Capitulo 08

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Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.arCAPITULO 8

ANTICOLINESTERASASPalmer Taylor

Este captulo se dedica a las sustancias que prolongan la existencia de la acetilcolina des pus de su descarga desde las terminaciones nerviosas colinrgicas. Tales sustancias inhi ben a la acetilcolinesterasa, que se concentra en las regiones sinpticas y es la causa de la hidrlisis rpida de la acetilcolina. Las anticolinesterasas tienen utilidad teraputica para tratar el glaucoma y otras indicaciones oftalmolgicas (cap. 65), facilitar la motilidad gas trointestinal y vesical (cap. 38), e influir en la actividad a nivel de la unin neuromuscular del msculo estriado, aspecto conveniente en la miastenia grave. Podra ser una aplicacin naciente el empleo de anticolinesterasas en la enfermedad de Alzheimer (cap. 22). El trata emplean como insecticidas y agentes en la guerra qumica tiene por finalidad bloquear los efectos de la estimulacin excesiva de la acetilcolina y reactivar a la enzima inhibida. En los sinapsis colinrgicas mediante activacin o bloqueo de los receptores colinrgicos mus carnicos o nicotnicos.

En el captulo 6 se describe la funcin de la acetilcolines

terasa (AChE) para suprimir la accin de la acetilcolina

sm

(ACh) en las uniones de diversas terminaciones nerviosas colinrgicas con sus rganos efectores o en los sitios posinpticos. Los frmacos que inhiben a la AChE se de

te

nomjnan anticolinesterasas (anti-ChE) y hacen que se acu mule ACh a nivel de los sitios receptores colinrgicos y, mulacin excesiva de los receptores colinrgicos a lo lar go de los sistemas nerviosos central y perifrico. En vista

ed icoHistoria.

similares desde el punto de vista cualitativo, se tratarn aqu como grupo. En el captulo 9, se describen algunos otros frmacos a nivel de los ganglios autonmicos y de la unin neuromuscular. La fisostigmina. Hamada tambin eserina, -es un efectos de los agentes anti-ChE y sus interacciones con

un

por tanto, pueden producir efectos equivalentes a la esti

alcaloide obtenido del Calabar o nuez de ordala, semilla cruda desecada de Physostigma venellosufIl Balfour, planta perenne que se encuentra en la parte tropical de Africa Occidental. El haba de Calaba" llamada tambin nuez de Esre o nuez de Etu Esre, era empleada por las tribus nativas de Africa Occidental como "veneno de ordala" en sus ritos de brujera. Daniel!, oficial mdico ingls residente en Calabar, fue el que llev el haba de este nombre a Inglaterra en 1840, y Christioson (1855), Fraser (1863) Y Argyll-Robertson (1863) fueron los pri meros en efectuar las investigaciones sobre sus propiedades far macolgicas. Jobst y Hesse aislaron en 1864 un alcaloide puro, y lo denominaron fisostigmina. Laqueur fue el primero en dar aplicacin teraputica a este frmaco en 1877 para tratar el glau coma, que es uno de sus usos actuales. Karczmar ( 1 970) Y Holms tedt ( 1 972) han publicado revisiones interesahtes sobre la histo ria de la fisostigmina. Como resultado de la ihvestigacin bsica de Stedman y cola boradores ( 1 929a, 1929b) para aclarar las bases qumicas de la actividad de la fsostigmina, otros iniciaron investigaciones sis temticas de una serie de steres fenlicos sustituidos de los ci dos alquilcarbmicos. La neostigmina, el miembro ms pro misorio de esta serie, fue incluida en la teraputica en 1931 por su accin estimulante del tubo intestir.al. Ms tarde se inform su eficacia en el tratamiento sintomtico de la miastenia grave. Llama la atencin que el primer infonne sobre la sntesis de un compuesto muy potente de la serie organofosforada de anti-

no es de extraar que los agentes anti-ChE hayan recibi en la forma de insecticidas agrcolas y de "gases nervio sos" de la guerra qumica. De todas maneras, diversos com puestos pertenecientes a esta clase se emplean mucho como sustancias teraputicas; se han aprobado otros en el trata miento de la enfermedad de Alzheimer o se encuentran en pruebas clnicas a este respecto. Antes de la Segunda Guerra Mundial, slo se conocan en general los agentes anti-ChE "reversibles", cuyo ejem plo ms sobresaliente es la fisostigmina. Poco antes de la Segunda Guerra Mundial, y durante la misma, Schrader, de 1. G. Farbenindustrie, desarroll sobre todo una clase relativamente nueva de productos qumicos muy txicos, los organofosfatos, primero como insecticidas agrcolas y ms tarde como agentes potenciales de la guerra qumica. La toxicidad extrema de estos compuestos se debe a la inactivacin "irreversible" de la AChE, lo que dio por re sultado actividad inhibidora duradera. Como las acciones farmacolgicas de ambas clases de agentes anti-ChE son

ww

w.

do, como grupo, aplicacin extensa como agentes txicos,

ap

de la distribucin generalizada de las neuronas colinrgicas,

s.c

captulos 7 y 9, respectivamente, se analiza la modificacin de la actividad a nivel de las

om

miento con antdotos contra los efectos txicos de los inhibidores de la colinesterasa que se

