ini melintasi satu dengan yang lain, terjadi keadaan tumpang tindih dan pembentukan gumpalan-gumpalan yang tidak teratur. Hilangnya inhibisi kontak ini membuktikan kemampuan sel-sel kanker untuk menyebar keseluruh bagian organisme

Klasifikasi tumor / kankerKanker diklasifikasikan namanya tergantung dari jaringan mana terdapatnya atau asalnya. Asal sel kankerNamaSel epithelcarcinomaJaringan penunjang atau sel ototsarcomaSel hemopoetik dan leukemia danimun sistemlymphomaSistem syaraf pusat dan gliomamataretinoblastomaPigmen sel dikulit melanoma

Beberapa nama tumor

Adenoma tumor jinakAdenocarcinomatumor ganasChondromatumor cartilage (tulang rawan ) yang jinakChondrosarcomatumor cartilage (tulang rawan ) yang ganas

90% human cancer adalah carcinomaKanker diketahui berasal dari pembelahan sel tunggal abnormal yang outgrow(tumbuh tak terkendali.

Tumor asal epithelial

Tumor asal epithelial. squamous epithelium: squamous cell papilloma, squamous cell carcinoma transitional epithelium: transitional cell papilloma, transitional cell carcinoma basal cell (hanya di kulit): basal cell carcinoma glandular epithelium: adenoma, cystadenoma, adenocarcinoma tubules epithelium (ginjal): renal tubular adenoma, renal cell carcinoma (Grawitz tumor) hepatosit: hepatocellular adenoma, hepatocellular carcinoma bile ducts epithelium: cholangiocellular adenoma, cholangiocellular carcinoma melanosit: melanocytic nevus, malignant melanoma

Tumor asal mesenchymalTumor asal mesenchymal: tissue berhubungan: fibroma, fibrosarcoma myxoma, myxosarcoma chondroma, chondrosarcoma osteoma, osteosarcoma (osteogenic sarcoma) lipoma, liposarcoma otot: leiomyoma, leiomyosarcoma rhabdomyoma, rhabdomyosarcoma endothelium: hemangioma (capillary h., cavernous h.), glomus tumor, hemangiosarcoma, Kaposi sarcoma lymphangioma, lymphangiosarcoma

Asal tumor yang lain

Tumor sel darah: hematopoietic cells: leukemia lymphoid cells: non-Hodgkin lymphoma, Hodgkin lymphoma Tumor sel germ: Teratoma (mature teratoma, immature teratoma)

Kriteria disebut tumor ganas dan tidak ganas

Tumor epithelial: Dianggap ganas bila sel-sel tumor menembus basal lamina (lamina basalis) Dianggap jinak bila tidak menembus basal lamina.

Plateled derived growth factor (PDGF)Yaitu faktor pertumbuhan yang berasal dari trombosit dan terdapat dalam serum darah.

Sel normal hanya berproliferasi bila dipacu oleh faktor pertumbuhan yang dihasilkan oleh sel lain, sehingga proliferasi sel normal terkendali, hanya terjadi bila diperlukan untuk menggantikan sel yang telah aus dan kemudian mati.

Sel kanker, proliferasi tak terkendali karena sel kanker tak memerlukan faktor pertumbuhan atau menghasilkan faktor pertumbuhannya sendiri (mekanisme autokrin ), sehingga proliferasinya tak terkendali.

Morfologi sel tumor

Tumor jinak yang tumbuh lambat menunjukkan morfologi normal atau hampir normal. Tumor ganas yang tumbuh cepat morfologinya mirip dengan sel yang belum terdiferensiasi. Pertumbuhannya sangat cepat sehingga tumor ganas hampir seluruhnya terdiri dari inti sel, dan hanya sedikit yang mengandung sitoplasma.

Sel normal

Morfologinya normal, proliferasi in vivo terkendali. Pada biakan sel hanya dapat dibiakkan secara terbatasMedium biakan adalah medium padat dan mengandung serum. Medium padat ini diperlukan karena untuk dapat berproliferasi sel normal memerlukan tempat pijakan untuk melekat (anchorage dependent). Biakan sel normal hanya akan membentuk selapis sel.

Sel tumor ganas / kanker

Morfologinya tak normal, proliferasi in vivo tak terkendali. Pada biakan sel dapat dibiakkan terus menerus, dimana medium biakan adalah medium cair atau medium padat dan tak memerlukan serum. Medium cair bisa digunakan karena untuk dapat berproliferasi sel tumor ganas / kanker tak memerlukan tempat pijakan untuk melekat (anchorage independent). Biakan sel kanker akan membentuk penumpukan berlapis-lapis sel.

