Diky Mudhakir

School of PharmacyInstitut Teknologi BandungDrug Dosage Forms: Capsules

OUTLINE:

1. Pendahuluan Pembuatan cangkang kapsul Formula kapsul Pengisian kapsul Evaluasi kapsul

1. PENDAHULUANKapsul (Latin): a small box (pharmacy): sediaan terbuat dari gelatin mengandung obat untuk menghasilkan unit dosis terutama untuk tujuan oral.Jenis kapsul: kapsul keras dan kapsul lunakKAPSUL KERAS J.C. Lehuby 1846 patent Perancis (sirup starch, tapioka)Bentuk: terdiri dari cap dan bodyPengembangan: - karagen (1847) - campuran antara karagen dan gelatin (1850)

Kapsul keras gelatin: James Murdock 1848, patent Inggris Formulasi lebih mudah dibanding sediaan tablet. Massa pengisian kapsul (campuran serbuk, granul, tablet, semi-solida)@ Menghindari inkompatibilitas @ Mengontrol pelepasan obat Fleksibel dalam pengujian klinik Bioavailabilitas zat aktif lebih baik dari sediaan tablet:@ Cangkang kapsul terdisolusi cepat@ Tidak ada proses pengempaanKeuntungan kapsul keras gelatin:

Keuntungan (lanjutan):EleganMudah dalam penggunaannyaSmooth, slippery, mudah mengembangOdour and taste maskingBiaya produksi murah

Proses manufaktur: pemasok cangkang kapsul terbatas Proses pengisian massa lambat (vs tablet) Biaya pembuatan sediaan kapsul mahal (vs tablet) Tidak cocok untuk z.a higroskopis (potasium asetat) Tidak cocok untuk z.a mengiritasi lambung (garam bromida, iodida, klorida) Daya lekat kapsul terhadap esophagus tinggi (vs tablet)Kerugian kapsul keras:

Kerugian (lanjutan):Water soluble material are difficult to incorporateMoisture sensitiveEfflorescent material causing softeningDeliquescent material causing hardening

2. PEMBUATAN CANGKANG KAPSUL Bahan dasar: gelatin Sifat dasar gelatin: 1. Non-toksik 2. Mudah larut dalam cairan fisiologi tubuh 3. Pembentuk film yang baik 4. Penanganan mudah. Energi untuk perubahan reversibel dari fase sol ke gel rendah Pembuatan gelatin: hidrolisasi kolagen (protein utama jaringan connective: tulang hewan dan kulit)

Gelatin: NatureGelatin is a mixture of water soluble proteins (Mw ranges from 20-250 kDa).Prepared by the hydrolysis of collagen (protein of the connective tissues), followed by purification, concentration and drying.Main sources of collagen: Animal bones and skin.

Pembentukan network tiga dimensi gel gelatinTipe gelatin:A: hidrolisis asam, sumber: kulit babi, plastis, titik isoelektrik 7-9B: hidrolisis basa, sumber: tulang hewan, rigid, titik isoelektrik 4.8-5

Hard gelatin capsulesCapsule shell: Gelatin, Water, Colourants, Opecifier, Preservative, Wetting agentsMaterials to be filled (formulation): Active ingredients, Diluents (filler), Glidants, lubricants, Wetting agents, Disintegrants

1. Larutan gelatin- air demineralisasi- campuran air demineralisasi dan glyserolBahan material pembuat cangkang kapsulSifat fisikokimia:a. Bloom strength: indikator rigiditas gel alat pengukur: bloom gelometer metode: mengukur berat yang diperlukan untuk menekan plunger pada jarak tertentu di atas permukaan gel gelatin (6,66% larutan b/b) penerimaan: kapsul (150 - 280 g)

2. Plasticizers Kapsul keras: rigid dan kokoh Kapsul lunak: fleksibel dan lunak Bahan: gliserol, sorbitol, propilen glikol, sukrosa, akasia3. Pewarna Terbagi 2 jenis: dye (larut air) dan pigmen (tidak larut air) Dua jenis pigmen: Titanium dioksida (putih, zat pemburam, proteksi zat aktif terhadap cahaya) Fe teroksidasi (hitam, merah, kuning)b. Viskositas Kriteria penerimaan: 30 60 millipoise

