Pengertian Biofarmasetika : mempelajari hubungan sifat

fisikokimia formulasi obat terhadap bioavailabilitas obat

Biofarmasetika bertujuan untuk mengatur pelepasan obat sedemikian rupa ke sirkulasi sistemik agar diperoleh pengobatan yang optimal pada kondisi klinik tertentu

Manfaat

Memahami hubungan antara sifat-sifat fisikokimia produk obat & efek farmakologik/klinik

Laju & jumlah obat mencapai sirkulasi sistemik

Laju pelarutan

Pelepasan obat dari produk obat

Bioavailabilitas

Pemakaian

Cadangan

Absorpsi

Distribusi

Biotransfor masi

4

Penghancuran sediaan obat, pelarutan bahan berkhasiat

Ekskresi

Interaksi O-R

Obat tersedia untuk absorpsi

Fase farmakokinetika

Fase farmasetika

Ketersediaan farmasetik

Fase farmakodinamika

Obat tersedia untuk bekerja

Efek

Proses pemberian obat oral dalam organisme

Bioavailabilitas

Fase biofarmasetika (farmasetika) :Mulai penggunaan sedia obat melalui mulut

hingga pelepasan zat aktifnya ke dalam cairan tubuh ketersediaan farmasi zat aktifnya yaitu obat siap untuk diabsorpsi

Fase farmakokinetikaMeliputi waktu selama obat diangkut ke organ

target setelah obat dilepas dari bentuk sediaanFase farmakodinamika

Bila obat telah berikatan dengan sisi reseptor akan menimbulkan respon biologik optimalisasi efek biologik

5

Efek obat tidak saja tergantung pada faktor-faktor farmakologi, melainkan juga tergantung farktor formulasi :Bentuk fisik zat aktif Keadaan kimiawi (ester, garam, komplek)Eksipien (pengisi, pelekat, pelicin, pelindung)Proses teknik pembuatan (tekanan, emulgator)

6

Agar diperoleh efek khasnya, maka obat harus berada dalam kadar yang cukup pada tempat aksinya

Meskipun sebagai fungsi jumlah obat yang diminum, kadarnya juga tergantung pada keberadaan dan kecepatan absorpsi, distribusi, ikatan atau lokalisasi dalam jaringan, biotransformasi & ekskresi

7

Isoproteronol Iv kenaikan kecepatan denyut jantungOral efek tak teramati pada jantung

Availabilitas sistemik obat berbeda menurut rute pemberian

Availabilitas sistemik obat berbeda menurut produk obat

Efektivitas terapetik berbeda

Bioavailabilitas menyatakan kecepatan dan jumlah obat aktif yang mencapai sirkulasi sistemik

Bioavailabilita

s

Aktivitas toksik

Aktivitas klinik

Daya terapet

ik

Biofarmasetik obat oralAbsorpsi sistemik obat ekstravaskuler :

Pasien : Sifat anatomik & fisiologik tempat absorpsiObat : Sifat fisikokimia

Rancangan produk obatPengendalian

Rute pemberi

an Rancangan produk

obat

Bioavailabilitas

Kadar bervariasi

Disintegrasi dan pelepasan zat aktifPelarutan zat aktif dalam media aqueousAbsorpsi melewati membran sel ke

sirkulasi sistemik

Obat dlm produk

Obat dlm

larutan

Obat dlm tubuh

Pelepasan dg

penghancuran

Partikel Obat padat Pelaruta

n

Absorpsi

Pelepasan obat dari sediaan tergantung pada :Faktor fisiko kimia obat

◦ Kelarutan, kemampuan difusi, stabilitas, ukuran molekul, derajat ionisasi

Sediaan obat◦ Bentuk, rute pemberiaan, konsentrasi

Lingkungan tubuh (biologis) tempat obat◦ pH, kapasitas absorpsi, kecepatan

pengosongan lambungFormulasi (farmakoteknik)