Onkogen

Yaitu dasar genetik karsinogenesis. Pemaparan bahan kimia karsinogen terhadap sel menyebabkan kanker. Bahan karsinogen dapat menyebabkan mutasi gen. Percobaan : Meneteskan potongan-potongan DNA yang berasal dari sel kanker mencit kesuatu kultur selDalam 2 minggu muncul gundukan sel yang menunjukkan fenotip sel kanker. Bila yang diteteskan ke kultur sel adalah potongan DNA sel fibroblast normal, maka hasilnya negatif. Percobaan diatas diulang dengan menggunakan DNA sel kanker manusia. Hasilnya sama.

Penyebab kankerKesimpulan: Penyebab kanker adalah DNAMungkin suatu gen yang terdapat dalam salah satu potongan DNA sel kanker. Gen penyebab kanker ini disebut onkogen.

Ras onkogen pertama yang ditemukanDilakukan isolasi onkogen yang terdapat dalam genom sel kanker kandung kemih manusia. Gen ini ternyata sama atau hampir sama /mirip dengan onkogen yang diisolasi dari suatu retrovirus , yaitu virus sarcoma Harvey yang bila menginfeksi tikus dapat menimbulkan sarkoma. Onkogen ini disebut onkogen Ras (singkatan dari rat sarcoma). Ras adalah onkogen pertama yang ditemukan. Setelah itu banyak ditemukan onkogen-onkogen dari sel manusia atau sel hewan (c-onc) atau onkogen dari virus (v-onc).

Proto-onkogen

Bahan karsinogenik yang dapat menimbulkan kanker pada sel yang tadinya normal merupakan bukti bahwa onkogen berasal dari gen normal yang mengalami mutasi karena terpapar bahan karsinogenik tersebut. Gen normal ini, yang apabila mengalami mutasi akan berubah menjadi onkogen, disebut proto-onkogen.

PenelitianGen Ras yang diberi zat radioaktif sebagai penanda (tag) dan digunakan sebagai pelacak (probe)Ternyata pelacak tersebut akan menempel pada suatu potongan DNA yang berasal dari sel normal kandung kemih manusia. Kesimpulan: Pada genoma sel normal tersebut terdapat gen yang urutan nukleotidanya sangat mirip dengan urutan nukleotida onkogen Ras.

Perbedaan proto-onkogen Ras dan onkogen RasBukti penelitian : Perbedaan hanya berupa mutasi titik (point mutation). Nukleotida G pada proto-onkogen diganti dengan nukleotida T pada onkogen. Berarti pada tingkat protein yang disandinya , mutasi ini menyebabkan satu asam amino glisin pada proto-onkogen diganti valin pada onkogen ( GGC diganti menjadi GTC). Perubahan satu nukleotida ini sudah cukup untuk mengubah suatu proto-onkogen yang tak berbahaya menjadi onkogen yang sangat berbahaya.

Fungsi fisiologis proto-onkogen

Penelitian lebih dari satu dasawarsa:Ditemukan bahwa fungsi proto-onkogen adalah menyandi faktor pertumbuhan atau menyandi protein-protein yang melaksanakan transduksi sinyal faktor pertumbuhan, sehingga memacu proliferasi sel.

Mekanisme transduksi sinyal faktor pertumbuhan

Pengikatan faktor pertumbuhan pada reseptornya mengaktifasi reseptor tersebut____mengaktifasi satu atau lebih molekul transduktor membran _____ ____mengaktifasi satu atau lebih molekul transduktor sitosol yang umumnya berupa enzim protein kinase _________ mengaktifasi suatu faktor transkripsi (transcription factor) _____ ____akan mengikat pada suatu enhancer atau promoter _________akan memacu transkripsi gen-gen yang berperan pada proliferasi sel

Protein transduktor sinyalProtein transduktor sinyal hanya teraktifasi bila suatu faktor pertumbuhan mengikat pada reseptornya. Bila proto-onkogen mengalami mutasi dan berubah menjadi onkogen, maka onkogen telah teraktifasi tanpa memerlukan pacuan dari faktor pertumbuhan. Mutasi seperti ini menyebabkan peningkatan fungsi gen yang bersangkutan sehingga disebut mutasi peningkat fungsi (gain of function mutation).

