Capitulo 08

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Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.arCAPITULO 8

ANTICOLINESTERASASPalmer Taylor

Este captulo se dedica a las sustancias que prolongan la existencia de la acetilcolina des pus de su descarga desde las terminaciones nerviosas colinrgicas. Tales sustancias inhi ben a la acetilcolinesterasa, que se concentra en las regiones sinpticas y es la causa de la hidrlisis rpida de la acetilcolina. Las anticolinesterasas tienen utilidad teraputica para tratar el glaucoma y otras indicaciones oftalmolgicas (cap. 65), facilitar la motilidad gas trointestinal y vesical (cap. 38), e influir en la actividad a nivel de la unin neuromuscular del msculo estriado, aspecto conveniente en la miastenia grave. Podra ser una aplicacin naciente el empleo de anticolinesterasas en la enfermedad de Alzheimer (cap. 22). El trata emplean como insecticidas y agentes en la guerra qumica tiene por finalidad bloquear los efectos de la estimulacin excesiva de la acetilcolina y reactivar a la enzima inhibida. En los sinapsis colinrgicas mediante activacin o bloqueo de los receptores colinrgicos mus carnicos o nicotnicos.

En el captulo 6 se describe la funcin de la acetilcolines

terasa (AChE) para suprimir la accin de la acetilcolina

sm

(ACh) en las uniones de diversas terminaciones nerviosas colinrgicas con sus rganos efectores o en los sitios posinpticos. Los frmacos que inhiben a la AChE se de

te

nomjnan anticolinesterasas (anti-ChE) y hacen que se acu mule ACh a nivel de los sitios receptores colinrgicos y, mulacin excesiva de los receptores colinrgicos a lo lar go de los sistemas nerviosos central y perifrico. En vista

ed icoHistoria.

similares desde el punto de vista cualitativo, se tratarn aqu como grupo. En el captulo 9, se describen algunos otros frmacos a nivel de los ganglios autonmicos y de la unin neuromuscular. La fisostigmina. Hamada tambin eserina, -es un efectos de los agentes anti-ChE y sus interacciones con

un

por tanto, pueden producir efectos equivalentes a la esti

alcaloide obtenido del Calabar o nuez de ordala, semilla cruda desecada de Physostigma venellosufIl Balfour, planta perenne que se encuentra en la parte tropical de Africa Occidental. El haba de Calaba" llamada tambin nuez de Esre o nuez de Etu Esre, era empleada por las tribus nativas de Africa Occidental como "veneno de ordala" en sus ritos de brujera. Daniel!, oficial mdico ingls residente en Calabar, fue el que llev el haba de este nombre a Inglaterra en 1840, y Christioson (1855), Fraser (1863) Y Argyll-Robertson (1863) fueron los pri meros en efectuar las investigaciones sobre sus propiedades far macolgicas. Jobst y Hesse aislaron en 1864 un alcaloide puro, y lo denominaron fisostigmina. Laqueur fue el primero en dar aplicacin teraputica a este frmaco en 1877 para tratar el glau coma, que es uno de sus usos actuales. Karczmar ( 1 970) Y Holms tedt ( 1 972) han publicado revisiones interesahtes sobre la histo ria de la fisostigmina. Como resultado de la ihvestigacin bsica de Stedman y cola boradores ( 1 929a, 1929b) para aclarar las bases qumicas de la actividad de la fsostigmina, otros iniciaron investigaciones sis temticas de una serie de steres fenlicos sustituidos de los ci dos alquilcarbmicos. La neostigmina, el miembro ms pro misorio de esta serie, fue incluida en la teraputica en 1931 por su accin estimulante del tubo intestir.al. Ms tarde se inform su eficacia en el tratamiento sintomtico de la miastenia grave. Llama la atencin que el primer infonne sobre la sntesis de un compuesto muy potente de la serie organofosforada de anti-

no es de extraar que los agentes anti-ChE hayan recibi en la forma de insecticidas agrcolas y de "gases nervio sos" de la guerra qumica. De todas maneras, diversos com puestos pertenecientes a esta clase se emplean mucho como sustancias teraputicas; se han aprobado otros en el trata miento de la enfermedad de Alzheimer o se encuentran en pruebas clnicas a este respecto. Antes de la Segunda Guerra Mundial, slo se conocan en general los agentes anti-ChE "reversibles", cuyo ejem plo ms sobresaliente es la fisostigmina. Poco antes de la Segunda Guerra Mundial, y durante la misma, Schrader, de 1. G. Farbenindustrie, desarroll sobre todo una clase relativamente nueva de productos qumicos muy txicos, los organofosfatos, primero como insecticidas agrcolas y ms tarde como agentes potenciales de la guerra qumica. La toxicidad extrema de estos compuestos se debe a la inactivacin "irreversible" de la AChE, lo que dio por re sultado actividad inhibidora duradera. Como las acciones farmacolgicas de ambas clases de agentes anti-ChE son

ww

w.

do, como grupo, aplicacin extensa como agentes txicos,

ap

de la distribucin generalizada de las neuronas colinrgicas,

s.c

captulos 7 y 9, respectivamente, se analiza la modificacin de la actividad a nivel de las

om

miento con antdotos contra los efectos txicos de los inhibidores de la colinesterasa que se

.a r

171

Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar172 II Farmacoscon acciones en las uniones sinapticas y neumefectoras

Seccin

ChE, el tetraetilpirofosfato (TEPP) haya sido publicado por Clermont en J 854, 10 aos antes del aislamiento de la fisos tigmina. Ms notable an es que el investigador viviera para informar del sabor del compuesto tras haberlo probado; bastan unas gotas para que sea lelal. Las investigaciones modernas de los compuestos organofosforados datan de la publicacin de 1932 de Lange y Krueger acerca de la sntesis de los dimetil y dietilfos forofluoridatos. Al parecer, result cruciai la afirmacin de los autores de que la inhalacin de estos compuestos produca una sensacin persistente de ahogamiento y visin borrosa, para que Schrader empezara a explorar la actividad insecticida de las sus tancias de esta dase, Tras la sintesis de casi 2 000 compuestos, Schrader (1952) defini los requisitos estructurales para la actividad insecticida (y, como se supo a continuacin, para las anti-ChE) inicial,

linesterasas de los vertebrados. Sin embargo, se encuentran ml tiples productos gnicos; esta diversidad se origina en un proce samiento alternado del mRNA. Las formas diferentes difieren slo en sus terminaciones carboxilo, y manifiestan especificida des idnticas hacia los inhibidores (Schumacher y co1.. 1986; Gibney y col., i 988). Un gen distinto, pero de estructura similar, codifica la buti rilcolinesterasa, que se sintetiza en hgado y se encuentra primordialmente en el plasma (Lockridge y col., 1987). Las colinesterasas constituyen una superfamilia de protenas que incluye diversas esterasas, otras hidrolasas que no se en

familias de la tactina y la proteinneuroligina (Taylor y Radi,

(vase ms

1994).

elparatin (un fosfotionato) se convirti ms tarde en el insecticida ms utilizado de esta clase. El malatin. que se emplea mucho, contiene tambin el enlace P=S que se encuentra en el paratin. Antes de la Segunda Gut!rra Mundial y durante la misma, los esfuerzoS" del grupo de Schrader se dedicaron al de sarrolle de sustancias para la guerra qumica. El gobierno ale mucho mayor toxicidad que el paratin, como mn guard en secreto la sntesis de d'lversos compuestos de

fiesta un centro activo que es casi centrosimtrico en relacin con cada subunidad, y que reside en la base de una garganta En la base de esta garganta se ep.cuentran los residuos de la tra da cataltica: serina 203, histidina 447 y glutamato 334 (fig. estrecha de cerca de 20 de profundidad (Sussman y co1., 1991).

sarn. sumn y

tabn. Los investigadores de los pases aliados siguieron tambin las direcciones establecidas por Lange y Krueger en la bs rofluorhidrato (dlsopropilfluorofosfato; DFP), sintetizado por ms estudiado por los cientficos ingleses y estadounidenses. queda de compuestos potencialmente txicos; el diisopropilfosfo McCombie y Saunders (1946), fue el compuesto organofosforado En el decenio de 1950, se sintetiz una serie de carbamatos

ed ico

8-1). El mecanismo cataltico es similar al de otras hidrolasas,en las cuales el grupo hidroxilo de la serina se vuelve muy nuclefilo, por medio de un sistema de relevo de carga que abar ca al grupo carboxilglutamato, al imidazol que hay en la histidi

s.c

om

adelante; Gallo y Lawryk, 1991). Otro compuesto de esta serie

La estructura tridimensional de la acetileolinesterasa mani

.a r

cuentran en el sistema nervioso y, curiosamente, protelnas sin actividad de hidrolasa, como tiroglobulina y miembros de las

na y al hidroxilo de la serina (fig. 8-2,

A).

Durante el ataque enzimtico sobre el ster, se fomla un inter

sm

mediario tetrahdrico entre la enzima y aqul (fig. 8-2,

B),

que

entra en colapso hasta un conjugado enzimtico acetilo con des carga concomitante de colina (fig. 8-2, C). El grupo acetilo es lbil a la hidrlisis, y esta da por resultado formacin de acetato y enzimn activa (fig. 8-2. D; Froede y Wilson, 1971; Rosenberry,

heteroccJicos, aromticos y naftlicos, que se vio tenan un grado elevado de toxicidad sdectiva contra los insectos y que eran agentes anti-ChE rotntes. Entre los que hoy se cmplean como insecticidas estn el I-naftil N-meti1carbamato SEVIN) y el

te

1975). La AChE es una de las cnzimas ms eficaces que se conocen, y tiene habilidad para hidrolizar 6 X IO molculas de ACh por molcula de enzima por minuto; esto indica un tiempo de recambio de 150 fls.