◦ Keadaan fisik obat, eksipien

12

Rute pemberian

Enteral (oral)Parentera

l Tablet, kaplet, pilSuspensi Supositoria

IntravenaIntramuscukularIntralumbalIntracutan

Menetukan lengkap tiudaknya jumlah obat yang mencapai sirkulasi sistemik, cepat tidaknya efek,

Efek yang diinginkan (sistemik atau lokal)Kondisi pasienSifat obat

Rancangan produk

obat Jenis

produk obat

Sifat bahan tambahan

Sifat fisiko kimia zat

aktif

Faktor farmasetik terhadap bioavailabilitas1. Disintegrasi

TrokhisiTablet kulumSustained release (prolonged-action)Repeat action

Takrif (USP) :

“keadaan dimana berbagai residu tablet, kecuali fragmen-fragmen penyalut yang tak larut, tinggal dalam saringan alat penguji sebagai masa yang lunakdan jelas tidak mempunyai inti yang teraba”

2. PelarutanProses bahan kimia/obat menjadi terlarut

dalam suatu pelarut (aqueous)Dipengaruhi oleh :

Suhu media (peningkatan energi kinetik molekul & tetapan difusi)

Kecepatan pengadukan (penurunan tebal stagnant klayer)

Proses :Pelarutan obat pada permukaan partikel

padat jenuh di sekeliling partikelStagnant layer berdifusi ke pelarut kadar

tinggi ke rendah

1.1. Sifat fisika kimia obat (Berpengaruh pada kinetika pelarutan)Luas permukaan (bentuk geometri)Derajat kelarutan dalam air (garam,

anhidrat)Bentuk zat (kristal, serbuk, amorf)

1.2. Formulasi Bahan tambahan

Mengubah media tempat Bereaksi dengan obat sendiri

Bahan Pensuspensi viskositas naik laju pelarutan turun

Bahan pelincir menolak air pelarutan turun

Surfaktan Kadar rendah tegangan permukaan turun

pelarutan naik Kadar tinggi membentuk micelles dengan obat

laju pelarutan turun

Bioavailability (ketersediaan hayati)

Jumlah obat dalam prosentase dari bentuk sediaan yang mencapai sirkulasi sistemik dalam bentuk utuh / aktif serta kecepatannya dan tersedia untuk melakukan efek terapetiknya

19

Faktor yang memperngaruhi bioavailabilitas obat oral

1. Faktor obat :◦Fisiko-kimia◦Formulasi obat

2. Faktor penderita3. Faktor interaksi dalam absorpsi di

GI

20

Faktor obat vs bioavailabilitas

A Fisiko-kimiaMENENTUKAN JUMLAH OBAT TERSEDIA

UNTUK ABSORPSIStabilitas pH lambung, stabilitas thd ensim pencernaanStabilitas thd flora usus

MENENTUKAN KECEPATAN ABSORPSIKelarutan, ukuran partikelDerajat ionisasi pada pH lambungKelarutan bentuk nonionik dalam lemak

21

MENENTUKAN JUMLAH OBAT MENCAPAI SIRKULASI SISTEMIKStabilitas thd ensim dalam dinding saluran

cernaStabilitas thd ensim di hati

22

B. Formulasi obatKeadaan fisik obat

Ukuran partikel Bentuk partikel dll

Eksipien Zat pengisi Zat pengikat Pelicin Penyalut dll

Teknik pembuatan Tekanan (kopresi) dll

23

Faktor penderita vs bioavailabilitas

pH GI, fungsi empedu kecepatan disolusi & disintegrasi obat

Kecepatan pengosongan lambung (motilitas, pH lambung, makanan, postur tubuh, aktivitas fisik, stres, nyeri ulkus dll) kecepatan absorpsi & jumlah obat

Waktu transit (motilitas GI & gangguannya) jumlah obat

Perfusi GI (makanan, aktivitas fisik, kardiovaskuler) kecepatan & jumlah absorpsi

24

Kapasitas absorpsi (luas permukaan, sindroma malabsorpsi, lansia) kecepatan & jumlah absorpsi

