DRUG DELIVERY SYSTEM Dhadhang Wahyu Kurniawan

@Dhadhang_WK

Laboratorium Farmasetika Unsoed

3/2

6/2

015

1

RUTE PENGHANTARAN OBAT YANG UMUM

DIGUNAKAN

3/2

6/2

015

2

TEKNOLOGI MIKROENKAPSULASI --

PENDAHULUAN

Teknologi mikroenkapsulasi telah digunakan

sejak tahun 1930 dalam pengemasan flavour dan

vitamin.

Sejak produk komersial pertama (kertas fotokopi

tanpa karbon) dikenalkan, teknologi ini terus

mengalami perkembangan.

Berbagai macam teknik mikroenkapsulasi sudah

tersedia sekarang, dan produk mikroenkapsulasi

digunakan secara luas di bidang farmasi,

biomedis, pertanian, makanan, produk

konsumen, dan industri kosmetik.

3/2

6/2

015

3

TEKNOLOGI MIKROENKAPSULASI --

PENDAHULUAN

Aplikasi mikropartikel dalam industri farmasi

dan biomedis antara lain:

Menutupi rasa dan bau

Melindungi obat dari lingkungan

Mengurangi ukuran partikel untuk meningkatkan

kelarutan obat-obat yang kelarutannya kurang bagus

Penghantaran obat terkendali atau berkelanjuta

Enkapsulasi sel

Seiring berkembangnya bioteknologi dan kimia

polimer, penggunaan sistem mikropartikel akan

terus tumbuh untuk berbagai macam aplikasi.

3/2

6/2

015

4

MIKROENKAPSULASI -- TERMINOLOGI

Proses mikroenkapsulasi menghasilkan partikel

kecil dalam rentang ukuran dari 1 hingga 1000 μm.

Terdapat beberapa nama berbeda untuk partikel-

partikel ini: microparticle, microsphere,

microcapsule, dan micromatrix.

Mikrokapsul dibuat dari substansi inti tunggal atau

ganda (solid atau likuid) yang dikelilingi oleh

dinding kapsul yang berbeda.

Mikromatriks merupakan matriks polimer yang di

dalamnya dienkapsulasi substansi yang terdispersi

secara homogen.

3/2

6/2

015

5

MIKROENKAPSULASI -- TERMINOLOGI

Secara umum, dikenal dua tipe mikropartikel,

yaitu mikrosfer dan mikrokapsul.

Mikrosfer merupakan mikropartikel berbentuk

bola dan mikrokapsul adalah mikropartikel yang

memiliki inti yang dikelilingi oleh bahan yang

jelas berbeda dari inti. Inti dapat berupa

padatan, cairan, atau bahkan gas (Shamad et al.,

2010).

3/2

6/2

015

6

3/2

6/2

015

7

MIKROPARTIKEL SEBAGAI SISTEM

PENGHANTARAN OBAT

Sistem pembawa mikropartikel penting untuk

penghantaran obat per oral, terutama untuk:

meningkatkan bioavailabilitas,

meningkatkan absorbsi obat,

spesifik mentarget organ tertentu dan mengurangi

toksisitas,

meningkatkan toleransi lambung terhadap suatu zat

iritan lambung, dan

beraksi sebagai pembawa untuk antigen (Shamad et

al., 2010).

3/2

6/2

015

8

BAHAN UNTUK MIKROPARTIKEL

Bahan yang digunakan untuk pembuatan sistem

mikropartikulat harus memenuhi persyaratan

berikut:

durasi aksi yang lebih lama,

dapat mengendalikan pelepasan kandungan,

dapat meningkatkan efikasi terapeutik,

memiliki sifat dapat melindungi obat,

dapat mengurangi toksisitas,

memiliki sifat biokompatibel,

relatif stabil, dan

sifat kelarutan dalam air atau redispersibilitasnya

baik.

3/2

6/2

015

9

BAHAN UNTUK MIKROPARTIKEL

Polimer Alam

Karbohidrat: pati, agarosa, kitosan, gellan gum, dan

alginat.

Karbohidrat yang dimodifikasi secara kimia: hidroksi

propil metil selulosa (HPMC), hidroksipropil etil

selulosa, etil selulosa, pati poliakril, dan dekstran

polialkil.

Protein: albumin, gelatin, dan kolagen

Polimer sintetik

Biodegradabel: poliasam laktat (PLA), polilaktida G,

poliasam laktat-co-glikolat (PLGA), polikaprolakton,

dan polianhidrida.

Nonbiodegradabel: Eudragit L, Eudragit RS, Eudragit

RL, poli (metil metakrilat), dan polimer epoksi.

3/2

6/2

015

10

TEKNIK PEMBUATAN MIKROPARTIKEL

Pembuatan mikropartikel dapat dilakukan

dengan beberapa teknik pembuatan.

Teknik pembuatan yang dipilih didasarkan pada

beberapa parameter seperti:

polimer,

obat (protein, peptida, atau nonprotein),

lama terapi, dan

tujuan penggunaan.