1991 ).

ap

(carhari/ 2-isoproxilenil N-meti/carbamato (BAYuON; Baron,

un

Mecanismo de accin de los inhibidores de la AChE.En la figura 8-2 (E-L) se indican los mecanismos de ac cin de b compuestos caractersticos de estas tres clases de agentes anti-ChE.Tres dominios definidos sobre la acetilcolinesterasa constitu yen sitios de fijacin para ligandos inhibidores, y fundamentan las diferencias de especificidad entre la acelilcolinesterasa y la butirilcolinesterasa: el saco acilo del centro activo, el subsitio de la colina sobre el centro activo y el sitio aninico perifrico (Taylor y Radi, 1994). Se fijan inhibidores reversibles, como edrofonio y tacrina, sobre el subsitio de colina en la vecindad del triptfano 86 y del glutamato 202 (Harel y col., 1993) (fig.

clases generales de formas moleculares: oligmeros homom dmeros y tetrmeros) y asociaciones heteromricas de subuni dades catalticas con subunidades estructurales (Massouli y col.,

1993; Taylor y Radi, 1994). Las formas homomricas se encuentran como especies soluhles en la clula, destinadas posi blemente a la exportacin, o relacionadas con la forma exterior de la clula por medio de una secuencia de aminocidos hidrfo bos intrnseca o de un glucofosfolpido unido. Una forma heter loga es un tetrmero de subunidades catalticas enlazado con disulfuro a una sllbunidad enlazada a lpidos de 20 000 Da y, al igual que a la fomla glucofosfolipdica unida, se encuentra en la superficie exterior de la membrana. La otra est constituida por tetrmeros de subunidades catalticas, enlazados con disulfuro a cada una de tres bandas de una sub unidad estructural del tipo de la colgena (Massouli y coL, 1993; Taylor y Radi, 1(94). Esta especie molecular, cuya masa molecular se aproxima a 1O Da, se relaciona con la lmina basal exterior de la sinapsis. Es abun dante en las reas de unin del msculo estriado. El establecimiento de la secuencia de aminocidos y la clona cin molecular muestran que un solo gen codifica a las acetilco-

ww

ricos simples de subllnidades catalticas (es decir, monmeros,

w.

Estructura de la acetilcolinesterasa.

La AChE existe en dos

8-2, E). El edro jonio tiene accin breve, a causa de la reversibilidad de su fijacin a la AChE y la eliminacin renal rpida despus de la administracin por va general. La

lacrina es ms

hidrfoba, cruza la barrera hematoenceflica con mayor facili

dad, y su accin es ms duradera.Olros inhibidores reversibles, como el,

propidio y la toxi

a na peptdicaf sdcu /ina se fijan al sitio aninico perifrico sobre la acetikolinesterasa. Este sitio reside en el labio de la gar ganta, y lo dcfnen el triptfano 286 y las tirosinas 72 y 124 (fig.

8-1).

Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.arCaptulo 8 Anticolnesterasas173

Fig.

8-1.

E.\'tereovi.in de la garganta central activa de la acl!filcolineslerasa del mamfero.

La acetilcolina fija se ilustra con la estructura punteada que seala sus radios de van der Waals. La estructura de la enzima fue modelada a partir

sm

de la anticolinesterasa de Torpedo (Sussman y col., 1991) mediante la adicin de las cadenas laterales de aminocIdos _que se encuentran en la enzima de mamfero, al esqueleto amdico, ilustrado por los listones (Taylor y Radi, 1994). Se incluyen las cadenas laterales de: cataltica, Glu334' His44" SerlO) (los enlaces de hidrgeno se identifican por lneas interrumpidas); h) el saco acilo, Phe"J\ y PheH7; de colina,

ed ico

s.c

om

.a rTrpR6'GlU102 y Tyrm, y d) el sitio perifrico,

TrplR6'

a) la trada e) el subsitio

Tyrn, Tyrl1. y ASP14_ Se retiran adems las tirosinas 341 y 449 del centro activo,

te

pero es probable que contribuyan a la estabilizacin de ciertos ligandos. Trada cataltica, subsitio de la colina y saco acilo estan localizados e-n la base de la garganta, en tanto que el sitio perifrico se halla a nivel del labio de esta ltima, La garganta tiene una

profundidad dc 18 a 20 A,

y

un295y

es ecntrosimtrica en relacin con la subunidad.

ap

La AChE hidroliza los frmacos que tienen un enlace estrico carbamoil, como fisostigmina y neostigmina, pero con mucho mayor lentitud que para hidrolizar a la ACh. Tanto la amina cuaternaria neostigmina como la amina terciaria fisostigmina se encuentran como cationes a pH fisiolgico. Al servir como sus la acetilcolina (tg. el ataque del centro activo por la serina origina la enzima carbamoilada. La mitad carbamoil resi

en la hidrlisis de los steres del carboxilo. Al igual que dichos steres, el oxigeno del fosforilo se fija dentro del agujero oxia ninico del centro activo, pero en estos inhibidores el grupo de salida est orientado hacia la abertura de la garganta. Si los gru pos alqulicos de la enzima fosforilada son etilo o metilo, la re generacin espontnea de la enzima activa requerir varias ho ras. Los grupos alquilas secundarios (como en el DFP) o terciarios propician en mayor grado an la estabilidad de la enzima fosfo rilada, y no se observa regeneracin importante dc la enzima activa. De ah que el retomo de la actividad de AChE dependa de la sintesis de nueva enzima. La estabilidad de la enzima fosforilada es fomentada an ms por "envejecimiento", que es resultado de la prdida de uno de los grupos alquilo A1dridge,

8-2, F, G),

ww

tratos alternativos con orientacin de fijacin semejante a la de

w.

de en el saco acilo definido por las fenilalaninas

297.

En

contraste con la enzima acetlica, la AChE metilcarbamolica, o dimetllcarbamoil AChE, es mucho ms estable la hidrlisis de la enzima dimetilcarbamolica en

tig . 8-2, H). El secuestro de la enzima en su forma carbomoila

(t1/2 15 a 30

para min;

da impide, por tanto, la hidrlisis de la ACh catalizada por la enzima durante periodos prolongados. In vivo, la duracin de la inhibicin de los agentes carbamoilantes es de tres a cuatro horas. Los jnhibtdores organofosforados, como el diisopropilfluo /"ojo4ato (DFP), funcionan como verdaderos semisustratos, pues to que el resultante conjugado con las serinas del centro activo fosforilaJa o fosfonilaJa es extremadamente estable (fig. 8-2, 1,

1976).

(tig 8-2K;

De 10 anterior resulta evidente que los trminos "rever sible", e "irreversible", segn se aplican al ster del carba moilo y a los agentes organofosforados anti-ChE, respec tivamente, reflejan slo diferencias cuantitativas en las tasas de desacilacin de la enzima aclica. La reaccin covalente de ambas clases qumicas con la enzima es esen cialmente la misma que la de ACh.

J, K). Los inhibidores organofosforados son de configuracintctrahdrica, la cual cs similar al estado de transicin formado

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447...

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Aenzima Y _batQQ

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Intermediario tetrahdrico

eAcetilenzima

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IDilsopr fluorofo . o

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J

KFOsforilenzima

DiiSoPropil fosforilenzlma

envejecida

I MOLECULA:

O Carbono Oxgeno

O Nitrgeno

O Hidrgeno

Fsforo Flor

I.

Fig. 82. Principales etapas de la hidrlisis de la acetilcolillo por la acetilcolinesteraso, y de la inhibicin y reactivacin de la enzima. Ls etapas ilustradas son: A. Fijacin del sustrato de acctilcolina. B. ataque por el hidroxilo de serina, con [annacin del intennediario letrahdrico transitorio. C. Prdida de la colina y [annacin de la acetilenzima. D. Desacilacin de la enzima por ataque con H20. E. Fijacin del inhibidor reversible edrofonio en el sitio activo. F. Fijacin de la neostigmina. G. Fonnacin de la enzima carbamoilada. H. Hidrlisis de la enzima carbamoilada. I. Fijacin del diisopropilfluorofosfato. J. Fonnacin de la fosforilenzima. K. Fonnacin de una forma envejecida de la fosforilenzima. L. Ataque por la pralidoxima (2-PAM) para regenerar a la enzima activa.

Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.arCaptulo8

Anlicolineslerasas

175

w.

ap

un

te

sm

Accin en los rganos efectores. Los efectos farmaco lgicos caractersticos de los agentes anti-ChE se deben primordialmente a la prevencin de la hidrlisis de la ACh por la AChE en sitios de transmisin colinrgica. Por tan to, se acumula transmisor, y se intensifica la reaccin a la ACh que se libera a consecuencia de los impulsos colinr gicos o que se descarga de manera espontnea desde la terminacin nerviosa. A esta accin se pueden atribuir virtualmente todos los efectos agudos de las dosis mode radas de la mayor parte de los agentes organofosforados, como el DFP. Por ejemplo, la miosis caracterstica que ocurre despus de la aplicacin local de DFP al ojo no se observa despus de desnervacin posganglionar crni ca de ste, porque no hay una fuente que descargue ACh endgena. Las consecuencias de las concentraciones in crementadas de ACh a nivel de las placas motrices termi nales son exclusivas de estos sitios, y se describen a conti nuacin. Entre los agentes anti-ChE clsicos, la fisostigmina, amina terciaria, estimula tambin a los receptores nico tnicos en un sitio distinto, aunque no se ha valorado su importancia en el animal intacto (Maelicke y col., 1 993). Los compuestos anti-ChE del amonio cuaternario tienen acciones directas adicionales en algunos sitios receptores colinrgicos como agonistas y como antagonistas. Por ejemplo, los efectos de la neostigmina sobre la mdula espinal y la unin neuromuscular se basan en una combi nacin de su actividad anti-ChE y estimulacin colinrgi ca directa.

y relaciones entre estructura y actividad. Se han revisado a fondo las relaciones entre estructura y actividad de los fnnacos anti-ChE (Long, 1963; Usdin, 1970). Se conside rarn aqu slo los compuestos que presentan inters teraputi co o toxicolgico general. Inhibidores del carbamato "reversibles". En la figura 8-3, se ilustran los fnnacos de esta clase que tienen inters teraputi co. Los estudios iniciales de Stedman (1929a, 1929b) mostraron que la mitad esencial de la molcula de fisostigmina era el metilcarbamato de un fenol simple sustituido de manera bsica. El derivado de amonio cuaternario llamado neostigmina es un compuesto de mayor estabilidad, y de igual o mayor potencia. La piridostigmina es un congnere cercano que se emplea tam bin para tratar la miastenia grave. Los anlogos de la neostig mina que carecen de grupo carbamoilo, como el edrofonio, son agentes anti-ChE menos potentes y de accin ms breve. Puede producirse incremento de la potencia y de la duracin de la accin anti-ChE a causa del enlace de dos ncleos de amo nio cuaternario. Un ejemplo de esta clase es el agente mitico demecario, que en esencia consiste en dos molculas de neostig mina conectadas por una serie de 10 grupos metileno. El segun do grupo cuaternario confiere estabilidad adicional a la interac cin, al enlazarse con una cadena lateral de carga negativa cerca del labio de la garganta. Otra clase de compuestos bis-cuater narios es el representado por el ambenonio, que se emplea para tratar la miastenia grave. El ambenonio no muestra reaccin covalente con la AChE, pero se fija de modo reversible con gran afinidad. El insecticida carbaril, de uso comn en productos parajardi nera, inhibe a la ChE en fonna idntica a como lo hacen los otros inhibidores carbamoilantes. Los signos y sntomas de il1Qumica

ed icoCH3

s.co

ww

NEOSTIGMINA C

6C1

CH 3-N / CH3

lQrOT12H.

o-C-N-ICH.llO-N -C-O O

11

CH3

1

1

11

om-orOH5

DEMECARIO

O

'CH2 -N+-CH CH -N-C--C-N-CH CH -N+-CH 2 2 2 2 1 2 C2H5 H

T;

1

O

11

O

11

H

1

C2H5

AMBENONIO

Fig. 8-3. Anticolinesterasas "reversibles" representativas de las que se utilizan en clnica.

