DESAIN OBAT BERBASIS KOMPUTER(COMPUTER-AIDED DRUG DESIGN)

Pengantar

Tasia AmeliaKK Farmakokimia

Sekolah Farmasi ITB

Obat

Bahan untuk mengurangi, menghilangkan penyakit, atau menyembuhkanseseorang dari penyakit (KBBI).

Zat kimia yang dapat memberikan efek farmakologis, baik secara fisikmaupun psikologis, jika diberikan pada organisme hidup.

Target

Enzim

Reseptor

Kanal ion

Transporter

DNA

Drug Discovery Process

(Roses, 2008)

$ 1.5 million$ 20 million

$ 100 million$ 1.6 billion

1981

1989-1991

1994-1996

2000 - sekarang

(Bezdek, 1993)

Apa saja yang bisa dipelajari dengan metode komputasi ?

1. Geometri Molekul

- Konformasi- Energi- Mekanisme reaksi (keadaan transisi)- Reaktivitas secara kimia

Output dari perhitungan energi

2. Prediksi parameter fisikokimia dan spektroskopi

3. Prediksi interaksi antara ligan dan protein

4. Prediksi kinetika molekul

5. Desain senyawa obat baru yang diprediksi memiliki aktivitas lebih baik

6. Prediksi toksisitas

Computer-Aided Drug Design (CADD)

Tujuan utama CADD :

1. Seleksi senyawa dari database yang diprediksi aktif

yang dapat diuji secara eksperimental.

2. Optimasi senyawa lead (meningkatkan aktivitas,

menurunkan toksisitas, optimasi ADME)

3. Desain senyawa baru

CADD

Mekanika molekul

Structure-Based Drug Design (SBDD)

Ligand-based Drug Design (LBDD)

Mekanika kuantum

Mekanika Molekul

Lebih populer dalam pemodelan molekuler, karena:• Lebih sederhana• Waktu lebih singkat

Mengasumsikan bahwa total energi potensial (Etotal)molekul merupakan jumlah dari gaya tarik-menarik dantolak-menolak antara atom dalam strukturnya.

Energi ini dihitung menggunakan model mekanik, dimanaatom digambarkan sebagai bola dengan massa sesuaimassa atom relatifnya, dan ikatan antar atom digambarkandengan per mekanik.

(Cleonis, 2006, http://wikiwand.com)

Mekanika Molekul

Dengan model ini, Etotal dapat dihitung menggunakan persamaanmatematika yang dikenal dengan Force fields:

dimana

𝐸𝑡𝑜𝑡𝑎𝑙 = 𝐸𝑏𝑜𝑛𝑑𝑒𝑑 + 𝐸𝑛𝑜𝑛𝑏𝑜𝑛𝑑𝑒𝑑

𝐸𝑏𝑜𝑛𝑑𝑒𝑑 = 𝐸𝑏𝑜𝑛𝑑 + 𝐸𝑎𝑛𝑔𝑙𝑒 + 𝐸𝑑𝑖ℎ𝑒𝑑𝑟𝑎𝑙

𝐸𝑛𝑜𝑛𝑏𝑜𝑛𝑑𝑒𝑑 = 𝐸𝑒𝑙𝑒𝑐𝑡𝑟𝑜𝑠𝑡𝑎𝑡𝑖𝑐 + 𝐸𝑣𝑎𝑛 𝑑𝑒𝑟 𝑊𝑎𝑎𝑙𝑠

Mekanika Kuantum

Berdasarkan kenyataan bahwa elektron dan partikel lainnya dapatmenghasilkan suatu gelombang.

Dasar perhitungannya menggunakan persamaan Schrödinger:

dimana:Ψ = fungsi gelombang yang menentukan kondisi atau sifat sebuah sistemEΨ = total energi potensial dan kinetic dari partikel (inti dan elektron)

pada strukturHΨ = operator Hamiltonian pada fungsi gelombang Ψ

𝐻Ψ = 𝐸Ψ

Mekanika Kuantum

Dapat digunakan untuk:

• Menghitung energi potensial dan kinetik, afinitas elektron, entalpi, momen dipol, dan sifat fisik atom dan molekul lainnya.

• Menghitung densitas elektron pada suatu struktur, sehingga dapatmenentukan apakah senyawa tersebut dapat bereaksi dengan suatuelektrofil maupun nukleofil

Mekanika molekuler vs Mekanika kuantum

Mekanika molekuler

• Tidak memperhitungkan energi elektronik

• Menghitung energi sistem sebagai fungsi terhadap intinya saja

• Perhitungan lebih cepat

Mekanika kuantum

• Memperhitungkan elektron di sistem

• Perhitungan lebih lama

(Sliwoski, et al., 2014)

Structure-based Drug Design (SBDD)

- Harus terdapat informasi mengenai struktur 3D protein target untuk menghitung energi

interaksi.