3/2

6/2

015

11

TEKNIK PEMBUATAN MIKROPARTIKEL

Pemilihan metode pembuatan mikrosfer juga

ditentukan oleh beberapa faktor formulasi dan

teknologi yang terkait, antara lain:

rentang ukuran partikel yang diinginkan,

proses yang tidak boleh mempengaruhi stabilitas

bahan aktif farmasi,

profil pelepasan harus reprodusibel, dan

tidak ada bahan beracun dalam produk final

(Shamad et al., 2010).

3/2

6/2

015

12

TEKNIK PEMBUATAN MIKROPARTIKEL

Beberapa teknik pembuatan mikrosfer, yaitu:

Teknik emulsi

emulsi tunggal

emulsi ganda

Teknik polimerisasi

polimerisasi bulk,

polimerisasi suspensi,

polimerisasi emulsi,

polimerisasi antarmuka),

teknik koaservasi pemisahan fasa,

spray drying dan spray congealing,

gelasi ionik, dan

ekstraksi pelarut atau penguapan pelarut (Shamad et

al., 2010).

3/2

6/2

015

13

3/2

6/2

015

14

TEKNIK PEMBUATAN MIKROPARTIKEL

TEKNIK EMULSI TUNGGAL

Teknik emulsi tunggal adalah proses dua

langkah yang menerapkan polimer alam

(misalnya, protein dan karbohidrat) sebagai

bahan pembawa.

Langkah pertama adalah pelarutan atau dispersi

polimer alam di dalam media air diikuti dengan

dispersi dalam media non-air.

Langkah kedua adalah tautan silang dari globul

yang terdispersi, yang dicapai dengan cara fisik

(pemanasan) atau cara kimia.

3/2

6/2

015

15

TEKNIK PEMBUATAN MIKROPARTIKEL

TEKNIK EMULSI TUNGGAL

Tautan silang secara fisik dicapai dengan

mendispersikan larutan polimer atau suspensi

dalam media non-air yang sudah dipanaskan

sebelumnya, tetapi cara ini tidak cocok untuk

obat termolabil (yaitu, protein, peptida, dan lain-

lain).

Tautan silang secara kimia menggunakan agen

pentaut silang kimia seperti formaldehida,

glutaraldehid (GA), dan diacid klorida.

Namun, teknik ini memiliki kelemahan dari

pemaparan yang berlebihan bahan aktif

terhadap bahan kimia jika ditambahkan pada

saat pembuatan (Shamad et al., 2010).

3/2

6/2

015

16

TEKNIK EMULSI TUNGGAL

3/2

6/2

015

17

Mikroenkapsulasi berdasarkan emulsi m/a dan

cross-linking in situ 3

/26

/2015

18

TEKNIK PEMBUATAN MIKROPARTIKEL

TEKNIK EMULSI GANDA

Teknik emulsifikasi ganda melibatkan

pembentukan emulsi ganda atau multi [air-dalam-

minyak-dalam-air (W/O/W)].

Merupakan metode pilihan untuk obat larut air,

peptida, dan vaksin.

Pembawa yang digunakan dapat berupa polimer

alami dan sintetik.

Stabilitas emulsi primer tergantung pada ukuran

tetesan.

Emulsi primer lebih stabil apabila ukuran

tetesannya lebih halus.

Stabilitas emulsi primer berpengaruh terhadap

loading obat.

3/2

6/2

015

19

TEKNIK EMULSI GANDA

Suatu agen pengemulsi yang cocok digunakan

apabila selama penguapan pelarut tetesan awal

menyusut dalam ukuran, yang menyebabkan

peleburan/koalesensi dan aglomerasi dari emulsi

skunder.

Penghilangan pelarut dilakukan dengan

penguapan pelarut atau ekstraksi pelarut.

Ekstraksi pelarut melibatkan penambahan air

dalam jumlah banyak ke dalam pelarut organik

yang berdifusi keluar, kemudian filtrasi, dicuci,

dan pengeringan dilakukan untuk memperoleh

mikrosfer (Shamad et al., 2010).

3/2

6/2

015

20

TEKNIK EMULSI GANDA 3

/26

/2015

21

TEKNIK PEMBUATAN MIKROPARTIKEL

TEKNIK KOASERVASI PEMISAHAN FASA

Teknik koaservasi pemisahan fasa

dikembangkan untuk sistem pembawa jenis-

mikroreservoir (yaitu, mikrokapsul bukan

mikrosfer) jika obat hidrofilik.

Namun, teknik yang sama digunakan untuk

sistem pembawa jenis-matriks jika obat

hidrofobik di alam.

Pembentukan mikrosfer atau mikrokapsul

melibatkan pembentukan koaservat.

Koaservasi dipengaruhi oleh penurunan

kelarutan polimer dalam pelarut organik.

3/2

6/2

015

22

TEKNIK KOASERVASI PEMISAHAN FASA

Berbagai metode digunakan untuk

mengurangi kelarutan polimer.

Pemilihan metode didasarkan pada

polimer dan kondisi proses.