.a rEDROFONIO CH3 / N-CH,

PIRIDOSTIGMINA

-oCH3 CI

"

.

O

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176

Seccin

l/

Frmacos con acciones en las uniones sinpticas y neuroejectoras

toxicacin son muy similares a los de los organofosfatos (Baron,

dermatolgicos que se emplean para tratar la pediculosis (infes tacin por piojos; cap. (grupo E en el cuadro

1991). El carbarilo tiene una toxicidad particularmente baja porabsorcin drmica. Se emplea en aplicacin local en el control de los piojos de la cabeza en algunos pases. Se usan diversos anlogos del carbarilo como insecticidas agr colas y de jardinera, y tienen propiedades inhibidoras semejan tes (Baron,

64).

De los compuestos organofosforados del amonio cuaternario

8- 1), slo el ecotiofato tiene utilidad para

la aplicacin clnica. Por tener carga positiva, no es voltil y no penetra con facilidad por la piel.

199 1). Sin embargo, no todos los carbamatos que sePROPIEDADES FARMACOLOGICAS

encuentran en las frmulas para jardn son inhibidores de la colinesterasa; los ditiocarbamatos son fungicidas.

Compuestos organofosforados.

En el cuadro

8-1, se ofrece la

frmula general de los inhibidores de la colinesterasa de esta den ser de los grupos alquilo, alcoxilo, ariloxilo, amida, mercap tano o de otros tipos, y X, el grupo de salida, una base conjuga da para un cido dbil, se encuentra como grupo halido, cianido, Gallo y Lawryk tiocianato, fenoxilo, tiofenoxilo, fosfato, tiocolino o carboxilato. clase. Es posible una gran variedad de sustitutivos: R, y R2 pue

( 1991) ofrecen una recopilacin excelente de

los compuestos organofosforados y su toxicidad. El DFP es, quizs, el compuesto mejor estudiado de esta clase general, como resultado de la valoracin toxicolgica durante la Segunda Guerra Mundial. Produce.inactivacin irreversible de AChE y otras esterasas, por alquilfosforilacin. Su gran solubi lidad en Jpidos, su peso molecular bajo y su volatilidad facilitan sistema nervioso central (SNC). la inhalacin, la absorcin transdrmica y la penetracin en el

Los "gases nerviosos", tabn, sarn y somn, se encuentran entre los agentes txicos sintticos ms potentes que se cono menores de

I mg.

A causa de su baja volatilidad y su estabilidad en solucin insecticida. Sus efectos txicos agudos o crnicos han impedido su aplicacin agrcola en Estados Unidos y en otros pases; se han puesto en boga compuestos menos peligrosos para uso en el hogar y en el jardn. El propio paratin es, en s mismo, inac to activo. La sustitucin de azufre por oxgeno se efecta pre dominantemente en hgado por las oxigenasas de funcin mix yor eficacia. Al parecer, el paratin ha causado ms casos de organofosforado. Otros insecticidas que poseen la estructura tivo para inhibir a la AChE in vitro; el acuosa, el paratin (ETloN, FOUDOl,

fosforotionato se utilizan ampliamente para aplicaciones en el hogar, el jardn y la agricultura. Entre ellos estn (diazinon), jentin y

tucin de un tomo de azufre por oxgeno in vivo. Este insectici

dimpi/ato c1orpinjos. El malatin (CIIFMATION, MALA-SPRAY) requiere tambin susti

da se puede eliminar mediante la hidrlisis del enlace ster carboxlico por accin de la carboxilesterasa plasmtica, y la actividad de esta enzima depende de la resistencia de las espe cies al malatin. La reaccin de eliminacin es mucho ms rpi da en mamferos y aves que en los insectos (Costa y col.,

ww

intoxicacin accidental y muerte que cualquier otro compuesto

w.

ta. Esta reaccin ocurre tambin en el insecto, a veces con ma

ap

paraoxn

F:n los ltimos aos, el malatin se ha empleado en nebulizacin sobre regiones relativamente pobladas, para el control de la mosca mediterrnea de la fruta y los mosquitos. Se encuentran slo prue bas de intoxicacin aguda en los intentos de suicidio o de intoxi cacin deliberada (Bardin y col., mamfero es de casi

1994). La dosis letal para el I g/kg. La exposicin de la piel da por re

'iultado la absorcin general de una fraccin pequea

El malatin es el principal ingrediente de diversos preparados

un

es el metaboli

te

NIRAN) se us mucho como

sm19R7).

cen; son letales para los animales de laboratorio a dosis mucho

10%).

En general, las propiedades farmacolgicas de los agentes anti-ChE resultarn evidentes si se conocen los sitios don de se descarga ACh de manera fisiolgica por accin de los impulsos nerviosos, por el grado de actividad de di chos impulsos y por las reacciones de los rganos efecto res correspondientes a la ACh (cap. 6). Los agentes anti ChE pueden producir todos los efectos que siguen: 1) estimulacin de la reacciones de los receptores musca rnicos a nivel de los rganos efectores autonmicos; 2) estimulacin, seguida de depresin o parlisis, de todos los ganglios autonmicos (vegetativos) y del msculo es triado (acciones nicotnicas), y 3) estimulacin, con de presin subsecuente ocasional, de los sitios receptores colinrgicos en el SNC. Puede observarse la mayor parte de sus efectos despus de dosis txicas o letales de agen tes anti-ChE (vase ms adelante). Sin embargo, con dosis ms pequeas, en particular las que se emplean en tera putica, tienen importancia diversos factores modificado res. Los compuestos como paratin se vuelven ms txi cos cuando se distribuyen por va general, a causa de su conversin en la forma activa paraoxn. En general, los compuestos que contienen un grupo de amonio cuaterna rio no penetran por las membranas celulares con facili dad; de aqu que las anti-ChE de esta categora se absor ban mal por el tubo digestivo o por la piel, y que las excluya del SNC la barrera hcmatoenceflica despus de adminis trarse a dosis moderadas. Por otra parte, estos compuestos son relativamente selectivos para las uniones neuromus culares del msculo estriado y ejercen una doble accin, como agentes anti-ChE y como agonistas directos. Tienen un efecto relativamente menor en los sitios efectores auto nmicos; casi siempre sus acciones ganglionares son in termedias. En contraste, los compuestos ms liposolubles se absorben por va oral, y generan efectos universales en los receptores colinrgicos tanto perifricos como centra les. Los agentes organofosforados liposolubles se absor ben bien por la piel, y los agentes voltiles atraviesan con facilidad la membrana alveolar. La atropina bloquea las acciones de los compuestos anti ChE sobre las clulas efectoras autonmicas y en los sitios corticales y subcOlticales del SNC, en los cuales los recep tores son, sobre todo, dcl tipo muscarnico. De igual modo, bloquea algunas de las acciones excitadoras de los agentes anti-ChE en los ganglios autonmicos, puesto que partici pa la estimulacin de los receptores tanto nicotnicos como muscarnicos en la ncurotransmisin ganglionar (cap. 9).

ed ico

s.c

om

.a r

Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.arCapi/uloCuadro8

An/icolincs/cra.ws

177

8-1. Clasificacin

qumica de compuestos organofosforados representativos, de inters farmacolgico o toxicolgico particular

Frmula general (Schrader, 1952):

Grupo

compuestos tiofosfonados o tionofosfonados; grupo D, pirofosfatos y compuestos similares; grupo E , puestos del amonio cuaternario. Nombres comunes. qumicos Grupo Frmula estructural

A, X

=

halgeno, cianuro o tiocianato; grupo

B, X

=

alquiltio, ariltio, alcoxilo o ariloxilo; grupo

e,

y de

otros tipos

Comen/arios Inactivador potente irreversible

A

DFP; isoflurofato (vanse marcas registradas en el texto); diisopropilfluorofosfato

Tabn Etil N-dimetilfosforamidocianidato

om

Sarn (Inglaterra) Isopropilmetilfosfonofluoridato

Pinacolilmetilfosfonofluoridato

O,O-Dietil 0-(4-nitrofenil)-fosfato

e

Paratin (vanse marcas registradas en el tex to)

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B

Paraoxn

(M1NTACOL),

ed icoE 600 MI-217

Somn

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0,0-

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Fentin

OO-DimetiI0-(4-metiltio-m-tolil , fosforotionato)

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Dimpilato, diazinon O,O-Dietil 2-isopropil-6-metil-4-piridinil fosforotionato

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Malatin O,O-Dimetil S-(I,2-dicarbetoxi etil)fosforoditionato

D

TEPP Tetraetilpirofosfato

E

Ecotiofato

Yoduro de dietoxifosfiniltiocolina

(PHOSPHOLlNE IODlDE),

.a rtal cola sa

"Gas nervioso" de alta toxicidad

"Gas nervioso" de alta toxicidad

"Gas nervioso" de alta toxicidad

Metabolito activo del paratin

Insecticida agrcola, causante de gran n mero de casos de intoxicacin acciden

Insecticida muy liposoluble, de uso agr

Insecticida de uso comn en jardinera y agricultura

Insecticida muy utilizado, menos peligro so que el paratin ti otros agentes. por su rpida supresin de efectos txicos en organismos superiores

Uno de los primeros insecticidas

Derivado muy potente de la colina, em pIcado en el tratamiento del glaucoma; relativamente estable en solucin actlo-

Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar178Seccin If Frmacos con acciones en las uniones sinpticas y neuroefectoras

