BENZODIAZEPIN terjemahan
-
Upload
danny-indrawarman -
Category
Documents
-
view
10 -
download
0
Transcript of BENZODIAZEPIN terjemahan
BENZODIAZEPIN
Mekanisme Kerja
Benzodiazepin berinteraksi dengan reseptors tertentu dalam sistem saraf
pusat, terutama di korteks serebral. Pengikatan dengan reseptor Benzodiazepin
dapat meningkatkan efek inhibisi dari berbagai neurotransmitter. Misalnya,
pengikatan reseptor benzodiazepin mempermudah pengikatan reseptor asam Ɣ-
aminobutyric, sehingga dapat meningkatkan konduksi dari membran ion klorida.
Hal Ini menyebabkan perubahan dalam polarisasi membran yang menghambat
fungsi normal saraf. Flumazenil (imidozebenzodiazepine) merupakan reseptor
antagonis spesifik dari Benzodiazepin yang memiliki efektifitas yang berlawanan
dengan benzodiazepin pada efek sistem saraf pusat (lihat Bab 15).
Tabel 8-2. Penggunaan dan dosis Barbiturat yang Disarankan
Agent Penggunaan Rute Konsentrasi % Dosis
Thiopental,
thiamylal
Induksi
Sedativ
IV
IV
2.5
2.5
3-6 mg/kg
0.5-1.5mg/kg
Methphexital Induksi
Sedativ
Induksi
IV
IV
Rectal
(Anak2)
1
1
10
1-2mg/kg
0.2-0.mg/kg
25mg/kg
Secobarbital,
pentobarbital
Premedikasi Oral
IM
Suppositoria
5 2-4mg/kg
2-4mg/kg
3mg/kg
*Maksimal dosis 150 mg
Hubungan Struktur Kerja
Struktur kimia Benzodiazepin terdiri dari cincin benzena dan tujuh cincin
diazepine (Gambar 8-5). Berbagai modifikasi pada struktur cincin dapat
mempengaruhi potensi dan hasil biotransformasi. Cincin imidazol memberikan
kontribusi kelarutan air pada pH rendah. Diazepam dan lorazepam tidak larut
dalam air sehingga pada injeksi parenteral membutuhkan preparat yang
mengandung propilen glikol, dimana hal ini dapat mengiritasi vena.
Farmakokinetik
A. Absorbsi
Untuk memberikan efek sedasi dan anestesi umum benzodiazepin
biasanya diberikan secara oral, intramuscular, dan intravena (Tabel 8-3).
Diazepam dan lorazepam dapat diserap baik oleh saluran pencernaan,
dengan kadar plasma puncak biasanya dicapai dalam masing-masing 1 dan
2 jam. Meskipun midazolam secara oral belum disetujui oleh US Food and
Drug Administration, namun pemberian obat lewat ini telah populer dalam
premedikasi anak.
Injeksi intramuskular diazepam menyakitkan dan tidak dapat
diandalkan. Sebaliknya, midazolam dan lorazepam diserap dengan baik
setelah injeksi intramuskular, dengan tingkat tertinggi yang pernah dicapai
masing-masing pada 30 dan 90 menit. Induksi anestesi umum sangat
bergantung pada pemberian secara intravena.
B. Distribusi
Diazepam mudah larut dalam lemak dan cepat menembus sawar
darah otak. Meskipun midazolam larut dalam air pada pH rendah, namun
cincin imidazol menutup pada pH fisiologis, sehingga menyebabkan
peningkatan kelarutannya dalam lemak (Gambar 8-5). Lorazepam
memiliki tingakat kelarutan dalam lemak yang rendah sehingga onset
penyerapan ke otak berjalan lambat. Benzodiazepin memiliki kecepatan
dalam distribusi yakni (waku paruh adalah 3-10 menit) dan seperti
barbiturat yang berespon terhadap kesadaran. Meskipun midazolam sering
digunakan sebagai induksi, namun tidak ada satupun preparat
benzodiazepin yang dapat menandingi onset cepat dan pendeknya durasi
tindakan dari thiopental. Ketiga jenis benzodiazepin ini sangat terikat
protein (90-98%).
