BENZODIAZEPIN

Mekanisme Kerja

Benzodiazepin berinteraksi dengan reseptors tertentu dalam sistem saraf

pusat, terutama di korteks serebral. Pengikatan dengan reseptor Benzodiazepin

dapat meningkatkan efek inhibisi dari berbagai neurotransmitter. Misalnya,

pengikatan reseptor benzodiazepin mempermudah pengikatan reseptor asam Ɣ-

aminobutyric, sehingga dapat meningkatkan konduksi dari membran ion klorida.

Hal Ini menyebabkan perubahan dalam polarisasi membran yang menghambat

fungsi normal saraf. Flumazenil (imidozebenzodiazepine) merupakan reseptor

antagonis spesifik dari Benzodiazepin yang memiliki efektifitas yang berlawanan

dengan benzodiazepin pada efek sistem saraf pusat (lihat Bab 15).

Tabel 8-2. Penggunaan dan dosis Barbiturat yang Disarankan

Agent Penggunaan Rute Konsentrasi % Dosis

Thiopental,

thiamylal

Induksi

Sedativ

IV

IV

2.5

2.5

3-6 mg/kg

0.5-1.5mg/kg

Methphexital Induksi

Sedativ

Induksi

IV

IV

Rectal

(Anak2)

1

1

10

1-2mg/kg

0.2-0.mg/kg

25mg/kg

Secobarbital,

pentobarbital

Premedikasi Oral

IM

Suppositoria

5 2-4mg/kg

2-4mg/kg

3mg/kg

*Maksimal dosis 150 mg

Hubungan Struktur Kerja

Struktur kimia Benzodiazepin terdiri dari cincin benzena dan tujuh cincin

diazepine (Gambar 8-5). Berbagai modifikasi pada struktur cincin dapat

mempengaruhi potensi dan hasil biotransformasi. Cincin imidazol memberikan

kontribusi kelarutan air pada pH rendah. Diazepam dan lorazepam tidak larut

dalam air sehingga pada injeksi parenteral membutuhkan preparat yang

mengandung propilen glikol, dimana hal ini dapat mengiritasi vena.

Farmakokinetik

A. Absorbsi

Untuk memberikan efek sedasi dan anestesi umum benzodiazepin

biasanya diberikan secara oral, intramuscular, dan intravena (Tabel 8-3).

Diazepam dan lorazepam dapat diserap baik oleh saluran pencernaan,

dengan kadar plasma puncak biasanya dicapai dalam masing-masing 1 dan

2 jam. Meskipun midazolam secara oral belum disetujui oleh US Food and

Drug Administration, namun pemberian obat lewat ini telah populer dalam

premedikasi anak.

Injeksi intramuskular diazepam menyakitkan dan tidak dapat

diandalkan. Sebaliknya, midazolam dan lorazepam diserap dengan baik

setelah injeksi intramuskular, dengan tingkat tertinggi yang pernah dicapai

masing-masing pada 30 dan 90 menit. Induksi anestesi umum sangat

bergantung pada pemberian secara intravena.

B. Distribusi

Diazepam mudah larut dalam lemak dan cepat menembus sawar

darah otak. Meskipun midazolam larut dalam air pada pH rendah, namun

cincin imidazol menutup pada pH fisiologis, sehingga menyebabkan

peningkatan kelarutannya dalam lemak (Gambar 8-5). Lorazepam

memiliki tingakat kelarutan dalam lemak yang rendah sehingga onset

penyerapan ke otak berjalan lambat. Benzodiazepin memiliki kecepatan

dalam distribusi yakni (waku paruh adalah 3-10 menit) dan seperti

barbiturat yang berespon terhadap kesadaran. Meskipun midazolam sering

digunakan sebagai induksi, namun tidak ada satupun preparat

benzodiazepin yang dapat menandingi onset cepat dan pendeknya durasi

tindakan dari thiopental. Ketiga jenis benzodiazepin ini sangat terikat

protein (90-98%).