Los principales efectos de los agentes anti-ChE que tie nen importancia teraputica se relacionan con el ojo, el intestino y la unin neuromuscular del msculo estriado; la mayor parte de los dems efectos tiene inters toxi colgico.Ojo. Cuando se aplican localmente en la conjuntiva, los agentes anti-ChE producen hiperemia conjuntival y cons triccin del msculo del esfinter de la pupila, alrededor del borde pupilar del iris (miosis), y a nivel del msculo ciliar (bloqueo del reflejo de acomodacin, con el resul tante enfoque para la visin de cerca). La miosis es apre ciable en unos cuantos minutos, se vuelve mxima en me dia hora y puede durar varias horas o incluso das. Aunque la pupila puede tener un tamao "puntiforme", por lo ge neral se contrae en mayor grado aun cuando se exponga a la luz. El bloqueo de la acomodacin es ms transitorio y suele desaparecer despus de terminar la miosis. Cuando est elevada, la presin intraocular suele disminuir como resultado de la facilitacin del flujo de salida al humor acuoso (cap. 65). Tubo digestivo. Son indistinguibles las acciones de los diversos agentes anti-ChE sobre el tubo digestivo. En el ser humano, la neostigmina intensifica las concentracio nes gstricas y aumenta la secrecin de cido gstrico. El frmaco tiende a contrarrestar la inhibicin del tono y la motilidad del estmago que induce la atropina, y fomenta el efecto estimulante de la morfina. Despus de vagotoma bilateral, se reducen en gran medida los efectos de la neostigmina sobre la 'llotilidad gstrica. La neostigmina estimula la porcin inferior del esfago; en pacientes con acalasia notable y dilatacin del esfago, el frmaco pue de generar un incremento saludable del tono y el peristal tismo. La neostigmina incrementa la actividad motora de los intestinos delgado y grueso; lo hace en particular sobre el colon. Puede superarse o prevenirse la atona, se incre mentan la amplitud y frecuencia de las ondas propulsoras y, por tanto, se favorece el movimiento del contenido in testinal. El efecto global de los agentes anti-ChE sobre la motilidad intestinal constituye, tal vez, una combinacin de acciones a nivel de las clulas ganglionares del plexo de Auerbach, y a nivel de las fibras de msculo liso, como resultado de la preservacin de la ACh descargada por las fibras colinrgicas pre y posganglionares, respectivamen te (cap. 38).

el msculo estriado. Por ejemplo, la inyeccin intraarterial de neostigmina en un msculo con desnervacin crnica, o en uno con inervacin normal en el cual se ha inactivado prcticamente toda la AChE mediante administracin pre via de DFP, evoca una contraccin inmediata, a diferencia de la fisostigmina. En condiciones normales, un solo impulso nervioso en una rama motora axoniana terminal libera la suficienteACh para generar despolarizacin localizada (potencial de pla ca terminal) de una magnitud tal que inicia un potencial de accin muscular propagado. La ACh descargada se hidro liza con rapidez por accin de la AChE, de modo que la vida de la ACh libre dentro de la sinapsis (-200 ts) es ms breve que la desaparicin del potencial de la placa termi nal o del periodo refractario del msculo. Por tanto, cada impulso nervioso origina una sola onda de despolarizacin. Despus de la inhibicin de la AChE, el tiempo de resi dencia de la ACh en la sinapsis se incrementa, lo cual per mite que el transmisor se fije de nuevo a receptores mlti ples. La estimulacin sucesiva a nivel de los receptores vecinos da por resultado prolongacin del tiempo de des aparicin del potencial de la placa terminal. Dejan de ser aislados los cuantos liberados por los impulsos nerviosos individuales. Esta accin anula la sincrona entre las despo larizaciones de la placa terminal y el desarrollo de los po tenciales de accin. Por tanto, se observan excitacin y fibrilacin asincrnicas de las fibras musculares. Cuando es suficiente la inhibicin de laAChE, predomina la despo larizacin de la placa terminal y sobreviene bloqueo a causa de despolarizacin (cap. 9). Cuando la ACh persiste en la sinapsis, puede tambin despolarizar la terminacin axonia na, lo que dar por resultado disparo antidrmico de la motoneurona; este efecto contribuye a las fasciculaciones, que abarcan toda la unidad motora. El efecto puede ser resultado de accin directa en los sitios presinpticos o de descarga de K+ en la sinapsis. Los agentes anti-ChE revertirn el antagonismo causa do por los agentes de bloqueo neuromuscular competi tivos. En condiciones normales, la neostigmina es inefi caz contra la parlisis del msculo estriado causada por la succini\colina, puesto que este compuesto produce tam bin bloqueo neuromuscular por despolarizacin. Sin em bargo, en muchos casos es posible lograr reversin par cial si se prolonga el tiempo de accin de la succinilcolina y es evidente el bloqueo de fase 11 (Futter y col., 1 983; cap. 9).Acciones en otros sitios. Las glndulas secretoras inervadas por fibras colinrgicas posganglionares son las bronquiales, lagrimales, sudorparas, salivales, gstricas (clulas G antrales y clulas parietales), intestinales y pan creticas acinares. Las dosis bajas de agentes anti-ChE producen, en general, incremento de las reacciones secre toras a la estimulacin nerviosa, y las altas generan, en realidad, un aumento de la tasa de secrecin en reposo.

La ma yor parte de los efectos anti-ChE que ejercen los frmacos potentes en el msculo estriado se pueden explicar razo nablemente con base en su inhibicin de la AChE en las uniones neuromusculares. Sin embargo, se cuenta con bue nas pruebas de una accin accesoria directa de la neostig mina y otros agentes anti-ChE del amonio cuaternario enUnin neuromuscular del msculo estriado.

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Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.arCaptulo

8

Anticolinesterasa.1

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Los agentes anti-ChE incrementan las influencias vagales en el corazn. Con ello se acorta el periodo refractario efectivo de las fibras del msculo auricular, y se alarga el periodo refracta rio y el tiempo de conduccin de los nodos SA y AV. Por lo general, se dilatan los vasos sanguneos, aunque las circulacio nes coronaria y pulmonar pueden manifestar una reaccin opues ta. A nivel ganglionar, la ACh que se acumula al principio es excitadora en los receptores nicotnicos, pero a concentraciones altas sobreviene bloqueo ganglionar, resultante de despola rizacin persistente de la membrana celular. El efecto excitador de las clulas ganglionares parasimpticas tendera a reforzar la disminucin del gasto cardiaco, en tanto que la accin de la ACh en las clulas ganglionares simpticas tendra el efecto con trario. La ACh produce tambin excitacin, seguida de inhibi cin a nivel de los centros vasomotores bulbares y cardiacos. Todos estos efectos se complican ms por la hipoxemia incre mentada resultante de las acciones broncoconstrictora y secre tora de la ACh en el aparato respiratorio; a su vez, la hipoxemia reforzara tanto el tono simptico como la descarga de adrenali na desde la mdula suprarrenal, inducida por la ACh. Por ello no es de extraar que ocurra un incremento de la frecuencia cardia ca en caso de intoxicacin grave con inhibidores de la coli nesterasa. De igual modo, los efectos de los frmacos anti-ChE sobre el SNC se caracterizan por estimulacin o facilitacin en diversos sitios, a lo que siguen inhibicin o parlisis en concentraciones ms altas. La hipoxemia es, quizs, un factor de primera im portancia en la depresin del SNC que surge despus de ad ministrar grandes dosis de agentes anti-ChE. Los efectos es timulantes son antagonizados por la atropina, aunque no tan completamente como los efectos muscarnicos a nivel de los si tios efectores autonmicos perifricos.

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La fisostigmina se absorbe con facilidad por el tubo digestivo, los tejidos sub cutneos y las mucosas. La instilacin conjuntival de so luciones del frmaco quiz genere efectos sistmicos si no se toman medidas (p. ej. , presin sobre el canto interno) para prevenir su absorcin por la mucosa nasal. El alcaloide se destruye en gran medida en el cuerpo, sobre todo por segmentacin hidroltiea efectuada por las esterasas plas mticas; la excrecin renal desempea slo una funcin de menor importancia en su eliminacin. En el ser humaAbsorcin, destino y eliminacin.

ed ico

Los agentes anti-ChE organofosforados se hidrolizan en el cuerpo por accin de un grupo de enzimas que se denominan esterasas A, o paraoxonasas. Estas enzimas se encuentran en plasma e hgado, e hidrolizan a gran nmero de compuestos organofosforados (paraoxn, DFP, TEPP, clorpirofosoxn, tabn, sarn) mediante segmentacin de los enlaces fosfoestricos anhidridos P-F o P-CN. Las paraoxonasas no se relacionan en estructura con las colincsterasas, ni parecen formar intenne diarios estables con los organofosfatos (Adkins y col.. 1993: Humbert y col., 1993). El recambio del paraoxn en seres hu manos depende de un polimorfismo gentico (Argl92GI), y su cede lo mismo con la sensibilidad a este agente. Existen varia-

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Los agentes anti-ChE producen contraccin de las fi bras del msculo liso de bronquiolos y urteres, y estos ltimos pueden manifestar actividad peristltica incremen tada. Son complejos los efectos cardiovasculares de los agen tes anti-ChE, puesto que manifiestan acciones tanto gan glionares como posganglionares de la ACh acumulada en corazn y los vasos sanguneos. El efecto predominante en corazn, por la accin perifrica de la ACh acumulada, consiste en bradicardia, que a su vez ocasiona disminu cin del gasto cardiaco. Las dosis altas suelen disminuir la presin arterial, a menudo a consecuencia de los efectos de los agentes anti-ChE en los centros vasomotores bulba res del SNC.

no, la dosis de 1 mg de fisostigmina inyectada por va sub cutnea se destruye casi en su totalidad en plazo de dos horas. Neostigmina y frmacos relacionados con el amonio cuater.1ario se absorben mal por la va oral, de modo que se requieren dosis mucho mayores que por va parenteral. En tanto la dosis parenteral eficaz de neostigmina es de 0.5 a 2.0 mg, la dosis oral equivalente puede ser de 15 a 30 mg o ms. Las grandes dosis orales pueden resultar txi cas si se intensifica la absorcin intestinal por cualquier motivo. Las esterasas plasmticas destruyen la neostigmina, y el alcohol cuaternario y el compuesto original se excre tan por la orina; la vida media del frmaco es slo de una a dos horas. La piridostigmina y su alcohol cuaternario son tambin las sustancias que se encuentran predominante mente en la orina despus de la administracin de este fr maco en el ser humano (Cohan y col., 1976; apndice II). Con algunas excepciones (p. ej., ecotiofato), los agen tes anti-AChE organofosforados ms comunes son lqui dos muy solubles en lpidos; muchos tienen grandes pre siones de vapor. Los compuestos menos voltiles, que a menudo se usan como insecticidas agrcolas (p. ej., para tin, fentin, diazinon, malatin), por lo general se disper san como aerosoles o como polvos constituidos por el com puesto organofosforado adsorbido en material inerte en partculas finas. De esa manera, los compuestos se absor ben con rapidez y eficacia, prcticamente por todas las vas, incluso el tubo digestivo, lo mismo que a travs de piel y mucosas despus del contacto con humedad, y por el pulmn despus de inhalarse. Una vez absorbidos, la mayor parte de los compuestos organofosforados se excretan casi del todo por la orina como productos de hidrlisis. Las esterasas plasmticas y tisulares son la causa de la hidrlisis hasta los cidos fosfricos y fosfnicos correspondientes. Sin embargo, en el metabolismo de algunos compuestos organofosforados participan tambin enzimas oxidativas. Por ejemplo, los citocromos P450 son los encargados de convertir a los fosforotionatos, que contienen un enlace P=S, en fosfo ratos, con un enlace P=O, lo que da por resultado su acti vacin. Estas oxidasas de funcin mixta desempean tam bin una accin en la desactivacin de algunos agentes organofosforados.