Metabolisme di lumen GI (pH lambung, ensim, flora usus) jumlah obat tersedia untuk absorpsi

Kapasitas metabolisme dalam dinding GI & hati (aktivitas ensim, genetik, aliran darah portal, penyakit hati) jumlah obat mencapai sirkulasi sistemik

25

Interaksi di tempat absorpsiAdanya makananPerubahan pH (penggunaan antasida)Perubahan motilitas (katartika, opiat,

antikolinergik)Perubahan perfusi (obat kardiovaskuler)Gangguan fungsi normal mukosa usus

(neomisin, kolkisin)Interaksi langsung (khelasi, adsorpsi, larut

dalam cairan tak terabsorpsi, terikat resin)

26

Pelarutan(Laju)

Data pelarutan

Ketersediaan obat dlm plasma

(Laju)

Data absorpsi

Absorppsi (Laju)

Waktu absorpsiWaktu obat diabsorpsi

Formulasi obat

Terlarut

Terlepas

Konsentrasi obat

dlm plasma

Kadar punca

k

In vitro

In vivo

Rancangan bentuk sediaan obat (BSO)Pertimbangan utama :

Keamanan (safety)Bahan aktif Bahan eksipien

Keefektifan (efective)Pelepasan obat ke tempat sasaran (target site) eficacy

Tidak menambah ESO/ROTD

Pertimbangan lain :Kebutuhan dokter /

terapetikKebutuhan

penderitaBiaya produksi

Batasan sifat fisika, kimia dan biologi obat

pKa & profil pHUkuran partikrel

PolimorfismaHigroskopisitasKoefisien partisiInteraksi bahan

pengisiProfil stabilitas

obat

Pertimbangan terapetikSeger

a/ kronik

Akut

Waktu menuju

Nyeri hebat

Asma bronkhial

Sasaran

Intensitas respon

Tolbutamid

Garam Absorp

si cepat

Lebih Larut

Penurunan cepat

Basa Kurang larut

Absorpsi

lambat

Penurunan lambat

& terkendali

Kadar gula

darah

Simpatomimetik bronchodilator

Screening

RasaUkuran Frekuensi

pemberian

Penderita Dosis

Frekuensi

Individual

Universal

Waktu paruh eliminasi

Luas permukaan tubuh

Berat badan

ESO di GI

Iritasi lambun

gMual-

muntah

Makanan Antasida

Salut enterik

Menunda / menurunkan jumlah absorpsi

obat

Obat larutan (cap.

Gelatin)Eksipien

Formulasi

Data Bioavaibilitas 1. Data plasma

Waktu kadar plasma (darah) mencapai puncak (t maks)Kadar plasma puncak (Cp maks)AUC kadar obat dalam plasma-waktu

2. Data urinJumlah kumulatif obat yang diekskresi dalam urin (Du)Laju ekskresi obat dalam urin (dDu/dt)Waktu untuk terjadi ekskresi obat maksimum dalam

urin (t∞)3. Efek farmakologi akut4. Pengamatan klinik

1. Data plasmat maks

Waktu yg diperlukan kadar obat dalam plasma mencapai puncak setelah pemberian obat

untuk memperkirakan laju absorpsi Cp maks

Kadar plasma puncak kadar obat dalam plasma mencapai puncak setelah pemberian obat oral

Cp maks efek farmakologis & kadar toksik obatAUC

Area di bawah kurva obat dalam plasma-waktuCermin jumlah total obat atif mencapai sirkulasi

sistemik

2. Data urinJumlah kumulatif obat yang diekskresikan

dalam urin berhubungan dengan jumlah total obat yang terabsorpsiUrin berkala kadar obat dalam urin/waktu

plot kadar kumulatif obat yang diekskresi vs waktu

dDu/dt = K x CpT∞ : waktu total yang diperlukan untuk

absorpsi & ekskresi obat secara sempurna setelah pemberian obatStudi bioekivalensi beberapa produk obat