C. Biotransformasi
Benzodiazepin sangat bergantung pada hati untuk biotransformasi
ke dalam air dan hasil akhir produk glukoronidanya. Tahap I metabolit
diazepam aktif secara farmakologi. Eksresi lambat di hati dan besarnya
hasil volume distribusi waktu paruh eleminasi obat dari diazepam (30
jam). Meskipun lorazepam juga memiliki rasio ekstraksi hepar yang
rendah, kelarutannya dalam lemak yang rendah membatasi volume
distribusinya, sehingga waktu paruh eleminasi obat (15 jam). Meskipun
demikian, lamanya klinis lorazepam sering berkepanjangan karena afinitas
reseptornya yang sangat tinggi. Berbeda sekali dengan volume distribusi
dari midazolam, namun waktu paruhnya terpendek pada semua kelompok
(2 jam) karena rasio ekstraksi hepatik yang tinggi.
D. Eksresi
Metabolisme dan biotransformasi benzodiazepin diekskresikan
terutama lewat urin. Sirkulasi enterohepatik mencapai puncak konsentrasi
plasma setelah 6-12 jam pemberian.
Tabel 8-3. Penggunaan dan dosis barbiturat yang disarankan
Agent Use Route Dose
Diazepam Premedication
Sedation
Induction
Oral
IV
IV
0.2-0.5mg/kg2
0.04-0.2mg/kg
0.3-0.6mg/kg
Midazolam Premedication
Sedation
Induction
IM
IV
IV
0.06-0.15mg/kg
0.01-0.1mg/kg
0.1-0.4mg/kg
Lorazepam Premedication
Sedation
Oral
IM
IV
0.05mg/ kg2
0.03-0.05mg/ kg2
0.03-0.04mg/ kg2
Efek Pada Sistem Organ
a. Cardiovaskuler
Benzodiazepin memberikan efek minimal pada depresi
kardiovascular bahkan pada dosis induksi. Tekanan darah, Cardiak output,
dan resistensi vaskuler perifer biasanya sedikit menurun, namun kadang-
kadang meningkatkan denyut jantung. Midazolam cenderung mengurangi
tekanan darah dan resistensi pembuluh darah perifer dibandingkan
diazepam.
b. Respirasi
Benzodiazepin menekan respon ventilasi terhadap CO 2. Namun
tekanan ini tidak signifikan kecuali obat diberikan secara intravena atau
dengan depresan pernapasan lainnya. Meskipun apnea mungkin jarang
terjadi pada induksi barbiturat, namun midazolam pada dosis kecil
intravena mengakibatkan henti napas. Pada kurva dosis onsetnya sedikit
lebih panjang (jika dibandingkan dengan thiopental atau diazepam), dan
potensi tinggi titrasi hati pada midazolam mengharuskan untuk
menghindari overdosis dan apnea. Ventilasi harus selalu dipantau pada
semua penderita yang diberikan benzodiazepin secara intravena dan
perlatan resusitasi harus segera tersedia.
c. Otak
Benzodiazepin mengurangi konsumsi oksigen otak, aliran darah
otak dan tekanan intrakranial namun tidak separah barbiturat. Namun
dapat sangat efektif dalam mencegah dan mengendalikan kejang grand
mall. Dosis obat penenang secara oral sering menghasilkan amnesia
antegrade, dan berguna dalam premedikasi. Mediasi obat pelemas ototnya
hanya sampai pada tingkat spinal cord, bukan pada neuromuscular
junction. Efek anti-anxietas, amnesia, dan efek sedasi terlihat pada
pemberian dosis rendah dan pingsan serta sadarkan diri pada dosis induksi.
Dibandingkan dengan thiopental, induksi dengan benzodiazepin sering
dikaitkan dengan hilangnya kesadaran yang lambat dan pemulihan yang
lebih lama. Benzodiazepin tidak memiliki efek analgesik langsung.
Interaksi Obat
Simetidin mengikat P-50 sitokrom dan mengurangi metabolisme
diazepam. Eritromisin menghambat metabolisme midazolam dan menyebabkan
perpanjangan dampak. Heparin menggantikan diazepam dari pengikatan protein
dan pengikatan konsentrasi obat bebas ( 200% peningkatan setelah 1000 unit
heparin).
Kombinasi opiod dan diazepam secara nyata mengurangi tekanan darah
dan resistensi pembuluh darah perifer. Interaksi ini secara sinergis terutama pada
pasien yang menderita penyakit jantung iskemik atau katup. Benzodiazepin
mengurangi konsentrasi alveolar pada anestesi yang mudah menguap sebanyak
30%. Etanol, barbiturat dan lain-lain menyebabkan depresi pada sistem saraf
sentral dan meningkatkan efek sedativ dari benzodiazepin.