.a r

171

Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar172 II Farmacoscon acciones en las uniones sinapticas y neumefectoras

Seccin

ChE, el tetraetilpirofosfato (TEPP) haya sido publicado por Clermont en J 854, 10 aos antes del aislamiento de la fisos tigmina. Ms notable an es que el investigador viviera para informar del sabor del compuesto tras haberlo probado; bastan unas gotas para que sea lelal. Las investigaciones modernas de los compuestos organofosforados datan de la publicacin de 1932 de Lange y Krueger acerca de la sntesis de los dimetil y dietilfos forofluoridatos. Al parecer, result cruciai la afirmacin de los autores de que la inhalacin de estos compuestos produca una sensacin persistente de ahogamiento y visin borrosa, para que Schrader empezara a explorar la actividad insecticida de las sus tancias de esta dase, Tras la sintesis de casi 2 000 compuestos, Schrader (1952) defini los requisitos estructurales para la actividad insecticida (y, como se supo a continuacin, para las anti-ChE) inicial,

linesterasas de los vertebrados. Sin embargo, se encuentran ml tiples productos gnicos; esta diversidad se origina en un proce samiento alternado del mRNA. Las formas diferentes difieren slo en sus terminaciones carboxilo, y manifiestan especificida des idnticas hacia los inhibidores (Schumacher y co1.. 1986; Gibney y col., i 988). Un gen distinto, pero de estructura similar, codifica la buti rilcolinesterasa, que se sintetiza en hgado y se encuentra primordialmente en el plasma (Lockridge y col., 1987). Las colinesterasas constituyen una superfamilia de protenas que incluye diversas esterasas, otras hidrolasas que no se en

familias de la tactina y la proteinneuroligina (Taylor y Radi,

(vase ms

1994).

elparatin (un fosfotionato) se convirti ms tarde en el insecticida ms utilizado de esta clase. El malatin. que se emplea mucho, contiene tambin el enlace P=S que se encuentra en el paratin. Antes de la Segunda Gut!rra Mundial y durante la misma, los esfuerzoS" del grupo de Schrader se dedicaron al de sarrolle de sustancias para la guerra qumica. El gobierno ale mucho mayor toxicidad que el paratin, como mn guard en secreto la sntesis de d'lversos compuestos de

fiesta un centro activo que es casi centrosimtrico en relacin con cada subunidad, y que reside en la base de una garganta En la base de esta garganta se ep.cuentran los residuos de la tra da cataltica: serina 203, histidina 447 y glutamato 334 (fig. estrecha de cerca de 20 de profundidad (Sussman y co1., 1991).

sarn. sumn y

tabn. Los investigadores de los pases aliados siguieron tambin las direcciones establecidas por Lange y Krueger en la bs rofluorhidrato (dlsopropilfluorofosfato; DFP), sintetizado por ms estudiado por los cientficos ingleses y estadounidenses. queda de compuestos potencialmente txicos; el diisopropilfosfo McCombie y Saunders (1946), fue el compuesto organofosforado En el decenio de 1950, se sintetiz una serie de carbamatos

ed ico

8-1). El mecanismo cataltico es similar al de otras hidrolasas,en las cuales el grupo hidroxilo de la serina se vuelve muy nuclefilo, por medio de un sistema de relevo de carga que abar ca al grupo carboxilglutamato, al imidazol que hay en la histidi

s.c

om

adelante; Gallo y Lawryk, 1991). Otro compuesto de esta serie

La estructura tridimensional de la acetileolinesterasa mani

.a r

cuentran en el sistema nervioso y, curiosamente, protelnas sin actividad de hidrolasa, como tiroglobulina y miembros de las

na y al hidroxilo de la serina (fig. 8-2,

A).

Durante el ataque enzimtico sobre el ster, se fomla un inter

sm

mediario tetrahdrico entre la enzima y aqul (fig. 8-2,

B),

que

entra en colapso hasta un conjugado enzimtico acetilo con des carga concomitante de colina (fig. 8-2, C). El grupo acetilo es lbil a la hidrlisis, y esta da por resultado formacin de acetato y enzimn activa (fig. 8-2. D; Froede y Wilson, 1971; Rosenberry,

heteroccJicos, aromticos y naftlicos, que se vio tenan un grado elevado de toxicidad sdectiva contra los insectos y que eran agentes anti-ChE rotntes. Entre los que hoy se cmplean como insecticidas estn el I-naftil N-meti1carbamato SEVIN) y el

te

1975). La AChE es una de las cnzimas ms eficaces que se conocen, y tiene habilidad para hidrolizar 6 X IO molculas de ACh por molcula de enzima por minuto; esto indica un tiempo de recambio de 150 fls.

1991 ).

ap

(carhari/ 2-isoproxilenil N-meti/carbamato (BAYuON; Baron,

un

Mecanismo de accin de los inhibidores de la AChE.En la figura 8-2 (E-L) se indican los mecanismos de ac cin de b compuestos caractersticos de estas tres clases de agentes anti-ChE.Tres dominios