❖ Kristalisasi

❖ Protein Data Bank (PDB)

- Tujuan utama : untuk mendesain senyawa berdasarkan struktur 3D target.

- Simulasi dalam SBDD:

1. Molecular docking

2. Virtual high throughput screening

http://www.rcsb.org

+

=

Molecular Docking

Penentuan strukturtarget dengan

kristalisasi atauunduh dari database

DockingMerancang senyawa baru

berdasarkan interaksipenting pada target

Sintesis

?

Uji in vitroAfinitas, efektivitas

Uji Klinis Uji praklinis

Compound Number of direct

interactions

Number of indirect

interactions

Free binding

energy (kJ/mol)47 2 0 -7,9058 1 0 -8,2520 0 1 -8,6249 0 0 -5,5780 0 0 -5,5153 0 0 -5,40

107 3 0 -7,53106 2 1 -8,87102 2 0 -6,86103 0 0 -6,77119 7 0 -8,51115 3 0 -11,77116 0 4 -14,58125 0 1 -7,94

Software yang dapat digunakan untuk docking

Gratis untuk akademisi:

• AutoDock

• DOCK

• Surflex

• FRED

• eHits

Software berbayar

• GOLD

• Glide

• FlexX

• Cdocker (Discovery Studio)

Virtual Screening

- Sering disebut juga in silico screening

- Dasar dari virtual screening adalah desain obat berbasis struktur

dan pemodelan molekul.

- Tujuan utama dari virtual screening adalah mereduksi sejumlah

besar senyawa kimia untuk dilihat interaksinya terhadap protein

target tertentu sehingga bisa memperoleh senyawa pemandu.

PAINS = Pan Assay Interference

Compounds

ADME = Adsorpsi, Distribusi,

Metabolisme, Ekskresi

(Surabhi dan Singh, 2018)

PAINS

(Baell, et al., 2013)

(Baell dan Nissink, 2018)

Unrecognized PAINS!

Bagaimana jika tidak terdapatstruktur kristal target?

1. Pemodelan homologi2. Ligand-based Drug Design

(LBDD)

(https://davidbaptistechirot.blogspot.com)

Prediksi struktur 3D protein target dengan metode homologi

(Sliwoski, et al., 2014)

(Bernstein et al., 2013)

Captopril

Enalapril

Lisinopril

Ligand-based Drug Design (LBDD)

- Tidak terdapat informasi mengenai struktur 3D protein target (merupakan

pendekatan pengembangan obat secara tidak langsung, tanpa pengetahuan/

informasi mengenai target)

- Tujuan utama : untuk mengetahui sifat-sifat fisikokimia yang berperan

penting dalam menentukan aktivitas

- Cara : melakukan analisis struktur ligan baik secara 2D atau 3D terhadap

kumpulan senyawa-senyawa yang telah diketahui memiliki aktivitas biologi

LBDD → Similar Property Principle(Johnson, et al., 1990)

Desain obat berbasis ligan berbasis pada prinsip kemiripan struktur.

Struktur mirip → sifat mirip → interaksi mirip → aktivitas mirip

Tahapan umum LBDD

Mencari pustaka mengenai senyawa-senyawa aktif

Mencari deskriptor manakah yang sama darisenyawa-senyawa tersebut

Senyawa baru yang sesuai dengan deskripsi tersebut

Maka, senyawa yang sesuai dengan deskripsitersebut juga berpotensi aktif

Deskriptor Molekul

Deskriptor dapat berupa informasi struktural atau fisikokimia dandapat dideskripsikan pada beberapa level tergantung padakompleksitasnya.

Informasi tsb termasuk beberapa sifat, seperti bobot molekul,geometri, volume, area permukaan, konten cincin, ikatan yg dapatberputar, jarak antar atom, dll

(Cramer et al., 1988; Randic, 1995; Schuur et al., 1996; Bravi et al., 1997; Hemmer et al., 1999; Pearlman and Smith, 1999; Hong et al., 2008; Roberto Todeschini,2010)

Deskriptor dihasilkan dari pengetahuan, metode perhitungan grafik,berdasarkan perhitungan mekanika molekul, atau mekanika kuantum.

Deskriptor kemudian dikelompokan berdasarkan dimensinya.