3. Efek farmakologi akutEfek diameter pupilKecepatan denyut

jantungTekanan darah

Grafik efek farmakologik vs waktu

Dosis-respon

Respon klinikAlasan

Perbedaan farkin & fardin individu hubungan obat dengan reseptor (afinitas obat, kadar obat & kadar protein/resptor)

Faktor perilaku fardin :UmurToleransi obatInteraksi obatPatofisiologik

Cara pemberian obat

•Menentukan cepat lambat & lengkap tidaknya absorpsi•Pertimbangan :

• Efek lokal/sistemik• Status pasien • Sifat fisiko-kimia

42

Penentuan Rute Pemberian

Oral : First pass effect Intra muskular :

- pelepasan obat tak menentu- rasa sakit- iritasi lokal- anatomi/alir darah tempat injeksi

(absorpsi di deltoid > Gluteus maksimum)

Rute pemberi

anFi

siologik

Lama kerja

Laju absorp

si

IntravaskularInfusi IV (IV drip)Injeksi IV (IV bolus)Injeksi intraraterial

EkstravaskularEnteral (oral, sublingual, bukal, rektal)

ParenteralInjeksi IM, subkutan, intradermal, intratekal

InhalasiTransdermal

Pemberian Obat

Efek : lebih cepat, kuat & lengkap (teratur)

Penderita :tidak kooperatif, tidak sadar, muntah, emergensi

Sifat obat : iritatif, tak tahan asam lambung, tidak diabsorpsi

45

Pemakaian obat parenteral

Relatif mahal AseptisRasa nyeriBahaya penularanSukar dilakukan sendiri

46

Kerugian

Intravena

47

Keuntungan Kerugian

Tak mengalami tahap absorpsi, kadar dalam darah cepat, tepat sesuai respon pasien

Kadar obat plasma tinggi & jaringan mudah tercapai Efek toksis

Dilakukan perlahan-lahan & respon diawasi

Khusus larutan iritatif pembuluh darah kurang sensitif & suntikan perlahan-lahan & diencerkan darah

Tidak untuk obat dalam minyak mengendapkan konstituen darah & hemolisis

IntramuskularKelarutan obat dalam air menentukan

kecepatan & kelengkapan absorpsiObat sukar larut cairan fisiologis (digoxin,

fenitoin, diazepam) mengendap di tempat suntikan absorpsi lambat, tidak lengkap & tidak teratur

Obat larut air absorpsi cukup cepat & tergantung aliran darah setempat

Lebih cepat di deltoid atau vastus lateralis daripada di gluteus maksimus

Obat larut minyak/suspensi (depot penisilin) absorpsi sangat lambat & konstan

48

SubkutanUntuk obat yang tidak menyebabkan

iritasi jaringanAbsorpsi lambat & konstan efek lamaSediaan Suspensi semakin lambatKombinasi dengan vasokonstriktor

semakin lambatObat tanam (implan) dapat diabsorpsi

selama beberapa minggu atau bulan

49

IntratecalSuntikan langsung ke dalam ruang

subaraknoid spinalDiinginkan efek cepat & setempat pada

selaput otak atau sumbu serebrospinal Anestesi spinal, infeksi saraf sentral akut

50

Penulisan resep sering beberapa obat secara bersamaan (polifarmasi) gangguan pada pasienKerja berlawanan/memperlemah Memperkuat

Interaksi Farmasetik (inkompatiobilitasFarmakokinetikFarmakodinamaik

Interaksi farmakodinamik

Sinergis Antagonis organ sasaran

Dampak yang ditimbulkanpengaruh berlawanan terhadap kadar gula

darahTetrasiklimn vs guanetidin

pengaruh berlawanan terhadap tekanan darahAntidepresiva vs metildopa

Peningkatan nefrotoksis & ototroksisAminoglikosida vs furosemid

Peningkatan relaksasi ototRelaksan otot vs antibiotika

Peningkatan toksisitas glikosida jantung

Peningkatan toksisitas glikosida jantungHiperkalemia & hipokelemia vs

glikosida jantung(Laksantiva, Saluretika , glukokortikoid,

amfoterisin B) Peningkatan kecenderungan

perdarahanDikumarol vs asam salisilat

Interaksi farmakokinetik

Interaksi pada proses absorpsiPerubahan pHPerpanjangan/pengurangan waktu transit

di saluran cerna (pembentukan komplek)Perubahan flora usus (antibiotika

spektrum luas) gangguan siklus enterohepatik senyawa terkonjugasi)