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Seccin If Frmacos con acciones en las uniones sinpticas y neuroefectoras

ciones amplias en la actividad de paraoxonasa entre las especies animales. Adems, los compuestos organofosforados inhiben con carc ter irreversible a las carboxilesterasas plasmtica y heptica (aliesterasas); la habilidad depredadora de los organofosfatos puede ofrecer proteccin parcial a la acetilcolinesterasa en el sistema nervioso. Las carboxilesterasas catalizan tambin la hidrlisis del malatin y otros compuestos organofosforados que contienen enlaces carboxilestricos, lo cual los vuelve menos activos o incluso inactivos. Como los organofosfatos inhiben a las carboxilesterasas, puede ocurrir intoxicacin sinrgica por exposicin a dos insecticidas organofosforados.T OXICO LOGIA

Intoxicacin aguda. Los efectos de la intoxicacin aguda por agentes anti-ChE se manifiestan en forma de signos y sntomas muscarnicos y nicotnicos y, salvo en el caso de los compuestos de solubilidad extremadamente baja en lpidos, como signos que se pueden referir al SNC. Los efectos locales se deben a la ac cin de los vapores o aerosoles en su sitio de contacto, por ejem plo, los ojos o las vas respiratorias, o a absorcin local despus de contaminacin de la piel o mucosas, entre ellas las del tubo digestivo, con la forma lquida. Los efectos generales se mani fiestan en cuestin de minutos despus de la inhalacin de va pores o aerosoles. En cambio, el inicio de los sntomas se retra sa despus de la absorcin gastrointestinal y percutnea. La duracin de los efectos depende en gran medida de las propieda des del compuesto: de su solubilidad en lpidos, de si se debe activar, de la estabilidad del enlace entre el compuesto organo fosforado y la AChE, y de si ha ocurrido "envejecimiento" de la enzima fosforilada. Despus de la exposicin local a vapores o aerosoles, o des pus de su inhalacin, casi siempre aparecen en primer lugar los efectos oculares y respiratorios. Entre los primeros estn miosis notable, dolor ocular, congestin conjuntival, visin disminui da, espasmo ciliar y dolor en las cejas. En caso de absorcin por va general, quiz no sea apreciable la miosis, a causa de la des carga simptica por reaccin a la hipotensin. Adems de rino rrea e hiperemia de las vas respiratorias superiores, los efectos en estas vas consisten en "opresin" del trax y respiracin sibilante, causadas por la combinacin de broncoconstriccin y

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Los aspectos toxicolgicos de los agentes anti-ChE son de inters prctico para el mdico. Adems de los mltiples casos de intoxicacin accidental por empleo y elaboracin de compuestos organofosforados como insecticidas agr colas, estas sustancias se han utilizado en muchos casos con finalidades homicidas y suicidas, sobre todo por su accesibilidad. Los agentes organofosforados originan hasta 80% de los casos de hospitalizacin relacionados con pla guicidas. La Organizacin Mundial de la Salud cataloga la intoxicacin por plaguicidas como un problema global generalizado; la mayor parte de los envenenamientos se producen en pases en desarrollo (Bardin y col., 1 994). La exposicin ocupacional ocurre ms a menudo por las vas drmica y pulmonar, en tanto que la intoxicacin no ocu pacional se debe ms bien a ingestin oral.

aumento de las secreciones bronquiales. Ocurren sntomas gas trointestinales, con mayor prontitud despus de la ingestin, que consisten en anorexia, nusea, vmito, clico y diarrea. En caso de absorcin percutnea de la forma lquida, las primeras mani festaciones suelen ser sudacin local y fasciculacin muscular en la vecindad inmediata. Entre otros efectos muscarnicos es tn los descritos en el apartado de propiedades farmacolgicas; la intoxicacin grave se manifiesta por salivacin extrema, de fecacin y miccin involuntarias, sudacin, epfora, ereccin del pene, bradicardia e hipotensin. Los efectos nicotnicos a nivel de las uniones neuromuscula res del msculo estriado suelen consistir en fatiga y debilidad generalizada, fasciculaciones involuntarias, fasciculaciones di seminadas y, por ltimo, debilidad y parlisis graves. La conse cuencia ms grave de las acciones neuromusculares es la parli sis de los msculos respiratorios. El amplio espectro de los efectos del SNC consiste en confu sin, ataxia, habla farfullante, prdida de los reflejos, respira cin de Cheyne-Stokes, convulsiones generalizadas, coma y parlisis respiratoria central. Las acciones en los centros vaso motores y cardiovasculares de otros tipos en el bulbo raqudeo producen hipotensin. El tiempo para que sobrevenga la muerte despus de una sola exposicin aguda puede variar entre menos de cinco minutos y casi 24 h, segn dosis, va, agente y otros factores. La causa de la muerte es, primordialmente, insuficiencia respiratoria, que suele traer consigo un componente cardiovascular secundario. Las acciones muscarnicas, nicotnicas y centrales contribuyen al trastorno respiratorio. Los efectos consisten en laringospas mo, broncoconstriccin, aumento de las secreciones traqueobron quiales y salivales, trastorno del control voluntario del diafrag ma y de los msculos intercostales, y depresin respiratoria central. La presin arterial puede disminuir hasta valores alar mantemente bajos, y se combina con irregularidades de la fre cuencia cardiaca. En muchos casos estos efectos, que suelen ser resultado de hipoxemia, se suprimen mediante ventilacin pul. monar asistida. Se han observado tambin sntomas de duracin intermedia (de unos cuantos das), caracterizados por disminucin de la collnesterasa sangunea (Marrs, 1993; DeBleeker y col., 1991). Los agentes organofosforados acumulados pueden retardar la partida desde los sitios del cuerpo en los que se secuestran hacia la circulacin general.

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El diagnstico de intoxicacin agu da intensa por anti-ChE se establece con facilidad a partir de los antecedentes de exposicin y de los signos y sntomas caracte rsticos. En sujetos con sospecha de intoxicacin aguda o crni ca ms leve, el diagnstico se establece por lo general al detec tar las actividades de ChE en los eritrocitos y el plasma. Aunque estos valores varan considerablemente en la poblacin normal, a menudo estn bastante por debajo del margen normal antes que se pongan de manifiesto los sntomas. El tratamiento es especfico y muy eficaz. La atropina, a do sificacin suficiente (vase ms adelante), antagoniza con efi cacia los efectos a nivel de los sitios receptores muscarnicos, incluso las secreciones traqueobronquiales y salivales incremen tadas, la broncoconstriccin, la bradicardia y, en grado modera do, las acciones ganglionares perifricas y centrales. Se rcquie ren dosis mayores para lograr concentraciones apreciables de

Diagnstico y tratamiento.

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A n tico!illestcrasas

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atropina en el SNC. Esta sustancia carece virtualmente de efec to contra la activacin neuromuscular perifrica y la parlisis subsecuente. La ltima accin mencionada de los agentes anti ChE, lo mismo que de otros efectos perifricos, se puede corre gir administrando pralidoxima. reactivador de la colinesterasa que se describe en detalle a continuacin. En caso de intoxicacin moderada o grave con un agente anti ChE organofosforado, la dosis de pralidoxima recomendada para el adulto es de 1 a 2 g, en solucin intravenosa, administrada en plazo no menor de cinco minutos. La dosis podr repetirse si la debilidad no se elimina o si reaparece despus de 20 a 60 mino El tratamiento oportuno es muy importante para garantizar que esta oxima acte sobre la AChE fosforilada, mientras esta l tima se pueda reactivar an. Muchos de los alquilfosfatos son liposolubles en extremo, y si se han distribuido de manera ex tensa por la grasa corporal, puede retrasarse el inicio de la in toxicacin y sobrevenir recurrencia de los sntomas despus del tratamiento inicial. En algunos enfermos ha sido necesario pro seguir con el tratamiento a base de atropina y pralidoxima du rante varias semanas. Son importantes, adems, algunas medidas generales de sos tn, que consisten en: 1) interrumpir la exposicin (retirar a la vctima del ambiente nocivo o aplicar una mascarilla antigs si persiste contaminada la atmsfera, adems de quitarle y destruir la ropa contaminada, lavar a conciencia con agua la piel o mu cosas contaminadas, o efectuar lavado gstrico); 2) conservar permeables las vas respiratorias, incluso con aspiracin bron quial; 3) dar respiracin artificial si se requiere; 4) administrar oxgeno; 5) aliviar las convulsiones persistentes con diazepam (5 a 10 mg por va intravenosa) o tiopentotal sdico (solucin al 2.5% por va intravenosa), y 6) tratamiento del choque (Wills, 1 970; Marrs, 1 993; Bardin y col., 1 994). Debe administrarse atropina a dosis suficientes para que cru ce la barrera hematoenceflica. Despus de la inyeccin inicial de 2 a 4 mg, por va intravenosa si es posible, o bien por va intramuscular, han de aplicarse 2 mg cada cinco a l O min hasta que desaparezcan los sntomas muscarnicos que hubieran re aparecido, o hasta que surjan signos de intoxicacin por atropi na. Pueden requerirse ms de 200 mg durante el primer da. A continuacin ha de conservarse un grado leve de bloqueo con atropina, hasta por 48 h o por todo el tiempo en que sean mani fiestos los sntomas. Aunque los reactivadores de la AChE pue den ser de gran beneficio en el tratamiento de la intoxicacin por agentes anti-ChE (vase ms adelante), su empleo debe con siderarse un complemento de la administracin de atropina.

(2-PAM, pralidoxima; vanse fig. 8-2, L , Y ms adelante). La reactivacin de este compuesto ocurre a una velocidad de un milln de veces ms que la que se produce con la hidroxilamina. La oxima se orienta en sentido proximal para efectuar un ataque nuc1efilo sobre el fsforo; a con tinuacin se desdobla el compuesto de oxima y fosfonato, lo cual deja a la enzima regenerada (Wilson, 1 959). Ms tarde se demostr que diversas oximas bis-cuater narias son incluso ms potentes como reactivadores y como antdotos en la intoxicacin por gas nervioso (vase ms adelante); un ejemplo es el cloruro de obidoxima. Las es tructuras de la pralidoxima y la obidoxima son las siguien tes:

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oCH, I .