1D→ besaran skalar, contoh : bobot molekul

2D→ berkaitan dengan susunan molekul, contoh : log P

3D → berkaitan dengan konformasi molekul,

contoh : momen dipol

Deskriptor Molekul

Pendekatan LBDD

1. Seleksi senyawa berdasarkan kemiripan sifat kimiamenggunakan beberapa pengukuran kemiripan(senyawa yang sudah diketahui aktif menjadipembanding).

2. Konstruksi model HKSA untuk memprediksipengaruh struktur kimia terhadap aktivitas biologi.

1. Pencarian Kemiripan Molekul

• Teknik untuk merepresentasikan molekul sedemikian rupa untukmendapatkan pembandingan struktur yang cepat dalam rangka usahauntuk:• mengidentifikasi kemiripan struktur molekul, atau• mengelompokkan senyawa berdasarkan kemiripan struktur.

• Metode ini mengandalkan sepenuhnya pada struktur kimia danmengabaikan data aktivitas biologinya, menjadikan pendekatan ini lebihkualitatif dibandingkan pendekatan LBDD lainnya.

• Cara: metode fingerprint

a. Substructure keys-based fingerprint

Metode ini dapat digunakan untuk molekul yang memiliki sebagianbesar dari gugus fungsi kunci.

Jumlah bit ditentukan oleh jumlah struktur kunci.

(Cereto-Massague et al., 2015)

b. Topological-based fingerprint

Metode ini dilakukan denganmenganalisis seluruh fragmenmolekul.

Molekul apapun dapatmenghasilkan fingerprint, dan perpanjangannya juga dapatmenjadi fingerprint. 1 bit dapatdihasilkan oleh lebih dari 1 struktur (bit collision)

(Cereto-Massague et al., 2015)

c. Circular fingerprint

Mirip dengan topological-basedfingerprint, tetapi yang digunakanbukanlah path, tetapi fragmendalam radius tertentu dari guguskuncinya.

(https://chembioinfo.wordpress.com/tag/circular-fingerprints/)

d. Pharmacophore fingerprints

(Qing et al., 2014)

(Cereto-Massague et al., 2015)

2. HKSA

Model Hubungan Kuantitatif Struktur-Aktivitas (HKSA) menggambarkanhubungan matematis antara atribut struktur kimia dengan aktivitasbiologi dari satu set senyawa kimia.

Model linier yang merelasikan variasi pada aktivitas biologis kepadavariasi pada nilai-nilai dari sifat terhitung (atau terukur) untuk suatuseri dari molekul.

→ Menjadi panduan dalam mencari obat baru yanglebih baik, dari sifat fisikokimia yang palingmempengaruhi aktivitas

Pada sintesis berikutnya, senyawa disiapkan yangsecara struktural serupa kepada struktur induk, tetapimemiliki aktivitas lebih baik.

De-novo Drug Design

Teknik penemuan senyawa baruberdasarkan struktur binding site protein.

(Verlinde dan Hol, 1994)

Daftar Pustaka

Baell, J. B. Broad coverage of commercially available lead-like screening space with fewer than 350,000 compounds. J.Chem.Inf.Model. 2013, 53, 39– 55

Baell, J.B., and Nissink, J.W.M., Seven year itch: Pan-Assay Interference Compounds (PAINS) in 2017 – Utility and limitations. ACS Chem.Biol., 2018, 13, 36-44

Bernstein, K.E., et al. A modern understanding of the traditional and nontraditional biological function of Angiotensin-Converting Enzyme. Pharmacol.Rev., 2013, 65, 1-46

(C.L.M.J. Verlinde and W.G.J. Hol, structure, 1994, 2, 577-587

Cereto massague et al., molecular fingerprint similarity search in virtual screening. Methods, 2015, 58-63

Surabhi and Singh, B.K. Computer aided drug design: an overview. Journal of Drug Delivery & Therapeutics, 2018, 8(5), 504-509

Qing et al., Pharmacophore modeling: advances, limitations, and current utility in drug discovery. Journal of Receptor, Ligand, and Channel Research, 2014, 7, 81-92

https://chembioinfo.wordpress.com/tag/circular-fingerprints/)

(Cramer et al., 1988; Randic, 1995; Schuur et al., 1996; Bravi et al., 1997; Hemmer et al., 1999; Pearlman and Smith, 1999; Hong et al., 2008; Roberto Todeschini,2010)

(Sliwoski, et al., 2014, doi:10.1.24/pr.112.007336)

https://davidbaptistechirot.blogspot.com

Terima kasih