Ekspresi berlebihan Karena mutasi yang menimbulkan onkogen bersifat meningkatkan fungsi, maka efek onkogen bersifat dominan, yaitu mutasi cukup terjadi pada salah satu dari kedua alela untuk dapat menimbulkan efek. Kanker juga dapat timbul karena ekspresi berlebihan (over expression) produk onkogen normal. Hal ini bisa terjadi karena penggandaan (amplifikasi) proto-onkogen atau karena aktifasi proto-onkogen yang semula tak aktif.

Anti-onkogen

Proto-onkogen menghasilkan protein yang dapat memacu proliferasi sel. Selain itu didalam DNA terdapat pula gen-gen yang menyandi protein-protein yang dapat menghambat proliferasi sel. Bila protein-protein tersebut kehilangan aktifitasnya karena mutasi atau delesi gen yang menyandinya, maka efeknya akan sama dengan produk onkogen yaitu proliferasi sel yang tak terkendali. Gen seperti ini disebut anti-onkogen atau gen penekan tumor (tumor suppressor genes).

Retinoblastoma

Yaitu tumor ganas pada retina, dijumpai pada usia muda (anak-anak). Terjadi karena delesi pada kromosom 13 (pita 13q14).

Delesi terjadi pada kedua kromatid yang membentuk kromosom no.13 (delesi homozigot).

Retinoblastoma familialDitemukan pada sekelompok individu yang masih ada hubungan keluarga misalnya saudara sekandung. Sel somatik - delesi pada chromosom 13 (pita 13q14), namun hanya pada satu kromatid, sedang kromatid pasangannya normal (delesi heterozigot). Penderita retinoblastoma familial, sejak lahir semua somatiknya , termasuk sel retinanya telah kehilangan 1 gen. Retinoblastoma akan timbul setelah pada sel retina gen pada alel kedua juga hilang. Gen yang hilang tersebut dikenal sebagai gen Rb.

Terjadinya tumor ganas di retinaJadi, dalam hal Retinoblastoma ini kehilangan satu gen Rb belum menimbulkan kanker, karena produk gen Rb kedua masih ada sehingga masih dapat menghambat proliferasi sel. Setelah gen Rb kedua juga hilang, maka proliferasi sel tak ada yang menghambat lagi, dan terjadilah tumor yang sangat ganas di retina mata.

Retinoblastoma sporadis

Retinoblastoma sporadis: Tak ada anggota keluarga lain yang menderita retinoblastoma.

Gen RbGen Rb adalah anti-onkogen pertama yang ditemukan. Ciri umum suatu anti-onkogen: 1. Kanker hanya akan muncul bila kedua alel anti-onkogen mengalami inaktifasi sehingga mutasi bersifat resesif. 2. Mutasi pada gen Rb atau anti-onkogen lain merupakan mutasi penghilang fungsi (loss of function mutation). 3. Mutasi pada anti-onkogen tidak harus berupa delesi seluruh gen, tapi dapat berupa delesi beberapa nukleotida, bahkan dapat berupa mutasi titik yang mengakibakan terbentuknya protein abnormal yang tak berfungsi.

Anti-onkogen p53Anti-onkogen lain misalnya gen p53 (protein dengan berat molekul 53 kiloDalton). Mutasi gen p53 ditemukan pada keluarga sindroma Li-Fraumeni (LF) dimana 50% anggota keluarga yang menderita sindroma ini akan menderita kanker pada usia 30 tahun atau lebih. Seorang anggota keluarga yang menderita kanker ditemukan mempunyai mutasi titik pada gen p53.

Sindroma Li-Fraumeni (LF)Sebagian dari penderita kanker pada keluarga sindroma LF hanya menunjukkan mutasi heterozigot (bersifat dominant) sedangkan sebagian lagi bersifat homozigot (resesif). Ternyata mutasi tertentu pada gen p53 menghasilkan suatu protein abnormal yang dapat mengikat protein produk gen p53 normal dan menghambat fungsinya sebagai penghambat proliferasi sel. Mutasi seperti ini dinamakan mutasi dominant negative (negative dominant mutation).

Mekanisme kerja anti-onkogen

Belakangan ditemukan bahwa mekanisme kerja anti-onkogen cukup beragam dan masih memerlukan banyak penelitian. Persamaan anti-onkogen dan proto-onkogen adalah gen-gen nya akan menimbulkan kanker apabila terjadi mutasi homozigot.