Case Report SessionDENGUE HAEMORAGIC FEVER DAN GASTROENTERITIS AKUT

Oleh:Adriyan Sikumalay 1110312056

Preseptor:Dr. H. Djunianto Sp.PD

BAGIAN ILMU PENYAKIT DALAMRSUP DR. M. DJAMIL PADANGFAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ANDALAS2015

TINJAUAN PUSTAKADENGUE HAEMORAGIC FEVER

DefinisiDemam dengue (DD) merupakan sindrom benigna yang disebabkan oleh arthropod borne viruses dengan ciri demam bifasik, mialgia atau atralgia, ruam, leukopeni dan limfadenopati. Demam berdarah dengue (DBD) merupakan penyakit demam akibat virus dengue yang berat dan sering kali fatal. 3DBD dibedakan dari DD berdasarkan adanya peningkatan permeabilitas vaskuler dan bukan dari adanya perdarahan. Pasien dengan demam dengue (DD) dapat mengalami perdarahan berat walaupun tidak memenuhi kriteria WHO untuk DBD. 1EtiologiVirus dengue termasuk genus Flavivirus dari keluarga flaviviridae dengan ukuran 50 nm dan mengandung RNA rantai tunggal. 8 Hingga saat ini dikenal empat serotipe yaitu DEN-1,DEN-2,DEN-3 dan DEN-4. 1-9Virus dengue ditularkan oleh nyamuk Aedes dari subgenus Stegomya. Aedes aegypty merupakan vektor epidemik yang paling penting disamping spesies lainnya seperti Aedes albopictus, Aedes polynesiensis yang merupakan vektor sekunder dan epidemi yang ditimbulkannya tidak seberat yang diakibatkan Aedes aegypty.8

Gambar 2. Profil nyamuk Aedes dibandingkan nyamuk anopheles dan culex

PatofisiologiPatofisiologi yang terpenting dan menentukan derajat penyakit ialah adanya perembesan plasma dan kelainan hemostasis yang akan bermanifestasi sebagai peningkatan hematokrit dan trombositopenia. Adanya perembesan plasma ini membedakan demam dengue dan demam berdarah dengue. 9,10Hingga saat ini patofisiologi DD/DBD masih belum jelas.3 Beberapa teori dan hipotesis yang dikenal untuk mempelajari patofisiologi infeksi dengue ialah :

1. Teori virulensi virus2. Teori imunopatologi3. Teori antigen antibodi4. Teori infection enchancing antibody5. Teori mediator6. Teori endotoksin7. Teori limfosit8. Teori trombosit endotel9. Teori apoptosis. 9

Sejak tahun 1950an, dari pengamatan epidemiologis, klinis dan laboratoris muncul teori infeksi sekunder oleh virus lain berturutan, teori antigen antibodi dan aktivasi komplemen, dari sini berkembang menjadi teori infection enhancing antibody kemudian muncul peran endotoksemia dan limfosit T. 9

Gambar 2. Teori secondary heterologous infection yang pertama kali dipublikasikan oleh Suvatte,1977 dan pernah dianut untuk menjelaskan patofisiologi DD/DBD

Diantara teori-teori dan hipotesis patofisiologi infeksi dengue, teori enhancing antibody dan teori virulensi virus merupakan teori yang paling penting untuk dipahami. 10Teori secondary heterologous infection, dimana infeksi kedua dari serotipe berbeda dapat memicu DBD berat, berdasarkan data epidemiologi dan hasil laboratorium hanya berlaku pada anak berumur diatas 1 tahun. Pada pemeriksaan uji HI, DBD berat pada anak dibawah 1 tahun ternyata merupakan infeksi primer. Gejala klinis terjadi akibat adanya Ig G anti dengue dari ibu. Dari observasi ini, diduga kuat adanya antibodi virus dengue dan sel T memori berperan penting dalam patofisiologi DBD. 10

