CORONAVIRUS

1) Pendahuluan

Coronavirus merupakan virus RNA beramplop besar. Coronavirus adalah

virus yang umumnya menyerang manusia maupun hewan secara sadar atau

tidak sadar. Pada manusia, coronavirus biasanya menyerang saluran

pernapasan, sehingga dapat menimbulkan penyakit infeksi saluran pernapasan

atas mulai dari infeksi saluran pernapasan ringan sampai infeksi saluran

pernapasan sedang. Coronavirus pada manusia juga dapat menyebabkan

salesma dan berimplikasi dalam gastroenteritus pada bayi. Sedangkan pada

hewan atau sejumlah kecil spesies yang sejenis. Coronavirus pada hewan

yang lebih rendah menetap sebagai infeksi persisten pada inang alami

mereka.

Coronavirus sendiri diberi nama seperti itu karena pada bagian tubuhnya

virus ini memiliki ujung seperti mahkota paku pada permukaannya.

Coronavirus pada manusia, pertama kali diidentifikasi pada pertengahan

tahun 1960. Ada lima jenis coronavirus yang dapat menginfeksi manusia,

yaitu Alpha coronavirus 229E dan NL63, Beta coronavirus OC43, HKU1, da

SARS-COV. Kelima jenis coronavirus ini dapat menyebabkan sindrom dapat

menginfeksi hewan, termasuk monyet, anjing, dan hewan pengerat. Pada

kenyataannya, virus-virus manusia sulit dibiakkan sehingga penentuan ciri

khas menjadi sulit dilakukan.

2) Morfologi dan Sifat

Coronavirus berupa partikel yang beramplop dengan ukuran 80-220 nm

dan mengandung suatu genom yang tidak bersegmen dari RNA positif –

sense untai tunggal (20-30 kb ; BM 5-6 x 106). Genom tersebut merupakan

genom terbesar diantara virus-virus RNA. RNA genom yang diisolasi bersifat

infeksius.

Coronavirus memiliki nukleokapsid heliks yang berdiameter 9-11 nm.

Pada virus ini terdapat proyeksi berbentuk gada dengan panjang 20 nm dan

terlihat seperti kelopak bunga yang berjarak lebar pada permukaan luar

amplop yang menggambarkan corona matahari. Protein struktural virus

termasuk suatu nukleokapsid (N) terforforilasi yang berukuran 50-60 kDa.

Terdapat pula protein membran (M) yang berukuran 20-30 kDa yang

berperan sebagai protein matriks. Dimana protein ini terpancang dalam dua

lapisan lipid amplop dan berinteraksi dengan nukleokapsid dan glikoprotein

spike/ duri (180-200 kDa) yang membentuk peplomer seperti kelopak bunga.

Beberapa virus yang yang termasuk coronavirus manusia OC43 mengandung

suatu glikoprotein yang menyebabkan hemaaglutinasi dan mempunyai

aktivitas asetil esterase.

Berikut ini merupakan sifat-sifat penting dari coronavirus, diantaranya:

a. Virion : berbentuk bulat dengan diameter 80-220 nm dan

mempunyai nukleokapsid heliks

b. Genom : RNA untai tunggal, lurus, tidak bersegmen, positif sense,

20-30 kb, BM 50-60 juta, bertutup dan terpoliadenilasi

infeksius

c. Protein : dua glikoprotein dan satu fosfoprotein

d. Amplop : mengandung duri-duri seperti gada, terlihat seperti

kelopak bunga, besar dan berjarak

e. Replikasi : sitoplasma; partikel matur melalui penuntasan dalam

retikulum endoplasma dan golgi

f. Ciri khas : menunjukkan rekombinasi yang sangat tinggi dan sulit

tumbuh dalam biakan sel serta merangsang fusi sel dengan

perantara glikoprotein S pH 6,5 atau lebih

3) Cara Penularan

Cara coronavirus menyebar ke manusia belum banyak diteliti dan

diketahui. Namun besar kemungkinan, coronavirus pada manusia menyebar

melalui orang yang sudah terinfeksi kepada orang lain dengan:

Udara (melalui batuk dan bersin)

Kontak pribadi yang dekat (seperti saling bersentuhan atau berjabat

tangan)

Menyentuh benda atau barang yang sudah terkontaminasi coronavirus

kemudian menyentuh mulut, hidung, atau mata

Tinja yang terinfeksi menyebar ke udara dan orang yang menghirup udara

yang tercemar ini dapat terinfeksi juga

Hewan sebagai penyebar potensial

Peneliti mempelajari, dengan mengenali sumber penularan sangat penting

dan membantu untuk melakukan pencegahan terhadap penularan virus yang

dimaksudkan.