4. Pengawet Pencegah kontaminasi mikrobiologi selama manufaktur Bahan: paraben, sulfur dioksida (Na-metabisulfit, Na-sulfit)5. Air Kandungan lembab kapsul: 12 16% Kandungan rendah kapsul rapuh, getas Kandungan tinggi kapsul lunak, lengket

Proses pembuatan cangkang kapsulProses pencelupan, meliputi:1. Dipping - Pin (cap & body) suhu kamar - Larutan gelatin (30 40% b/b) suhu 50oC 2. Rotation - Menjamin homogenitas distribusi gelatin - Menghindari cacat kapsul - Pin rotasi 2,5 kali - Pendinginan untuk mengeset film gelatin

Proses dipping

3. Drying - Dehumidifikasi (pemberian udara kering thd pin) - Pengeringan bertahap untuk menghindari pengerasan film - Pengeringan terlalu lama kapsul rapuh - Pengeringan kurang cangkang lengket4. Stripping - Pembentukan/pemotongan body & cap5. Strimming - Pemotongan body & cap siap pakai6. Joining

Capsule shell: Shape and sizeComposed of 2 pieces: body and cap.The body is longer and slightly smaller in diameter than the cap.Shape is mainly oblong.There are different sizes: from OOO (biggest) to 5 (smallest), different filling capacity (60 mg to 1 g) depending on the density.

Delapan ukuran (000 terbesar sampai 5 terkecil)Bentuk dan ukuran

Pemilihan bentuk kapsulBobot kapsul = BJ mampat x volume kapsulContoh soal:Bobot massa formulasi = 350 mg BJ mampat massa tersebut = 0,7 g/mL Berapa ukuran kapsul yang dibutuhkan?2. Bobot massa campuran = 500 mg BJ mampat massa tersebut = 0,8 g/mL Berapa ukuran kapsul dan jumlah pengisi yang dibutuhkan?

Self-locking kapsulPencegahan pemisahan kapsul saat penanganan dan pengiriman2 = pencegahan pembukaan dini3 = penguncian kapsul (cap & body) setelah pengisian

3. FORMULA KAPSUL- Berkaitan erat dengan proses pengisian (lubrikasi, kompresibilitas, fluiditas)- Mempengaruhi pelepasan obat dari kapsulZat aktif dosis zat aktif < 10 mg jarang diformulasi kapsul kelarutan zat aktif ~ disolusi ~ absorbsi mikronisasi zat aktif ~ disolusi zat aktif ukuran partikel ~ sifat aliran ukuran kecil aliran buruk ukuran kecil aglomerasi serbuk halus granulasi!

b. Pengisi Peningkat massa formulasi Bahan: Starch, laktosa, dikalsium fosfat, gelatinized starch, laktosa spray dried, emcompressc. Glidan Memperbaiki aliran serbuk Mekanisme:- Mengurangi kekasaran dengan pengisian permukaan yang tidak teratur- Mengurangi gaya tarik - Memodifikasi muatan elektrostatik Konsentrasi: kurang dari 1% (0,25 0,5%) Contoh: silika koloid, starch jagung, talk

d. Lubrikan - Memudahkan pengeluaran plug - Mengurangi film pada piston - Mengurangi lekat pada permukaan logam - Mengurangi friksi antara permukaan licin dengan massa Contoh: Mg Stearate. Penghancur Contoh: Acdisol, Primojel, Explotabf. Surfaktan - Meningkatkan pembasahan massa serbuk - Meningkatkan disolusi zat aktif Contoh: na-lauril sulfat (0,1-0,5%)

g. Hidrofilisasi Memperbaiki pembasahan zat aktif sukar larut dengan larutan polimer hidrofilik Contoh: metil selulosa, hidroksi etilselulosa

4. PENGISIAN KAPSUL Pengisian kering (serbuk, granul, pelet, tablet) Pengisian likuida dan semi-solidaPENGISIAN KERINGLatar belakangPengisian serbuk atau granul: Meningkatkan bioavailabilitas Alternatif formulasi untuk zat aktif yang tidak dapat dikompresi

Pengisian tablet (2-3 mini tablet): Peningkatan penerimaan pasien Peningkatan efisiensi konsumsi obatPengisian pelet: Menghindari kerusakan proses tabletasi (pelet coating) Kontrol pelepasan pada campuran pelet

Materials to be filled:Various materials can be filled into hard gelatin capsules: Dry solids: powders, pellets, granules and tabletsSemisolidsNon-aqueous Liquids and suspensions

Materials to be filled:Limitations!Materials to be filled in hard gelatin capsules MUST NOT:React with gelatinContain a high level of free moistureExceed the volume size of the selected capsules (Raw materials density?!).