Teori enhancing antibody/ the immune enhancement theoryTeori ini dikembangkan Halstead tahun 1970an. Beliau mengajukan dasar imunopatologi DBD/DSS akibat adanya antibodi non-neutralisasi heterotropik selama perjalanan infeksi sekunder yang menyebabkan peningkatan jumlah sel mononuklear yang terinfeksi virus dengue. Berdasarkan data epidemiologi dan studi in vitro, teori ini saat ini dikenal sebagai antibody dependent enhancement (ADE) yang dianut untuk menjelaskan patogenesis DBD/DSS. Hipotesis ini juga mendukung bahwa pasien yang menderita infeksi sekunder dengan serotipe virus dengue heterolog memiliki risiko lebih tinggi mengalami DBD dan DSS. 1Menurut teori ADE ini, saat pertama digigit nyamuk Aedes aegypty, virus DEN akan masuk dalam sirkulasi dan terjadi 3 mekanisme yaitu : Mekanisme aferen dimana virus DEN melekat pada monosit melalui reseptor Fc dan masuk dalam monosit Mekanisme eferen dimana monosit terinfeksi menyebar ke hati, limpa dan sumsum tulang (terjadi viremia). Mekanisme efektor dimana monosit terinfeksi ini berinteraksi dengan berbagai sistem humoral dan memicu pengeluaran subtansi inflamasi (sistem komplemen), sitokin dan tromboplastin yang mempengaruhi permeabilitas kapiler dan mengaktivasi faktor koagulasi. 10Antibodi Ig G yang terbentuk dari infeksi dengue terdiri dari: Antibodi yang menghambat replikasi virus (antibodi netralisasi) Antibodi yang memacu replikasi virus dalam monosit (infection enhancing antibody). 10

Antibodi non netralisasi yang dibentuk pada infeksi primer akan menyebabkan kompleks imun infeksi sekunder yang menghambat replikasi virus. Teori ini pula yang mendasari bahwa infeksi virus dengue oleh serotipe berlainan akan cenderung lebih berat. Penelitian in vitro menunjukkan jika kompleks antibodi non netralisasi dan dengue ditambahkan dalam monosit akan terjadi opsonisasi, internalisasi dan akhirnya sel terinfeksi sedangkan virus tetap hidup dan berkembang. Artinya antibodi non netralisasi mempermudah monosit terinfeksi sehingga penyakit cenderung lebih berat.10

Gambar 3. Teori secondary heterologous infectionHipotesis ADE ini telah mengalami beberapa modifikasi yang mencakup respon imun meliputi limfosit T dan kaskade sitokin. Rothman dan Ennis (1999) menjelaskan bahwa kebocoran plasma (plasma leakage) pada infeksi sekunder dengue terjadi akibat efek sinergistik dari IFN-, TNF- dan protein kompleman teraktivasi pada sel endotelial di seluruh tubuh.1Hipotesis ADE dijelaskan sebagai berikut; antibodi dengue mengikat virus membentuk kompleks antibodi non netralisasi-virus dan berikatan pada reseptor Fc monosit (makrofag). Antigen virus dipresentasikan oleh sel terinfeksi ini melalui antigen MHC memicu limfosit T (CD4 dan CD 8) sehingga terjadi pelepasan sitokin (IFN-) yang mengaktivasi sel lain termasuk makrofag sehingga terjadi up-regulation pada reseptor Fc dan ekspresi MHC. Rangkaian reaksi ini memicu imunopatologi sehingga faktor lain seperti aktivasi komplemen, aktivasi platelet, produksi sitokin (TNF, IL-1,IL-6) akan menyebabkan eksaserbasi kaskade inflamasi.

Gambar 4. Respon imun pad ainfeksi virus dengue terhadap pencegahan infeksid an patogenesis DBD/DSS(dikutip dari kepustakaan no. 10 )

Tabel 1. Peran sitokin dan mediator kimiawi dalam patogenesis DBD(dikutip dari kepustakaan no. 10 )

Manifestasi KlinisPada dasarnya ada empat sindrom klinis dengue yaitu :1. Silent dengue atau Undifferentiated fever2. Demam dengue klasik3. Demam berdarah Dengue ( Dengue Hemorrhagic fever)4. Dengue Shock Syndrome (DSS). 11