Metodenya adalah

penambahan garam,

penambahan nonpelarut,

penambahan polimer inkompatibel, dan

perubahan pH (Shamad et al., 2010).

3/2

6/2

015

23

DIAGRAM FASA UNTUK KOASERVASI

KOMPLEKS

3/2

6/2

015

24

SKEMA PEMBUATAN MIKROPARTIKEL DENGAN

METODE KOASERVASI PEMISAHAN FASA

3/2

6/2

015

25

3/2

6/2

015

26

TEKNIK PEMBUATAN MIKROPARTIKEL

SPRAY DRYING & SPRAY CONGEALING

Spray drying dan spray congealing adalah proses

serupa namun berbeda dalam pemadatan material

polimer.

Spray drying melibatkan dispersi obat ke dalam

larutan polimer.

Suatu pelarut dipilih di mana polimer larut tetapi obat

tidak larut.

Obat didispersikan dengan bantuan homogenizer

kecepatan tinggi, dan kemudian dispersi dikabutkan di

udara panas.

Pelarut segera menguap dari tetesan yang dikabutkan,

yang mengarah pada pembentukan mikropartikel pada

rentang ukuran 1-100 µm.

3/2

6/2

015

27

SPRAY DRYING & SPRAY CONGEALING

Separator cyclone digunakan untuk memisahkan

mikropartikel dari udara panas.

Metode spray congealing menggunakan dispersi

obat ke dalam lelehan bukan larutan polimer.

Pembentukan mikrosfer dicapai dengan

penyemprotan dispersi panas ke aliran udara

dingin.

Beberapa bahan yang padat pada suhu ruang

tetapi dapat meleleh pada suhu normal, seperti

lilin, alkohol, dan polimer, digunakan dalam

teknik spray congealing (Shamad et al., 2010).

3/2

6/2

015

28

TEKNIK PEMBUATAN MIKROPARTIKEL

METODE GELASI IONIK

Pembuatan mikrosfer dengan metode gelasi ionik

dibuat dari polimer jenis-gel, seperti alginat,

diproduksi dengan melarutkan polimer dalam

larutan berair, mensuspensikan bahan aktif ke

dalam campuran, dan ekstrusi melalui perangkat

presisi, menghasilkan mikrotetes yang jatuh ke

dalam bak pengerasan yang diaduk perlahan.

Bak pengerasan biasanya berisi larutan kalsium

klorida, dimana ion-ion kalsium divalen mentaut

silang polimer dan membentuk mikrosfer gel.

3/2

6/2

015

29

METODE GELASI IONIK

Permukaan mikrosfer dapat dimodifikasi lebih

lanjut dengan pelapisan menggunakan polimer

polikationik, seperti polilisin atau kitosan setelah

pembuatan.

Kelebihan proses ini adalah sederhana dan

ringan dan tautan silang bersifat reversibel

secara fisik yang dilakukan dengan interaksi

elektrostatik, bukan tautan silang kimia untuk

menghindari kemungkinan toksisitas pereaksi

dan efek yang tidak dikehendaki (Shamad et al.,

2010).

3/2

6/2

015

30

TEKNIK PEMBUATAN MIKROPARTIKEL

METODE EKSTRAKSI PELARUT/PENGUAPAN

PELARUT

Metode ekstraksi pelarut melibatkan penghilangan

pelarut organik dengan ekstraksi pelarut organik

bercampur-air seperti isopropanol, yang

mengakibatkan pengerasan mikrosfer.

Teknik ini juga disebut sebagai "pengeringan dalam

air".

Teknik ini pada dasarnya digunakan untuk

enkapsulasi obat-obatan tidak larut air.

Suatu larutan polimer pembentuk dinding dibuat

dalam pelarut organik bercampur-air ke mana obat

itu langsung dilarutkan atau dengan bantuan

sebuah kosolven atau terdispersi (Shamad et al.,

2010).

3/2

6/2

015

31

METODE EKSTRAKSI PELARUT/PENGUAPAN

PELARUT

3/2

6/2

015

32

METODE EKSTRAKSI PELARUT/PENGUAPAN

PELARUT

3/2

6/2

015

33

KARAKTERISASI SISTEM MIKROPARTIKULAT 3

/26

/2015

34

APLIKASI MIKROSFER 3

/26

/2015

35

Scanning electron micrographs of PLGA encapsulating poly[(1,6-

bis-carboxyphenoxy)hexane] (PCPH) (A), PCPH encapsulating

PLGA (PCPH :PLGA mass ratio ¼ 2 : 1) (B), and PCPH

encapsulating PLGA (PCPH :PLGA mass ratio ¼ 3 : 1) (C). Scale

bar ¼ 25 mm.

3/2

6/2

015

36

Scanning electron micrograph of polylactic acid microspheres

containing phenolphthalein prepared by the solvent evaporation

method. Magnification 4000.

3/2

6/2

015

37

RISET DI FARMASI UNSOED

DHADHANG WAHYU KURNIAWAN (2011)

3/2

6/2

015

38