4) Patogenesis

Coronavirus cenderung sangat spesifik-spesies. Sedikit diketahui tentang

patogenesis penyakit akibat coronavirus yang menyerang manusia.

Coronavirus pada manusia biasanya terbatas pada saluran pernapasan atas.

Virus ini masuk ke tubuh dengan tiga tahapan yaitu replikasi virus,

hiperaktif kekebalan tubuh dan kerusakan paru. Kerusakan paru yang terjadi

telah dikaitkan dengan kerusakan alveolar virus difus, proliferasi sel epitel

dan peningkatan makrofag. Multinukleat infiltrat dari makrofag ataupun

epitel telah dikaitkan dengan pembentukan sinsitium seperti diduga sebagai

karakteristik dari infeksi coronavirus.

Selain pada saluran pernapasan, coronavirus dapat menyebabkan

gastrointestinal atrofi limpa, limfadenopati maupun diare. Coronavirus

beremplikasi di enterosit dengan gangguan minimal dari arsitektur usus.

Adalagi yang memiliki peran patogenesis pada coronavirus yaitu sitokin

proinflamasi oleh makrofag dirangsang di alveoli. Infeksi makrofag pada

coronavirus secara in vitro menyebabkan inisiasi replikasi virus dan sintesis

protein virus, tapi replikasi dan tidak ada partikel virus yang dihasilkan.

Pada 10 hari pertama, tubuh melakukan penghindaran kekebalan tubuh

dengan coronavirus. Kurangnya respon IFN-β dalam sel coronavirus

terinfeksi telah dilaporkan secara in vitro menggunakan sel myeloid yang

diturunkan dendritik dan sel epitel.

Glikoprotein dari coronavirus adalah protein fusi virus kelas I yang

menengahi virus mengikat dan fusi yang memungkinkan virus untuk

memasuki sel inang. Seperti protein kelas I fusi lainnya, glikoprotein dari

coronavirus berisi dua domain fungsional, yaitu S1 dan S2. Virus

diperkirakan masuk ke dalam sel dengan mengikat reseptor seluler, masuk ke

sel oleh endositosis dan pembelahan virus oleh protease seluler cathepsin-L

menyebabkan penataan S1 dan S2 subunit menghasut virus dan membran fusi

menyetorkan virus tersebut (genom/nukleokapsid) ke dalam sitoplasma

dimana terjadi replikasi.

5) Respon Imun

Peran respon imun terhadap infeksi coronavirus dalam pemberantasan

virusnya ditandai dengan baik. Antibodi (respon kekebalan tubuh) yaang

dimediasi sel yang diperlukan untuk melindungi terhadap infeksi coronavirus,

yaitu CD8 dan CD4 sel T bertanggung jawab untuk memberantas virus

selama infeksi akut.

Sel CD8 epitop spesifiknya sebelum infeksi, mengurangi replikasi virus

dan penyebaran antigen virus selama infeksi akut. Secara signifikan, CD8

menurunkan jumlah demielinisasi yang dikembangkan 4 minggu setelah

infeksi.

CD8 telah diidentifikasi dalam protein nukleokapsid dan CD4 telah

diidentifikasi di spike dan nukleokapsid. Virus dibersihkan oleh respon imun

yang diperantarai sel dengan tidak adanya sel-sel B. Antibodi sangatlah

penting untuk mencegah timbulnya kembali virus setelah sel T dimediasi.

Imunitas terhadap antigen projeksi permukaan lebih penting untuk

perlindungan. Resistensi pada reinfeksi bisa berlangsung beberapa tahun

namun pada reinfeksi dengan strain yang sama dapat sering terjadi.

6) Gambaran Klinis

Beberapa gejala yang diakibatkan oleh coronavirus adalah demam, batuk,

napas yang pendek-pendek, dan flu. Namun terkadang, demam baru muncul

setelah coronavirus menjadi infeksi saluran pernapasan berat.