Materials to be filled:Powder formulationMixture of active ingredients and excipients.The selection of different excipients depends on:Drug properties: dose, solubility, particle size and shape.The filling machines to be used.The size of the capsules to be used.

Materials to be filled: Types of excipients used in powder-filled capsulesDiluents: LactoseGlidants: Aerosil, improve powder flowLubricants: Mg stearate, reduce powder adhesion to metal partsWetting agents: improve water penetrationDisintegrants: may or may not be added

Tahap umum pengisian kapsul

Pengisian manual (bench-top equipment) Unit: rumah sakit Kapasitas 50 100 (maksimal 300) kapsul/batch Pengisian massa produk manual Kekurangan: @ Rongga udara pada massa flow buruk @ Variasi bobot antar kapsul Pemecahan: Support tamping device

Pengisian otomatis (automated capsule-filling machinesOpeningClosing1 = capsul cap2 = capsul body3 = closing pin

Metoda pengisian langsung (serbuk & granul)1. Auger-fillingPengisian kapsul dengan metoda AugerTeknik pengisian semi-otomatisKapasitas: 40000 80000 kapsul/jamFaktor yang mempengaruhi pengisian jumlah serbuk: @ lama waktu badan kapsul di bawah hoper @ kecepatan rotasi augerKecepatan rotasi meja putar lambat atau kecepatan rotasi Auger tinggi berat kapsul meningkat

2. Vibration-assisted fillingKapasitas: 40.000 kapsul/jamVibrasi serbuk: @ Menghindari dis-agglomeration @ Meningkatkan aliranKerugian: massa mampat bobot kapsul meningkat

Metoda pengisian tidak langsung (serbuk & granul)1. Tamp-filling machinesKapasitas: 24.000 kapsul/jamPoin penting: @ aliran massa, aliran buruk jumlah massa tiap dosis berbeda @ setting kedalaman tamping pin Minimal friksi antara dosing disk dan tamping ring lebar antara keduanya 20 50 m

Skema mesin dengan mekanisme tamp-filling

2. Dosator nozzle machines Kapasitas: 6000 200.000 kapsul/jam Massa serbuk diproduksi dalam 1 tahap kompresi Densitas massa serbuk homogen Massa dapat tercecer dari dosing tube selama transfer Pengontrolan bobot kapsul: @ tinggi massa serbuk @ volume dalam dosator (posisi awal piston)

Prinsip pengisian berdasarkan dosator nozzle (1)

Prinsip pengisian berdasarkan dosator nozzle (2)

Rotary dosing unit

Skema mesin dengan dosing disk filling mechanism

2. Vacuum-filling method Kapasitas: 5000 60.000 kapsul/jam Densitas massa serbuk rendah Cocok untuk dosis zat aktif yang rendah Massa serbuk dalam dosing tube tidak bergerak Jumlah lubrikan rendah Filter vakum nozzle > 15 m tidak untuk inhalasi serbuk kering (< 5 m)

Sistem pengisian dengan vacuum method

Pengisian pelet Ukuran pelet (800 1400 m) Coating pelet (kontrol pelepasan obat) tidak dapat dikompresi Poin penting: @ hindari kerusakan coating (fragile dan delicate) @ muatan elektrostatik dicegah add 1% talk Mekanisme pengisian pelet: @ Double slide method @ Dosing disk method (untuk coating film delicate) @ Vacuum-assisted dosator nozzle system

Pengisian pelet dengan double slide mechanism

Pengisian pelet dengan dosing disk mechanism

Pengisian pelet dengan vacuum-assisted dosator nozzleKekurangan: pencelupan nozzle kemungkinan merusak film coating

Pengisian pelet pada MG2 capsule-filling machines

Pengisian tablet (1)

Pengisian tablet (2)

Keuntungan: Pengontrolan dalam pengisian berat Kehomogenan obat terutama pada obat dosis rendah dengan potensi tinggi Jumlah eksipien lebih sedikit Perbaikan disolusi zat aktif yang sukar larut dalam air Perbaikan kontrol penghantaran obat dengan formulasi yang sederhanaKeterbatasan: Interaksi antara sejumlah eksipien dan atau air dengan gelatinPENGISIAN LIKUIDA DAN SEMI-SOLIDA