C. Biotransformasi

Benzodiazepin sangat bergantung pada hati untuk biotransformasi

ke dalam air dan hasil akhir produk glukoronidanya. Tahap I metabolit

diazepam aktif secara farmakologi. Eksresi lambat di hati dan besarnya

hasil volume distribusi waktu paruh eleminasi obat dari diazepam (30

jam). Meskipun lorazepam juga memiliki rasio ekstraksi hepar yang

rendah, kelarutannya dalam lemak yang rendah membatasi volume

distribusinya, sehingga waktu paruh eleminasi obat (15 jam). Meskipun

demikian, lamanya klinis lorazepam sering berkepanjangan karena afinitas

reseptornya yang sangat tinggi. Berbeda sekali dengan volume distribusi

dari midazolam, namun waktu paruhnya terpendek pada semua kelompok

(2 jam) karena rasio ekstraksi hepatik yang tinggi.

D. Eksresi

Metabolisme dan biotransformasi benzodiazepin diekskresikan

terutama lewat urin. Sirkulasi enterohepatik mencapai puncak konsentrasi

plasma setelah 6-12 jam pemberian.

Tabel 8-3. Penggunaan dan dosis barbiturat yang disarankan

Agent Use Route Dose

Diazepam Premedication

Sedation

Induction

Oral

IV

IV

0.2-0.5mg/kg2

0.04-0.2mg/kg

0.3-0.6mg/kg

Midazolam Premedication

Sedation

Induction

IM

IV

IV

0.06-0.15mg/kg

0.01-0.1mg/kg

0.1-0.4mg/kg

Lorazepam Premedication

Sedation

Oral

IM

IV

0.05mg/ kg2

0.03-0.05mg/ kg2

0.03-0.04mg/ kg2

Efek Pada Sistem Organ

a. Cardiovaskuler

Benzodiazepin memberikan efek minimal pada depresi

kardiovascular bahkan pada dosis induksi. Tekanan darah, Cardiak output,

dan resistensi vaskuler perifer biasanya sedikit menurun, namun kadang-

kadang meningkatkan denyut jantung. Midazolam cenderung mengurangi

tekanan darah dan resistensi pembuluh darah perifer dibandingkan

diazepam.

b. Respirasi

Benzodiazepin menekan respon ventilasi terhadap CO 2. Namun

tekanan ini tidak signifikan kecuali obat diberikan secara intravena atau

dengan depresan pernapasan lainnya. Meskipun apnea mungkin jarang

terjadi pada induksi barbiturat, namun midazolam pada dosis kecil

intravena mengakibatkan henti napas. Pada kurva dosis onsetnya sedikit

lebih panjang (jika dibandingkan dengan thiopental atau diazepam), dan

potensi tinggi titrasi hati pada midazolam mengharuskan untuk

menghindari overdosis dan apnea. Ventilasi harus selalu dipantau pada

semua penderita yang diberikan benzodiazepin secara intravena dan

perlatan resusitasi harus segera tersedia.

c. Otak

Benzodiazepin mengurangi konsumsi oksigen otak, aliran darah

otak dan tekanan intrakranial namun tidak separah barbiturat. Namun

dapat sangat efektif dalam mencegah dan mengendalikan kejang grand

mall. Dosis obat penenang secara oral sering menghasilkan amnesia

antegrade, dan berguna dalam premedikasi. Mediasi obat pelemas ototnya

hanya sampai pada tingkat spinal cord, bukan pada neuromuscular

junction. Efek anti-anxietas, amnesia, dan efek sedasi terlihat pada

pemberian dosis rendah dan pingsan serta sadarkan diri pada dosis induksi.

Dibandingkan dengan thiopental, induksi dengan benzodiazepin sering

dikaitkan dengan hilangnya kesadaran yang lambat dan pemulihan yang

lebih lama. Benzodiazepin tidak memiliki efek analgesik langsung.

Interaksi Obat

Simetidin mengikat P-50 sitokrom dan mengurangi metabolisme

diazepam. Eritromisin menghambat metabolisme midazolam dan menyebabkan

perpanjangan dampak. Heparin menggantikan diazepam dari pengikatan protein

dan pengikatan konsentrasi obat bebas ( 200% peningkatan setelah 1000 unit

heparin).

Kombinasi opiod dan diazepam secara nyata mengurangi tekanan darah

dan resistensi pembuluh darah perifer. Interaksi ini secara sinergis terutama pada

pasien yang menderita penyakit jantung iskemik atau katup. Benzodiazepin

mengurangi konsentrasi alveolar pada anestesi yang mudah menguap sebanyak

30%. Etanol, barbiturat dan lain-lain menyebabkan depresi pada sistem saraf

sentral dan meningkatkan efek sedativ dari benzodiazepin.