Mula-mula, gejalanya seperti flu biasa namun mencakup demam, batuk,

myalgia, lethargy, gejala gastrointestinal, radang tenggorokan dan gejala

nonspesifik lainnya. Satu-satunya gejala yang sering muncul dan sering

dialami penderitanya adalah demam di atas 38 oC dan meluas hingga ke sesak

napas. Gejala ini muncul biasanya 2-10 hari setelah terekspos, namun pada

kebanyakan kasus gejala ini hanya berlangsung selama 2-5 hari dan biasanya

berakhir sekitar satu minggu.

Infeksi coronavirus yang menyerang anak-anak penderita asma dapat

mengalami serangan mengi (wheezing) dan penyakit paru-paru kronis pada

orang dewasa dapat mengalami eksaserbasi gejala pernapasan.

Tanda-tanda fisik awalnya tidak begitu jelas atau kelihatan. Namun,

setelah mencapai infeksi berat, tachypnea, lethargym crackle pada

auscultation terlihat dengan jelas.

Infeksi coronavirus seperti infeksi pernapasan akut berat dapat terjadi

pneumonia, perikarditis dan pula menyerang saluran percernaan hingga

menimbulkan diare bahkan gagal ginjal. Kaitannya dengan sel darah, limfosit

dan atau trombosit penderita akan menurun jumlahnya.

7) Pemeriksaan Laboratorium

a. Bahan pemeriksaan

Jenis pemeriksaan

- Pemeriksaan langsung

Menggunakan bahan pemeriksaan saluran pernapasan dan feses

- Isolasi dan identifikasi virus

Menggunakan bahan pemeriksaan biakan sel saraf

- Serologi

Menggunakan bahan pemeriksaan serum

Cara pengambilan bahan pemeriksaan

- Pengambilan darah vena

1) Siapkan peralatan sampling: spuit, tourniquet, plester, tabung

vakum, dan kapas alcohol 70%

2) Lakukan pendekatan pasien dengan tenang dan ramah,

usahakan pasien senyaman mungkin. Misalnya: senyum,

salam, menanyakan keadaan pasien, dll

3) Identifikasi ulang pasien dengan benar sesuai dengan data

formulir permintaan

4) Verifikasi ulang keadaan pasien, misalnya puasa atau

konsumsi obat. Catat bila pasien minum obat tertentu, tidak

puasa dsb

5) Minta pasien meluruskan lengannya

6) Minta pasien mengepalkan tangan

7) Pasang tali pembendung (tourniquet) kira-kira 10 cm diatas

lipat siku

8) Pilih bagian vena median cubital atau cephalis. Lakukan

perabaan (palpasi) untuk memastikan posisi vena; vena teraba

seperti sebuah pipa kecil, elastis dan memiliki dinding tebal

9) Bersihkan kulit pada bagian yang akan diambil dengan kapas

alcohol 70% dan biarkan kering. Kulit yang sudah

dibersihkan jangan dipegang lagi

10) Tusuk bagian vena dengan posisi lubang jarum menghadap

keatas. Jika jarum telah masuk kedalam vena, akan terlihat

darah masuk ke jarum biarkan darah mengalir. Lalu lepaskan

tourniquet.

11) Setelah volume darah dianggap cukup, minta pasien

membuka kepalan tangannya

12) Letakkan kapas ditempat suntikan lalu segela lepaskan/tarik

jarum. Tekan kapas beberapa saat lalu diplester

13) Jangan lupa beri etiket/label pada spuit (meliputi: nama,

umur, NRM)

14) Setelah selesai jelaskan pada pasien waktu pengambilan hasil

dan ucapkan terima kasih

- Pengambilan feses

1) Siapkan peralatan yaitu wadah fispot dan kertas karton bersih

2) Beritahu pasien bahwa wadah fispot digunakan untuk

menampung feses

3) Terlebih dahulu letakkan kertas karton diletakkan di lantai

sebagai alas supaya feses yang akan keluar tidak mengotori

lantai

4) Letakkan wadah fispot di atas kertas

5) Kemudian biarkan pasien BAB di atas wadah fispot itu,

jangan tercampur dengan urine

6) Usahakan wadah fispot yang digunakan memiliki mulut yang

lebar

7) Apabila pasien sudah selesai BAB, segera tutup wadah

fispotnya

8) Beri etiket/label pada wadah fispotnya (meliputi: nama,

umur, NRM)

9) Ucapkan terima kasih

- Biakan sel saraf

Isolasi menggunakan biaka sel saraf masih sangat sulit.