Gambar 5. Siklus transmisi demam dengue/ demam berdarah dengue

Demam DengueDemam dengue ialah demam akut selama 2-7 hari dengan dua atau lebih manifestasi ; nyeri kepala, nyeri retro-orbital, mialgia, ruam kulit, manifestasi perdarahan dan leukopenia. 11 Awal penyakit biasanya mendadak dengan adanya trias yaitu demam tinggi, nyeri pada anggota badan dan ruam. 4,12 Demam : suhu tubuh biasanya mencapai 39 C sampai 40 C dan demam bersifat bifasik yang berlangsung sekitar 5-7 hari. 8 Ruam kulit : kemerahan atau bercak bercak merah yang menyebar dapat terlihat pada wajah, leher dan dada selama separuh pertama periode demam dan kemungkinan makulopapular maupun menyerupai demam skalartina yang muncul pada hari ke 3 atau ke 4. 8 Ruam timbul pada 6-12 jam sebelum suhu naik pertama kali (hari sakit ke 3-5) dan berlangsung 3-4 hari. 12Anoreksi dan obstipasi sering dilaporkan. Gejala klinis lainnya meliputi berkeringat, batuk, epistaksis dan disuria. Kelenjar limfa servikal dilaporkan membesar pada 67-77% kasus atau dikenal sebagai Castelanis sign yang patognomonik. Beberapa bentuk perdarahan lain dapat menyertai.4,12

Gambar 6. Spektrum Klinis DD dan DBD

Pada pemeriksaan laboratorium selama DD akut ialah sebagai berikut Hitung sel darah putih biasanya normal saat permulaan demam kemudian leukopeni hingga periode demam berakhir Hitung trombosit normal, demikian pula komponen lain dalam mekanisme pembekuaan darah. Pada beberapa epidemi biasanya terjadi trombositopeni Serum biokimia/enzim biasanya normal,kadar enzim hati mungkin meningkat. 8

Demam Berdarah DenguePada awal perjalanan penyakit, DBD menyerupai kasus DD.11 Kasus DBD ditandai 4 manifestasi klinis yaitu : Demam tinggi Perdarahan terutama perdarahan kulit Hepatomegali Kegagalan peredaran darah (circulatory failure).4,7,8,12Pada DBD terdapat perdarahan kulit, uji tornikuet positif, memar dan perdarahan pada tempat pengambilan darah vena. Petekia halus tersebar di anggota gerak, muka, aksila sering kali ditemukan pada masa dini demam. Epistaksis dan perdarahan gusi jarang dijumpai sedangkan perdarahan saluran pencernaan hebat lebih jarang lagi dan biasanya timbul setelah renjatan tidak dapat diatasi.12Hati biasanya teraba sejak awal fase demam, bervariasi mulai dari teraba 2-4 cm dibawah tepi rusuk kanan. Pembesaran hati tidak berhubungan dengan keparahan penyakit tetapi hepatomegali sering ditemukan dalam kasus-kasus syok. Nyeri tekan hati terasa tetapi biasanya tidak ikterik.8

Tabel 2. Gejala klinis demam dengue dan demam berdarah dengue(Dikutip dari kepustakaan no. 11dan 12)Demam DengueGejala KlinisDemam Berdarah Dengue

+++++++++++++++++00+++++0+++++0Nyeri KepalaMuntahMualNyeri OtotRuam KulitDiareBatukPilekLimfadenopatiKejangKesadaran menurunObstipasiUji tornikuet positifPetekiePerdarahan saluran cernaHepatomegaliNyeri perutTrombositopeniaSyok+++++++++++++++++++++++++++++++++

Pada pemeriksaan laboratoriun dapat ditemukan adanya trombositopenia sedang hingga berat disertai hemokonsentrasi. Perubahan patofisiologis utama menentukan tingkat keparahan DBD dan membedakannya dengan DD ialah gangguan hemostasis dan kebocoran plasma yang bermanifestasi sebagai trombositopenia dan peningkatan jumlah trombosit.8

Gambar 7. Kurva suhu pada demam berdarah dengue, saat suhu reda keadaan klinis pasien memburuk (syok)(dikutip dari kepustakaan no.2)

Dengue Shock SyndromePada DSS dijumpai adanya manifestasi kegagalan sirkulasi yaitu nadi lemah dan cepat, tekanan nadi menurun (