/CH20CH2 ,

CH=NOH

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PRALlDOXIMA (2-PAM)

Q QCH=NOH

CH=NOH

OBIDOXIMA

La velocidad de reactivacin de la AChE fosforilada por las oximas vara, en general, segn la naturaleza del grupo fosforilo, y sigue la misma secuencia que el orden de la reactivacin hidroltica espontnea; es decir, dimetilfosforil-AChE > dietilfos foril-AChE > diisopropilfosforil-AChE, y as sucesivamente. Ms an, las AChE fosforiladas pueden presentar un proceso muy rpido de "envejecimiento" , de modo que en plazo de minutos u horas se vuelven totalmente resistentes a los reactivadores. El envejecimiento se debe, tal vez, a la prdida de un grupo a1coxilo, lo que deja una monoalquil o monoalcoxi-fosforil-AChE ms estable (Fleisher y Harris, 1 965; fig. 8-2 K). Los compuestos organofosforados que contienen grupos a1coxilo terciarios son ms proclives al "envejecimiento" que los congneres secunda rios o primarios (Aldridge, 1 976). Las oximas no son eficaces para antagonizar la toxicidad de los inhibidores carbamoiles tricos ms rpidamente hidrolizables, y como la actividad an ti-ChE de la propia pralidoxima es dbil, aqullas no se reco miendan para el tratamiento de la sobredosis de neostigmina o fisostigmina y estn contraindicadas en la intoxicacin por carbaril.

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Reactivadores de la colinesterasa.

Aunque el sitio es terico fosforilado de la AChE presenta regeneracin hidroltica con una rapidez baja o insignificante, Wilson ( 1 9 5 1 ) observ que agentes nuc1efilos como la hidroxi lamina (NH20H), los cidos hidroxmicos (RCONH-OH) y las oximas (RCH-NOH) reactivan a la enzima con ma yor rapidez que la hidrlisis espontnea. El dedujo que podra lograrse reactivacin selectiva mediante un nucle filo dirigido hacia el sitio, en el cual la interaccin de un nitrgeno cuaternario con el subsitio negativo del centro activo colocara al nuclefilo en contacto estrecho con el fsforo. Wilson y Ginsburg lograron esta finalidad en gra do notable mediante metilcloruro de piridina-2-aldoxima

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Frmacologla, toxicologa y eliminacin. La accin reactivadora de las oximas y los cidos hidroxmicos in vivo es ms notable a nivel de la unin neuromuscular del msculo estriado. Despus de una dosis de un compuesto organofosforado que produce bloqueo total de la transmi sin, la inyeccin intravenosa de una oxima puede resta blecer la reaccin a la estimulacin del nervio motor en plazo de unos cuantos minutos. Son menos notables los efectos de antdoto a nivel de los sitios efectores auton micos, y resultan insignificantes en el SNC. Por s solas, las dosis altas de pralidoxima y compues tos relacionados producen bloqueo neuromuscular y otros efectos, incluso inhibicin de la AChE; estas acciones son mnimas a las dosis recomendadas para la aplicacin cl nica, 1 a 2 g por va intravenosa. Si la pralidoxima se in-

Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar182 S'cccin 11Frmacos con l1cciones en las uniones sinpticas y nellroe ectoras f

yecta por va intravenosa con una rapidez mayor de 500 mg min, puede producir debilidad leve, visin borrosa, diplopa, mareos, cefalalgia, nusea y taquicardia. En conjunto, las oximas se metabolizan en gran medida a nivel heptico, y los productos del desdoblamiento se excretan por el rin.Neurotoxicosis crnica por compuestos organofosforados.

como por fenotiazinas y antidepresores tricclicos (caps. 1 8 y 19); est indicada tambin para tratar la ataxia de Friedreich y otras de tipo hereditario. El edrofonio se pue de emplear para suprimir crisis de taquicardia supraven tricular paroxstica.Los compuestos que se des criben aqu son los empleados a menudo como frmacos an ti-ChE y como reactivadores de la colinesterasa en Estados Uni dos. En el captulo 65, se analizan los preparados de uso pura mente oftalmolgico. En el apartado sobre las aplicaciones tera puticas de estos agentes (vase ms adelante), se sealan las posologas ordinarias y las vas de administracin. El salicilato defisostigmina (ANTILlRIUM) se encuentra en pre parado inyectable. Se cuenta tambin con pomada oftlmica de sulf ato de fisostigmina y solucin oftlmica de salicilato de fisostigmina. Existe bromuro de piridostigmina para adminis tracin oral (MESTINON) o parenteral (REGONOL). El bromuro de neostigmina (PROSTIGMIN) se expende en un preparado para uso oral. El metilsul( de neostigmina (PROSTIGMIN) que se encuentra ato en el mercado en inyeccin parenteral. El cloruro de ambenonio (MYTELASE) es un preparado de administracin oral. El cloruro de edrof onio (TENSlLON, otros preparados) se expende en forma inyectable parenteral. La tacrina (COGNEX) es un preparado para uso oral. La dosis de l 000 mg de clorhidrato de tacrina equivale a 80 mg del preparado base. El cloruro de pralidoxima (PROTOPAM CHLORIDE) es el nico reactivador de la AChE con que se cuenta en la actualidad, y se puede obtener en presentaciones oral y parenteral. Otros reacti vadores de la AChE, que a la fecha no existen en el mercado estadounidense, son cloruro de obidoxima (TOXOGONIN), su an logo cloruro de trimedoxima (TMB-4) y diacetilmonooxima. Los primeros dos agentes son ms potentes que la pralidoxima, en tanto que la diacetilmonoxima cruzar la barrera hematoence flica.Agentes teraputicos disponibles. lIeo paraltico y atona de la vejiga urinaria. En 'el trata miento de ambos trastornos, el agente anti-ChE ms eficaz es, en general, la neostigmina, Se recurre con los mismos fines a los agentes parasimpaticomimticos directos que se describen en el captulo 7. La neostigmina se utiliza en el alivio de la distensin abdomi nal por diversas causas mdicas y quirrgicas. La dosis subcut nea ordinaria de metilsulfato de neostigmina en el leo paraltico posoperatorio es de 0.5 mg, administrada segn se requiera. La actividad peristltica se inicia l O a 30 min despus de la admi nistracin parenteral, en tanto que se requieren dos a cuatro ho ras despus de la administracin oral de bromuro de neostigmina (15 a 30 mg). Debe colocarse una cnula rectal para facilitar la expulsin de gases, y quiz sea necesario ayudar a la evacua cin con una pequea enema baja. El frmaco no debe adminis trarse en casos de obstruccin del intestino o la vejiga urinaria, peritonitis, viabilidad dudosa del intestino, o disfuncin intesti nal consecutiva a enfermedad inflamatoria. Otras medidas de sostn consisten en intubacin y aspiracin. Cuando se utiliza neostigmina para tratar de la atona del msculo detrusor de la vejiga urinaria, se alivia la disuria pos operatoria y se acorta el intervalo entre la operacin y la mic cin espontnea. El frmaco se emplea a igual dosis y de la mis ma manera que en el leo paraltico.

Ciertos compuestos de agentes anti-ChE alquilorganofosforados que contienen flor (p. e , DFP, mipafox) tienen en comn con j. los triarilfosfatos -cuyo ejemplo clsico es el triortocresilf f os ato (TOCP) , la propiedad de inducir neurotoxicosis retrasada. Este sndrome recibi por primera vez atencin generalizada despus de la demostracin de que el TOCP, un adulterante del jengibre de Jamaica, haba causado un brote de miles de casos de parli-, sis que se produjeron en Estados Unidos durante la poca de la Prohibicin. El cuadro clnico es el de una polineuritis grave que se inicia varios das despus de una sola exposicin al compuesto txico, Se manifiesta al principio por trastornos sensoriales leves, ataxia, debilidad y fatiga fcil de las piernas, y conlleva reduccin de los reflejos tendinosos y presencia de fasciculaciones muscula res, e hipersensibilidad a la palpacin. En los casos graves, la debilidad puede degenerar en una parlisis flccida completa que, semanas o meses despus, suele ir seguida de parlisis espstica, con exageracin concomitante de los reflejos. Durante estas eta pas, los msculos manifiestan emaciacin notable. La recupera cin puede requerir muchos aos y podra ser incompleta. Como slo algunos triarilfosfatos y alquilfosfatos a base de flor manifiestan gran proclividad a producir neurotoxicosis re trasada, no parecen dependientes de la inhibicin de la AChE u otras colinesterasas. La lesin patolgica, que se ha estudiado ms a fondo en el pollo, se caracteriza por tumefaccin, segmen tacin e incluso desintegracin de los axones en desechos granulosos; la desmielinizacin notable parece ser ulterior a los cambios axonianos mencionados. Las pruebas con que se cuen ta sealan a la inhibicin de una esterasa diferente, denominada esterasa neurotxica, como un fenmeno vinculado con las le siones (DeBleeker y col., 1991; Johnson, 1 993). Es probable que para la gnesis de la enfermedad se requiera envejecimiento del conjugado de esterasa y alquilfosfato, de manera semejante a lo que se ha descrito en el caso de la AChE. No se conoce trata miento especfico. Las miopatas experimentales que dan por resultado lesiones necrticas generalizadas y cambios en la citoestructura de la placa terminal se encuentran tambin des pus del tratamiento prolongado con organofosfatos (Dettbarn, 1984; DeBleeker y col., 1 991).-

APLICACIONES T ERAPEUT lCAS

Aunque se han recomendado agentes anti-ChE para el tra tamiento de gran variedad de trastornos, su aceptabilidad generalizada se ha establecido principalmente en cuatro campos: atona del msculo liso del tubo digestivo y de la vejiga urinaria, glaucoma, miastenia grave y supresin de los efectos de los frmacos de bloqueo neuromuscular com petitivo (cap. 9). La fisostigmina es tambin til para tra tar la intoxicacin por atropina (vase ms adelante), as