Laboratorium penelitian telah berusaha melakukan tetapi

metodenya tidak dipakai secara umum.

- Pengambilan sputum

1) Siapkan peralatan yaitu pot sputum

2) Berikan penjelasan kepada pasien bahwa pasien akan diambil

sputum/dahaknya

3) Terlebih dahulu, pasien kumur-kumur dengan air biasa

4) Setelah itu minta pasien untuk menarik napas dalam-dalam

kemudian keluarkan dahaknya

5) Tampung di pot sputum dan tutup rapat

6) Beri label/etiket (meliputi: nama, umur, NRM)

7) Ucapkan terima kasih

8) Apabila pasien susah mengeluarkan dahaknya, dapat dibantu

nebulasi dengan NaCl 3 %

Cara pengolahan

Serum dari darah vena

1) Darah yang sudah didapatkan dituangkan ke dalam tabung

reaksi biarkan membeku ± 30 menit

2) Setelah darah membeku, putar darah yang beku tersebut

menggunakan sentrifuge dengan kecepatan 3000 rpm selama

5-15 menit

3) Pisahkan serum dari darah

4) Serum siap digunakan untuk pemeriksaan

Feses dan sputum

1) Tidak perlu dilakukan pengolahan khusus, karena bahan

pemeriksaan langsung digunakan dalam pemeriksaan

Cara pengiriman

1) Spesimen yang telah didapatkan, harus segera dikirimkan ke

laboratorium

2) Pastikan identitas pasien pada etiket/label sesuai dengan formulir

permintaan pasien

3) Untuk spesimen sputum harus sudah sampai di laboratorium < 4

jam

4) Untuk spesimen serum harus sudah sampai di laboratorium < 2

jam

5) Untuk spesimen feses harus sudah sampai di laboratorium < 1 jam

Stabilitas penyimpanan bahan pemeriksaan

Serum

1) 4 jam pada suhu 2-8 oC atau 18-24 oC

2) 2 minggu pada suhu -20 oC

3) 6 bulan pada suhu -70 oC

b. Metode pemeriksaan

Jenis pemeriksaan yang sering dilakukan

- Pemeriksaan langsung

Kelebihan

1) Coronavirus enterik dapat terdeteksi dengan pemeriksaan

sampel feses melalui mikroskop elektron

2) Asam nukleat dapat terdeteksi dalam sampel sekresi

pernapasan dan dalam bentuk feses dengan pengujian

secara PCR

Kekurangan

1) Kesediaan alat PCR dan mikroskop elektron masih sulit

2) Pembiayaannya mahal

- Pemeriksaan serologi

Kelebihan

1) Dapat menggunakan tes ELISA dan hemaaglutinasi

2) Infeksi oleh strain 229E dimungkinkan dengan

menggunakan tes hemaaglutinasi karena sel darah merah

yang diselubungi oleh antigen coronavirus diaglutinasi

oleh sera yang mengandung antibodi

Kekurangan

1) Infeksi oleh strain lait kecuali sulit terdeteksi

2) Sera masa akut dan masa pentembuhan hanya satu-

satunya dasar untuk memastikan infeksi coronavirus

Metode yang lazim digunakan

Metode yang lazim digunakan untuk mendeteksi coronavirus adalah

ELISA (Enzym-Linked Immunosorbent Assay)

Prinsip metode ELISA

Antibodi yang terdapat di dalam serum dimasukkan dalam antigen

yang sudah difiksasi pada plat mikrotiter diinkubasi pada waktu yang

sudah ditentukan dan plat mikrotiternya dicuci untuk menghilang

antibodi yang berlebih. Kemudian ditambahkan ke plat mikrotiter

antibodi anti spesies yang dikonjugasi dengan enzim. Aktivitas enzim

ditentukan setelah ditambahkan substrat chromogenic spesifik.

Intensitas warna dari reaksi yang terjadi sesuai dengan jumlah substrat

yang didegradasi dan sebanding dengan jumlah antibodi yang terdapat

dalam serum.