Interaksi pada proses distribusiPersaingan di tempat ikatan protein

plasma pengusiran dari ikatan protein (fenilbutazon vs antikoagulan

ADO vs asam salisilat (fen ilbutazon)

Interaksi proses biotransformasiTerjadi persaingan terhadap ensim

biotransformasi (Inhibisi/induksi terhadap ensim) Fenitoin/tolbutamid vs

INH/kloramfenikol/antikoagulanBarbiturat vs antikoagulan/kontrasepsi

oralInteraksi pada proses eliminasi

Perubahan pH urin Asida vs basa lemah ekskresi turunBasa vs asam lemah ekskresi naik

Interaksi farmasetikInteraksi obat pada saat formulasiTak tercampurkannya obat

(inkompatibilitas obat)Terjadi akibat

sifat fisika obatSifat kimia obat (reaksi kimiawi)

Perubahan yang terjadiPembentukan garam (asam vs basa)Pelelehan/campuran basah (piramidon vs

asetosal, kinin vs asetat)Pengendapan larutan (bromida asetanilid)Reduksi-oksidasi (senyawa ferri, vitamin C)Peruraian (asetat vs sulfida) Pembentukan gas CO2 (karbonat vs asam)Pembentukan senyawa berwarna (garam

ferri vs asetat)

Antagonis (sulfa vs anestesin)Penyabunan (parasetamol vs alkali kuat)Penggumpalan (vitamin C vs aminofilin)Peledakan (asam nitrat vs alkohol,

gliserin.iodium/sulfur vs pikrat)Perubahan rasa (asam salisilat vs asan

borat)Pembentukan semen (asam salisilat vs

ZnO)Pembentukan arang ( asam sulfuricum vs

senyawa organik)

Hidrolisis (glerin cum amylo vs asam tartrat)Pembentukan garam asam yang sukar larut

(asam tartrat vs kalium asetat)Pelarutan (asam vs logam)Tengik (minyak vs oksodator)Adsorpsi ( bolus alba/carbo adsorben vs

alakloid)Pemisahan (etanol vs KBr)Menarik air ( etanol vs zat kolidal)Pemecahan (etanol vs emulsi)Pemusnahan khasiat (etanol vs pepsin)Membebaskan NH3 (zat alkalis vs garam

amonium)

Mempertinggi kelarutan (alkaloid vs khloral hidrat)

Tak larut (garam alkaloid vs minyak/larutan spiritus)

Dipeptisasi (antasida)Pembentukan halogen yang dapat

meledak (amonia liq vs halogen)Daya emulsinya hilang (amonia liq vs

infusum Senegae)Pemisahan (NH4Cl vs Na barbital)Irasional (codein vs NH4Cl)

Membebaskan H2 (asam vs ferrum pulv/reductum)

Membebaskan O2 (asam vs peroksida)Membebaskan gas H2S (K trisulfid vs

asam)Membebaskan NO2 (Na nitras vs asam)Tak bekerja/rusak (basitrasin vs

logam/fenol/oksidator)Mencegah peruraian (cahaya vs Ferro

Br/Cl/I/lactas)

Gelatinisasi (NaBr vs ferri albuminata sol)Pembentukan garam rangkap yang beracun

(NaCl vs HgCl2)Menimbulkan panas (ol. Eucalypti/citri vs

iodium)Tak tercampour (ol. Olive vs balsam

peruvianum)Merusak khasiat (pancreaticum/amilase vs

asam)