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Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.arCajJw/o 8Glaucoma y otras indicaciones oftalmolgicas. El glauco ma es un complejo patolgico que se caracteriza en particular por un aumento de la presin intraocular, la cual, si es alta y persistente, producir lesin del disco ptico a nivel de la unin entre nervio ptico y retina; el resultado puede ser ceguera irre versible. De los tres tipos de glaucoma, primario, secundario y congnito, los agentes anti-ChE tendrn valor considerable en el tratamiento del tipo primario, lo mismo que de algunas categoras del tipo secundario (p. e glaucoma afquico, pos j., operatorio de excisin de cataratas); es infrecuente que el tipo congnito reaccione a cualquiera otra teraputica que no sea la inten/encin quirrgica. El glaucoma primario se subclasifica en tipos de ngulo cerrado (congestivo agudo) y ngulo abierto (crnico simple), segn la configuracin del ngulo de la cma ra anterior en el cual ocurre la resorcin del humor acuoso. El glaucoma de ngulo cerrado es, casi siempre, una urgencia mdica en la cual los frmacos resultan esenciales para contro lar la crisis aguda, pero el tratamiento a largo plazo suele ser j., quirrgico (p. e iridectoma perifrica o completa). Por otra parte, el glaucoma de ngulo abierto es de inicio gradual e insi dioso y no suele ser accesible a la mejora quirrgica; en los casos de este tipo, el control de la presin intraocular suele de pender de tratamiento tamlacolgico sostenido. Como los agonistas colinrgicos y los inhibidores de la colin esterasa bloquean tambin la acomodacin, estos frmacos pro ducen borramiento transitorio de la visin de lejos cuando se instilan en el ojo. El bloqueo de la acomodacin suele ocurrir despus de que se aplican dosis relativamente altas. Esta reac cin disminuye tras la administracin a largo plazo de agonistas colinrgicos y agentes anti-ChE. Los agentes anti-ChE se han utilizado en aplicacin local para tratar diversos trastornos oftalmolgicos de otros tipos, entre ellos esotropa acomodativa y miastena grave confinada a los mscu los extraoculares y palpebrales. El sndrome de Adie (o pupila tnica) es resultado de disfuncin del cuerpo ciliar, tal vez a causa de degeneracin de los nervios locales. Se informa que las con centraciones bajas de fisostigmina disminuyen la visin borrosa y el dolor que conlleva este trastorno. Administrados de manera alternativa con un frmaco midritico como la atropina, los agen tes aoti-ChE de accin breve hao resultado tiles para romper las adherencias entre iris y cristalino o crnea (Vase cap. 65 para obtener una descripcin completa del empleo de los agen tes anti-ChE en el tratamiento oftalmolgico). Miastenia grave. La miasteoia grave es una enfermedad neu romuscular que se caracteriza por debilidad y fatiga notable del msculo estriado (Drachman, 1 994). En muchos sujetos, ocu rren exacerbaciones y remisiones parciales. Jolly ( 1 895) obser v las semejanzas entre los sntomas de miasteoia grave y el envenenamiento por curare en animales, y sugiri que podra tener valor teraputico la fisostigmina, agente que se saba anta gonista de la accin del potente txico. Pasaron 40 aos antes que su sugerencia se sometiera a investigacin sistemtica (Walker, 1934), El defecto en la miastenja grave se encuentra en la transmi sin snptica a nivel de la unin neuromuscular. Las reacciones elctricas y mecnicas se conservan bien cuando se estimula a 25 Hz un nervio motor de un sujeto nonual. Existe un margen adecuado de seguridad para la conservacin de la transmisin neuromuscular. Las reacciones iniciales en el paciente miastnico

Al1flco!inn-ll!msas

183

pueden ser normales, pero disminuyen pronto, lo que explica la dificultad para conservar la actividad muscular voluntaria du rante algo ms que periodos breves. La importancia relativa de los defectos pre y posinpticos de la miastenia grave fue motivo de debates considerables, hasta que Patrick y Lindstrom (1973) demostraron que conejos inmu nizados con el receptor nicotnico purificado de anguilas elctri cas desarrollaban con lentitud debilidad muscular y dificultad respiratoria, que recordaban los sntomas de la miastenia grave. Los conejos mostraron, adems, reacciones decrecientes despus de estimulacin nerviosa repetitiva, incremento de la sensibi lidad al curare y mejora sintomtica y electrofisiolgica de la transmisin neuromuscular despus de la administracin de agentes anti-ChE. Aunque esta miastenia grave alrgica experi men tal y la enfermedad natural difieren en cierto grado, este de sarrollo de importancia crtica de un modelo animal gener in vestigacin intensa para saber si la enfermedad natural era una reaccin autoimnunitaria dirigida contra el receptordeACh. Pron to se identific un anticuerpo antirreceptor en los pacientes con miastenia grave (Almon y col., 1974). En la actualidad, se des cubren anticuerpos de fijacin del receptor en los sueros de 90% de los pacientes que prespntan la enfennedad, aunque el estado clnico del enfermo no se correlaciona de manera precisa con el ttulo de anticuerpos (Lindstrom y col., 1976; Drachman y col., 1982). Fambrough y colaboradores (1973) lograron identificar, mediante el empleo de a-neurotoxinas de vbora que se fijan con gran afinidad al receptor nicotnico (cap. 9), una reduccin de 70 a 90% del nmero de receptores por cada placa terminal en los pacientes miastnicos. Lo anterior parece validar el concepto de que la miastena gra ve se debe a una reaccin auto inmunitaria dirigida primordial mente contra el receptor de ACh a nivel de la placa terminal posinptica. Los anticuerpos, que se encuentran tambin en el plasma, reducen el nmero de receptores identifica bles, ya sea mediante pruebas de fijacin de toxina o por mediciones elec trofisio1gicas de la sensibilidad a la ACh (Drachman, 1994). La reaccin autoimnunitaria intensifica la degradacin de los receptores (Drachman y col., 1982). Se han identificado com plejos inmunitarios a nivel de la membrana posinptica, junto con anomalas ultraestructurales notables del surco sinpti co. Estas ltimas parecen ser consecuencia de lisis de los plie gues sinpticos de la placa terminal, mediada por complemento. Una enfermedad relacionada que tambin trastorna la transmi sin neuromuscular es el sndrome de Lambert-Eaton. En este caso, los anticuerpos estn dirigidos contra ros canales del Ca.:' que se requieren para la descarga presinptica de ACh (Kim y Neher, 1988). En un subgrupo de aproximadamente J 0% de los pacientes que manifiestan sndrome miastnico, la debilidad muscular tie ne una base congnita ms que autoinmunitaria. La identifica cin de las bases bioqUmicas y genticas del trastorno congni to pone de manifiesto que en el receptor de acetilcolina ocurren mutaciones que afectan la fijacin de ligando y la cintica de abertura de los canales (Engel, 1994). Ocurren otras mutacio nes, a manera de deficiencia en la forma de la acetilcolinesterasa que contiene la unidad de cola del tipo de la colgena (Camp y coL, 1 995). Como cabra esperar, en los pacientes miastnicos con deficiencias de acelilcolinesterasa en la placa terminal, no se observa mejora subjetiva despus de la administracin de agentes anti-ChE (vase ms adelante).

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Seccin 11 Frmv('os con acciones en la.\' /ilIOnes

nptica,\ .1' Ill'ul'(lekelVrIISde la mitad de la dosis inicial, hasta lograr la reaccin ptima. El resultado se puede confirmar con la prueba del edrofonic. Si la dosis del agente antiChE de accin ms prolongada fue insufi ciente, se producir Uf,a mejora ulterior de la fuerza muscular. Si la dosis fue suficiente o excesiva, no habr cambios ulteriores o se pondr de manifiesto una reduccin de la fuerza muscular. La dosis oral nica ptima puede variar entre las dosis iniciales ya mencionadas y ms de cinco veces estas cantidades. La duracin de la accin de esto frmacos permite que el intervalo entre las dosis orales requeridas para conservar un ni vel razonablemente uniforme de potencia suela ser de dos a cua tro horas para la neostigmina, de tres a seis horas para la pirido la dosis necesaria puede variar de un da a otro, y suele requerir se incremento de la f recuencia o tamao de las dosis en caso de cin. Adems, las exacerbaciones y remisiones impredecibles del estado miastnico pueden necesitar ajustes ascendentes o miastenia grave deben ser tratados por un mdico a intervalos regulares, se puede ensear a la mayora a modificar sus reg menes posolgicos segn sus necesidades cambiantes. La piri contienen en total inmediato y dostigmina se surte en comprimidos de liberacin sostenida que descendentes de la dosificacin. Aunque todos los pacientes de

Diagnstico.

Aunque el diagnstico de miastenia grave se de

duce a menudo de la historia clnica y de los signos y sntomas, suele ser un verdadero desafio el distinguirlo de ciertas enfer medades neurastnicas, infecciosas, endocrinas, neoplsicas y neuromusculares degenerativas. Sin embargo, la miastenia gra ve es el nico trastorno en el que se pueden mejorar en un gra do impresionante las deficiencias mencionadas con medicacin anti-ChE. La prueba del edrof onio en la valoracin de la posible miastenia grave se efecta mediante la inyeccin intravenosa rpida de

2 mg de cloruro de edrofonio, seguida 45 s despus

por 8 mg adicionales si la primera dosis carece de efecto; la reaccin positiva consiste en mejora breve de la f uerza, no au nada a fasciculacin lingual (que ocurre por lo general en los pacientes no miastnicos). La dosis excesiva de un agente anti-ChE da por resultado cri sis colinrgica. El trastorno se caracteriza por debilidad, resul tante de despolarizacin generalizada de la placa motora termi nal; otros aspectos se deben a sobreestimulacin de los receptores muscarnicos. La debilidad resultante del bloqueo de la despolari zacin puede semejarse a la debilidad miastnica, que se toma evidente cuando resulta insuficiente la medicacin anti-ChE. La distincin es de una evidente importancia prctica, puesto que el primer tipo de caso se trata interrumpiendo el frmaco, y el ltimo con la administracin del agente anti-ChE. Cuando se la dosis a

efecta con cuidado la prueba del edrof onio, con limitacin de

2 mg y con acceso inmediato a medios para la reani

macin respiratoria, la disminucin ulterior de la f uerza indica miastnica. Debe administrarse de inmediato sulfato de atropi na, a dosis de DA a viene una reaccin muscarnica grave (para obtener detalles com pletos, vanse Osserman y col.,

0.6 mg o ms, por va intravenosa, si sobre

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crisis colinrgica, en tanto que la mejora significa debilidad

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rado es de utilidad para conservar a los pacientes durante perio dos de seis a ocho horas, pero debe limitarse el empleo en el momento de acostarse a dormir. Por lo general es posible con trolar los efectos muscarinicos cardiovasculares y gastrointesti

nales colaterales de los agentes anti-ChE, mediante atropina u otros frmacos anticolinrgicos (cap.

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180 mg, de los cuales 60 mg se liberan de 120 mg en el transcurso de varias horas; este prepa

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estrs fsico o emocional, infecciones intercurrentes y menstrua

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ximina o de tres a ocho horas para el ambenonio. Sin embargo,

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1972; Drachman, 1 994). Aunque se han realizado pruebas estimuladoras con 0.5 mg

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7). Sin embargo, debe re

conocerse que estos compuestos encubren los efectos adversos de dosis excesivas de cualquier anticolinesterasa. En la mayora de los pacientes acaba por desarrollarse tolerancia a los efectos muscarnicos, de modo que no es necesaria la medicacin anti colinrgica. Diversos fnnacos, entre ellos agentes curariformes y ciertos antibiticos y anestsicos generales, interfieren en la transmisin neuromuscular (cap.

de tubocurarina con el fin de desencadenar debilidad muscular para confirmar el diagnstico, esta prueba entraa peligro. En la cuerpos antirreceptores en biopsias musculares o plasma. actualidad se ha difundido el uso de la identificacin de los anti

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9); su administracin a pacien

tamiento sintomtico de la miastenia grave son neostigmina, cin del msculo miastnico a los impulsos nerviosos repetiti vos, primordialmente al preservar la ACh endgena; parece ser que, con una descarga equivalente de ACh, los receptores de una zona de corte transversal ms amplia de la placa terminal quedan expuestos a concentraciones de ACh que son suficientes para la estimulacin. La dosis oral ptima de agente anti-ChE se puede calcular de manera emprica cuando se ha establecido el diagnstico de mias tenia grave. Se ef ectan registros de referencia de la f uerza de prensin manual, capacidad vital, y diversos signos y sntomas que reflejan la fuerza de diversos grupos musculares. El pacien

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T ratamiento.