Teknik pemeriksaan

- Alat

1) Mikroplat

2) Mikropipet

3) Tip (blue tip/yellow tip)

4) Waterbath

5) Sentrifuge

6) Container plastik

7) Wadah pembuangan limbah

- Reagen

1) Phosphate buffered salin (PBS)

Dapat dibuat dengan NaCl (80 gr), Na2HPO12H2O (11,33

gr), KH2PO4 (2 gr) dan air destilata sampai menjadi volume 1

liter. Autoclave 120 oC selama 20 menit dan didelusi 1/10

sebelum digunakan

2) Larutan PBS-susu

Larutan ini tidak dibuat dengan menambahkan bubuk susu

skimmed ke dalam buffer pencuci PBS dengan konsentrasi 5

% untuk menghindari terjadinya kontaminasi perlu

ditambahkan merthiolate sampai konsentrasi akhir mencapai

0,2 %

3) Konjugat

Banyak perusahaan menyediakan antibodi IgM anti human

yang dipasangkan dengan peroksidase kemudian diencerkan

1/500 atau disesuaikan berdasarkan hasil titrasi blok (buffer

susu PBS) sebelum digunakan

4) Komponen substrat

Substrat yang sering digunakan adalah 2,2 bis azin (3-ethyl

benzilpthia zoine 6-sulforic acid) dalam bentuk garam

ammonium. Larutan stek dibuat dengan melarutkan 0,219 gr

ke dalam 10 ml air destilata.

Buffer sulfat terdiri dari sodium acetat (13,6 gr), HaH2PO4

(6,9 gr), ditambahkan air sampai volume 1 liter. Autoclave

pada 100 oC.

- Prosedur kerja

Mempersiapkan antigen

1) Gunakan kultur virus. Tambahkan formaldehyd sampai

konsentrasi akhir 0,2 % dan biarkan di atas meja selama

3-4 jam

2) Masukkan ke dalam waterbath pada temperatur 100 oC

selama 30 menit

3) Sesuaikan pH sampai 9,6sentrifuge dengan kecepatan

10.000 x g selama 30 menit

4) Ambil supernatannya karena mengandung antigen

Melapisi plat dengan antigen

1) Sumur mikroplat diisi dengan 150 µL antigen yang telah

diencerkan dengan buffer pH 9,6

2) Simpan pada temperatur 37 oC selama 3-5 hari sampai

terjadi evaporasi lengkap

3) Plat dapat disimpan ditempat gelap di dalam kotak yang

tidak tembus udara atau didalamnya kontainer plastik

dengan tutup rapat

Mensaturasi situs yang tidak spesifik

1) Cuci plat tiga kali dengan susu PBS sesaat sebelum

digunakan

2) Biarkan sumur kontak dengan susu PBS selama satu

malam pada temperatur 4 oC atau selama 1 jam pada

temperatur 37 oC

3) Kosongkan sumur dengan membalikkan mikroplat dan

keringkan dengan menghisap plat menggunakan kertas

filter

Mendistribusikan serum yang dites

1) Masing-masing serum diencerkan 1/400 dalam susu

PBS; dites duplikat

2) 8 sumur mikroplat disiapkan untuk batas pengenceran

(positif) dar 1/400 sampai 1/51200

3) 2 sumur disiapkan untuk serum kontrol nilai ambang

4) 1 sumur disiapkan untuk kontrol antigen

5) Inkubasi plat pada temperatur 37 oC selama 1 jam

c. Pengendalian mutu

Pre analitik

- Permintaan pasien

Dalam formulir permintaan pasien, pasien diminta untuk mengisi

data dengan lengkap diantaranya sebagai berikut:

1) Nama lengkap

2) Umur/tanggal lahir

3) Jenis kelamin

4) No. Telp/HP

5) Alamat lengkap

6) Diagnosa

7) Dokter yang meminta pemeriksaan

8) Tanggal permintaan pemeriksaan

9) Tanda tangan dan nama dokter yang meminta pemeriksaan

- Persiapan pasien

Sebelum melakukan persiapan pasien, petugas laboratorium wajib

mengetahui jenis pemeriksaan yang diminta dokter. Sehingga,

petugas dapat memberikan penjelasan kepada pasien, tujuan dari

dilakukan pemeriksaan tersebut. Pada saat memberikan

penjelasan kepada pasien berkaitan persiapan pasiennya, petugas

harus menggnakan bahasa yang baik, benar, dan mudah

dimengerti oleh pasien. Dengan memberikan penjelasan dengan

baik, pasien akan mengerti yang harus dilakukan untuk

pemeriksaan dengan sebelumnya melakukan persiapan pasien

sesuai jenis pemeriksaannya

- Identifikasi pasien

Perhatikan formulir permintaan pemeriksaan, lihat kelengkapan

data, yaitu nama pasien, umur, jenis kelamin, ruangan, jenis

pemeriksaan, dan dokter yang meminta pemeriksaan. Kemudian

cocokkan identitas pasien pada formulir permintaan dengan

menanyakan langsung kepada pasien. Hal ini dilakukan untuk

mengurangi kesalahan dalam pemeriksaan dan hasil

pemeriksaannya. Dan juga, petugas harus mencantumkan nama

petugas dan waktu pengambilan di formulir permintaan pasien.

- Pengambilan spesimen

Pengambilan darah vena

1) Wadah dan alat yang digunakan harus bersih, steril dan

masih dalam keadaan tertutup/segel (spuit,tabung reaksi)

2) Tidak menggunakam antikoagulan, karena bahan

pemeriksaan menggunakan serum

3) Pemilihan lokasi pengambilan

Darah vena umumnya di median cubiti, vena cephalica

atau vena basilica. Tidak dianjurkan mengambil pada

jalur infus atau transfusi bekas luka, hematoma, atau

edema

4) Posisi pasien

Apabila pasien rawat inap, posisi pasien terbaring dan

santai (jangan tegang) supaya petugas tidak kesulitan

menemukan venanya

5) Pemasangan torniquet

Diharapkan jangan terlalu ketat dan lama

Waktu pemasangan manset < 1 menit

Pada saat disinfeksi, manset dilonggarkan, setelah

darah mengalir manset dilepaskan

6) Waktu pengambilan

Sebaiknya dilakukan pada pagi hari dan sebelum

melakukan aktivitas

7) Volume spesimen

Volume yang didapatkan diharapkan sesuai dengan jenis

pemeriksaan

Pengambilan feses

Wadah yang digunakan untuk menampung feses diharapkan

harus bersih, bermulut lebar dan bertutup

Pengambilan sputum

1) Wadah yang digunakan sebaiknya plastik dan harus

bersih, steril, dan bertutup

2) Apabila psien tidak dapat mengeluarkan sputum/dahak,

nebulasi pasien dengan NaCl 3 %

- Pengiriman spesimen

Spesimen yang didapatkan harus segera dikirimkan ke

laboratorium. Namun sebelumnya pastikan terlebih dahulu

spesimen telah memiliki persyaratan (volume harus cukup dan

wadah yang digunakan sesuai dengan jenis pemeriksaan). Apabila

spesimen tidak memenuhi persyaratan, harus dilakukan

pengambilan spesimen ulang. Kemudian cocokkan pada identitas

pasien pada bahan pemeriksaan (label/etiket) dengan formulir

permintaan pasien.

Untuk spesimen sputum harus sampai di laboratorium < 4 jam

Untuk spesimen serum harus sampai di laboratorium < 2 jam

Untuk spesimen feses harus sampai di laboratorium < 1 jam

- Penyimpanan/stabilitas

Serum

1) 4 jam pada suhu 2-8 oC atau 18-24 oC

2) 2 minggu pada suhu -20 oC

3) 6 bulan pada suhu -70 oC

Analitik

1) Metode yang digunakan telah tervalidasi dan terverifikasi

2) Pemantapan mutu internal yang dilakukan sebelum pemeriksaan

sampel dapat diterima

3) Menggunakan kontrol positif dan negatif saat pemeriksaan

sampel dilakukan

Pasca analitik

1) Pencatatan dan pelaporan hasil pasien dan spesimen harus tepat.

Hasil pemeriksaan dicatat dan dilaporkan dalam bentuk blanko

hasil yang ditandatangani penanggung jawab/penyelia

laboratorium yang memeriksa

2) Peyalinan hasil pemeriksaan disimpan dalam bentuk dokumentasi

yang rapi

3) Penyerahan hasil dilakukan segera setelah pemeriksaan selesai

pada pasien yang tepat atau keluarga pasien yang tepat, hasil yang

yang tepat dan dalam waktu yang tepat

Daftar Pustaka

F. Geo Brooks, S. Janet Butel, dan A. Stephen Morse. Mikrobiologi Kedokteran

2. 2005. Jakarta: Salemba Medika

Soedarto. 2010. Virologi Klinik. Jakarta: Sagung Seto