Klasifikasi reologi sistem pengisian likuidaNewtonian Likuida aktif Larutan zat aktif dalam larutan eksipienNon-Newtonian Gel tiksotropik dengan zat aktif terdisolusi atau terdispersi Thermosoftened matrices: mencair pada suhu pengisian dan solida atau semisolida dalam kapsul

Klasifikasi eksipien yang kompatibel dengan kapsul gelatinCairan lipofilik Oil: arakis, kastor, jagung, olive, sesame, soybean, sunflower Trigliserida dan ester: Alkomeds, Capteks, Labrafaks, Lauroglikol, Miglyols2. Semisolida lipofilik dan modifier viskositas Oil terhidrogenasi: kastor, arakis, palm, soybean Miscellaneous: silikon dioksida, setostearil, setil dan stearil alkohol, gliseril behenat, gliserol palmostearate3. Solubilisers, surfaktan, emulsi, peningkat absorpsiPEG MW > 4000, poloxamer, tween 80, lauroglikol, kremofor, imwitor

Faktor yang mempengaruhi pengisian cairan sistem non-NewtonGel tiksotropik Viskositas larutan eksipien Jenis dan konsentrasi pembentuk gel Obat sebagai fase partikulat terdispersiThermosoftened matrices Viskositas eksipien pada temperatur pengisian Efek zat aktif terdisolusi dalam viskositas eksipien Obat sebagai fase partikulat terdispersi

Skema pengisian cairan sistem non-Newtonian

Seal kapsulPermasalahan:Kebocoran isi akibat ruang antara cap dan body dari kapsulPemecahan masalah:Sealing liquid: seal ruang antara cap dan body dengan larutan gelatin2. Spray campuran alkohol/air + pemanasan uap air bersuhu 40-600C

Capsule-sealing mechanism

Soft gelatin capsulesCapsules are formed, filled and sealed in one operation.Shape: available in various shapes (round, oval, oblong,.).Size: in terms of number of drops: 4,5, (volume of fill= number X 0.06 ml)

Shell compositionGelatinWater 30-40% in the wet gelPlasticizers 20-30% of the wet gelOpacifiersColorantspreservatives

Capsule contentNon aqueous liquids (oils)Oily suspensions

Soft gelatin capsules: Why?Improved: Drug absorption (bioavailability)Patient complianceSafety for potent and cytotoxic drugsDose uniformity for low-dose drugsProduct stability

Soft gelatin capsules: ApplicationsOral capsulesRectal and vaginal suppositoriesSingle-dose eye ointment

Pembuatan kapsul lunakGlyserin, polihidrik alkohol: sorbitol + gelatin plastisBentuk: oblong, elips, sferisPembuatan sukar, skala besar

Wedge construction

Aplikasi kapsul lunak gelatinAir yang tidak tercampur, cairan tidak menguap (minyak aromatis, aromatis, hidrokarbon alifatik, hidrokarbon terklorinasi, eter, ester, alkohol, asam organik)Air tercampur, cairan nonvolatil (polietilen glikol, surfaktan nonionik/tween 80)Air tercampur, senyawa nonvolatil (propilen glikol isopropil alkohol)DODO NOTSenyawa BM rendah, senyawa organik volatil (alkohol, keton, asam, amine)

EVALUASI KAPSUL Standar farmakope: kontrol kualitas kapsul terkait dengan penggunaan kesehatan (dosis tepat, absorpsi baik) Standar industri: kontrol kualitas cangkang kapsul (efisiensi proses manufaktur, kepuasan pelanggan)Standar farmakope: Bahan baku (zat aktif dan bahan pembantu) Kualitas produk - Cangkang kapsul (5 buah) buka cangkang, tempatkan dlm 100 mL erlenmeyer + 37oC 50 mL air, kocok berulang. Kapsul terdisolusi dalam 10 menit. Evaluasi pelepasan za (waktu hancur dan disolusi)

Standar industri

Standar fisik untuk kapsulUkuranBentuk kapsul Kelarutan Persyaratan American Federal Standard: Water resistance test: kapsul tetap utuh dalam air bersuhu 25 10C selama 15 menit dan Acid solubility test: kapsul hancur atau terdisolusi dalam HCl 0,5% b/b bersuhu 36-380CBauCacat pada cangkang kapsul