Los frmacos anti-ChE de uso comn en el tra

tes de miastenia grave es peligrosa sin ajuste apropiado de la dosificacin del agente anti-ChE y otras precauciones apropia das. Deben considerarse otras medidas teraputicas cuando la ad ministracin de agentes anti-ChE a dosis ptimas no promueve una actividad motora cercana a lo normal. Estudios controlados revelan que los corticosteroides f avorecen la mejora clnica en un alto porcentaje de pacientes. Sin embargo, cuando se prosi gue con el tratamiento a base de esteroides durante periodos pro longados, aumenta mucho la incidencia de efectos colaterales (cap.

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piridostigmina y ambenonio. Todos pueden incrementar la reac

59). Se recurre a disminucin gradual de las dosis de sos

tn y regmenes en das alternos de esteroides de accin breve, para volver mnimas estas complicaciones. El inico del trata miento con esteroides incrementa la debilidad muscular; sin embargo, ser posible reducir las dosis de frmacos anti-ChE conf orme el paciente mejore con la administracin sostenida de esteroides (Drachman, tioprina y ciclosporina. Debe considerarse la conveniencia de efectuar timectoma en caso de miastenia relacionada con un timoma, o cuando la en f ermedad no se controle de manera adecuada con el uso de agen-

(7.5 a 1 5 mg), piridostigmina (30 a 60 mg) o ambenonio (2.5 a 5 mg). Sete recibe a continuacin una dosis oral de neostigmina vigilan a intervalos frecuentes la mejora de la fuerza muscular y cambios en otros signos y sntomas, hasta que sobrevenga el retorno al estado de ref erencia. Despus de una hora o ms en este estado, se proporciona de nuevo el fnnaco, con incremen to ele la dosis a una y media veces la cantidad inicial, y se repiten dichas observaciones. Se prosigue as, con aumentos crecientes

1 994). En los casos ms avanzados han

sido beneficiosos otros agentes inmunosupresores, como aza

Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.arlapilll/Otes anti-ChE y esteroides. Los riesgos y beneficios relativos del procedimiento quirrgico, en comparacin con el tratamiento a base de anti-ChE y corticosteroides, requieren valoracin cuida dosa en cada caso. Como el timo contiene clulas mioides con receptores nicotnicos (Schtuep y col.,R

Anfi,n!incsferasa\'

185

de neuronas colinrgicas estructuralmente intactas, en parti cular las que se extienden desde reas subcorticales como el ncleo basal de Maynert (Katzman y Jackson, degenerativas del SNC (cap.

1991). Con un

criterio semejante al que se aplica a las otras enfermedades

1987) y es predominante

22),

se someti a investigacin el

el nmero de pacientes con anomalas tmicas, quizs esta gln dula sea la causa de la patogenia inicial. Es tambin el origen de las clulas T auxiliadoras autorreactivas. Sin embargo, no se re quiere el timo para que se perpete el trastorno. Como consecuencia de la causa autoinmunitaria supuesta de la miastenia grave, se ha efectuado plasmafresis con buenos resultados en sujetos que se han conservado incapacitados a pe sar de la timectoma y el tratamiento con esteroides y agentes anti-ChE (Drachman,

tratamiento para intensificar las concentraciones de neuro transmisores colinrgicos en el sistema nervioso central. La anti ChE estudiada con mayor amplitud para el posible tratamiento restitutivo ha sido la tacrina (tetrahidroaminoacridina). Las prue bas multicntricas con este agente han incluido a cerca de

2 000

pacientes de enfermedad de Alzheimer. Con base en estudios menos completos en esa poca, la FDA, en Estados Unidos, apro b en t 993 el empleo clnico de la tacrina para tratar demencias En estudios comparativos de rendimiento cognoscitivo entre los grupos tratados y los de placebo se emplearon dosis hasta de de Alzheimer de leves a moderadas.

1994). La mejora de la potencia muscular

se correlaciona con la reduccin del ttulo de anticuerpo dirigido contra el receptor colillrgico nicotnico.Profilaxia de la intoxicacin con inhibidores de la colines

terasa

.

Los estudios en animales de experimentacin han

medidos por el miniexamen del estado mental, la escala de valo racin de la enf ermedad de Alzheimer y {os puntos terminales mejora en 1 5 a

mostrado que el tratamiento previo con piridostigmina reduce la incapacidad y la mortalidad aunadas a la intoxicacin con "agen tes nerviosos". La primera administracin a gran escala de piridostigmina en seres humanos se produjo en Prsico. Con una dosificacin oral de

1990, antici

mejora es equivalente a la impresin de la declinacin cognos citiva y funcional durante un periodo de seis meses. La mejora de las capacidades cognoscitivas fue ms importante que la de los dficit de orientacin. Como la tacrina no parece alterar el proceso neurodegenerativo, es probable que persista sin abatir demencias que no son de Alzheimer, como tampoco en el con zadas de la enfennedad; no se ha autorizado su empleo con es tos fines. Dada la variabilidad en la reaccin y la incidencia elevada de efectos adversos se la degeneracin subyacente. La tacrina no parece ser til en

30 mg cada ocho horas, la incidencia de efectos adversos fue casi de 1%, pero menos de 0 . 1 % de los sujetos tuvo reacciones suficientes para exigir lainterrupcin de la administracin del fnnaco en caso de accin militar (Keeler y col.,

1991). Con esta dosis, cabe esperar que la

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piridostigmina reduzca las reacciones perifricas adversas a la inhibicin aguda de la colinesterasa por agentes alquilfosforados, pero no debe cruzar la barrera hematoenceflica.Intoxicacin por frmacos anticolinrgicos.

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pando el ataque con agentes nerviosos en la guerra del Golfo

trol de los sntomas conductuales propios de las etapas ms avan

Es posible su

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subjetivos de los conductores de la prueba ponen de manifiesto

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160 mglda durante periodos de 2 a 1 2 meses (Knapp y col., 1994; Maltby y coL, 1 994). Los resultados ms importantes

30% de los pacientes. Se ha estimado que esta

(vase ms

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adelante) las dosis deben estable

cacin con atropina y frmacos antimuscarnicos relacionados (cap.

un

primir muchos de los efectos perifricos y centrales de la intoxi

cerse mediante titulacin, a partir de

40 mglda administrados

7) mediante inyeccin intravenosa de fisostigmina. Otros

en dosis divididas entre los alimentos. Si no se observa reaccin clnica despus de cuatro a seis semanas, y la funcin heptica se ha normalizado segn las mediciones semanales de transami nasas, se pueden aplicar incrementos de

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frmacos, como fenotiazinas, antihistamnicos y antidepresores tricclicos tienen actividad anticolinrgica central, lo mismo que minar el sndrome anticolinrgico central producido por sobre dosificacin o una reaccin inslita a estos frmacos (Nilsson, tigmina como antdoto contra los efectos anticolinrgicos de es

40 mg. 30% de los pacientes

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perifrica, y el salici lato de fisostigmina puede ser til para eli

La hepatotoxicosis es el efecto colateral ms frecuente e im portante del tratamiento con tacrina. Casi que reciben dosis bajas de tacrina tiene valores de alanina ami notransferasa tres veces mayores que lo normal. Este incremen to se observa dentro de los tres primeros meses de tratamiento; al interrumpir el frmaco, los valores de la funcin heptica se normalizan en

tos compuestos. Sin embargo, la fisostigmina no elimina otrosefectos txicos de los antidepresores tricclicos y las f enotiazi nas (caps.

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1982). Se ha comprobado con claridad la eficacia de la fisos

90%, de los pacientes. La readministracin des

1 8 y 19), los dficit de la conduccin intraventricular

pus de haberse recuperado la funcin heptica ha dado muy buen resultado en algunos pacientes. Otros efectos colaterales son caractersticos de los inhibidores de la acetilcolinesterasa. La tacrina manifiesta una biodisponibilidad relativamente baja despus de la administracin oral, a causa del metabolismo de primer paso. Surgen concentraciones mximas despus de dos horas, con una semieliminacin cercana a tres horas. Cruza con facilidad la barrera hematoenceflica y se retiene en el sistema nervioso central durante periodos prolongados. Aunque la tacrina es la nica opcin teraputica actual en el tratamiento de la enfennedad de Alzheimer, hay que reconocer que ni siquiera los pacientes mejor elegidos se beneficiarn en grado importante de estos regmenes teraputicos. Los regme nes posolgicos, la vigilancia semanal de la alanina amino-

y las arritmias ventriculares. Adems, el frmaco puede desen cadenar actividad convulsiva; de ah que su pequeo efecto be neficioso potencial deba cotejarse contra este riesgo. La dosis intravenosa o intramuscular inicial de fisostigmina es de

2 mg, con administracin de dosis adicionales, si se requiere. Esta amina terciaria cruza la barrera hematoenceflica, en captulo contraste con los fnnacos anti-AChE de tipo cuaternario. En el ' 9 se analiza el empleo de los agentes anti-ChE para

suprimir los ef ectos de los agentes de bloqueo neuromuscular competitivos.Enfermedad de Atzheimer. En pacientes con demencia pro gresiva del tipo de Alzheimer, se ha observado una deficiencia

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Seccin

Frma('os con acciones en las uniones sinpticas l" neurue!cc/urus

transferasa y las limitaciones de los efectos colinrgicos adver sos, requieren supervisin importante por parte del mdico. A mediados de

metr{fonato, que se ha empleado en una gran poblacin de pacientes para el tratamiento de la esquistosomiasis (cap. 40). Las estrategias teraputicas con nuevos compuestos tienen como fina lidad llevar al mximo la tasa de inhibicin de la colinesterasa a niveles central y perifrico, y el empleo de inhibidores de sta en conjunto con agonistas y antagonistas colinrgicos selectivos.

1994, se encontraba en diversas fases de inves

tigacin clnica, para el tratamiento de la enfermedad de Alzhei mer, por lo menos una docena de otros inhibidores de la colines terasa (Giacobini y Cuadra,

1 994). Un agente de este tipo es el

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