1. Penyebab dan mekanisme pucat Warna merah dari darah manusia disebabkan oleh hemoglobin yang terdapat di

dalam sel darah merah. Hemoglobin terdiri atas zat besi dan protein yang dibentuk oleh rantai globin alpha dan rantai globin beta. Pada penderita thalassemia beta, produksi rantai globin beta tidak ada tau berkurang. Sehingga hemoglobin yang dibentuk berkurang. Selain itu berkurangnya rantai globin beta mengakitbatkan rantai globin alfa berlebihan dan akan saling mengikat membentuk suatu benda yang menyebabkan sel darah merah mudah rusak. Berkurangnya produksi hemoglobin dan mudah rusaknya sel darah merah mengakibatkan penderita menjadi pucat atau anemia atau kadar Hbnya rendah.

Pada kasus ini, secara umum dapat dilihat mekanisme pucat sebagai berikut:Kelainan genetik (delesi pada gen yang mengkode protein globin di kromosom 11 atau 16) Tidak terbentuknya salah satu atau kedua rantai globin Rantai β tidak terbentuk peningkatan relative rantai α rantai α berikatan dengan rantai γ membentuk HbF (α2γ2) peningkatan HbF mengendap di membran (Heinz bodies) RBC mudah dihancurkan Penurunan jumlah hemoglobin (oksigenasi ke perifer berkurang) pucat

2. Penyebab dan mekanisme distensi abdomenDistensi abdomen terjadi karena adanya penumpukan cairan, udara atau karena ada

massa dan organomegaly pada rongga abdomen. Pada penderita thalassemia, distensi abdomen terjadi karena pembesaran hati dan limpa (hepatosplenomegaly).

Limpa berfungsi membersihkan sel darah yang sudah rusak. Pada penderita thalassemia, sel darah merah yang rusak sangat berlebihan sehingga kerja limpa sangat berat. Akibatnya limpa menjadi membengkak. Selain itu tugas limpa lebih diperberat untuk memproduksi sel darah merah lebih banyak.

Pada kasus ini, secara umum dapat dilihat mekanisme distensi abdomen sebagai berikut:Kelainan genetik (delesi pada gen yang mengkode protein globin di kromosom 11 atau 16) Tidak terbentuknya salah satu atau kedua rantai globin Rantai β tidak terbentuk peningkatan relative rantai α rantai α berikatan dengan rantai γ membentuk HbF (α2γ2) peningkatan HbF mengendap di membran (Heinz bodies) RBC mudah dihancurkan (di hati, limpa, dan sistem retikuloendotelial lain) peningkatan kerja hati dan limpa hepatosplenomegali distensi abdomen

Hubungan penyakit dengan hambatan pertumbuhan pasien (mengapa adik A lebih tinggi dari A)Hambatan pertumbuhan terjadi akibat:– Peningkatan eritropoiesis peningkatan kerja sumsum tulang pertumbuhan tulang tidak

optimal– Eritropoietik inefektif menghabiskan nutrient retardasi pertumbuhan – Penimbunan besi merusak organ endokrin gagal tumbuh dan gangguan pubertas.

Diagnosis KerjaThalassemia β mayor

Definisi thalassemiaTalasemia adalah sekelompok heterogen pada kelainan genetik sintesis hemoglobin,

ditandai oleh tiadanya atau berkurangnya sintesis rantai globin. Pada α-talasemia sintesin rantai α-globin berkurang, sedang pada -talasemia sintesis rantai globin- tidak ada (dinyatakan sebagai o-talasemia) ataupun nyata berkurang (+-talasemi).

Talasemia bersifat diturunkan sebagai keadaan autosom kodominan. Bentuk heterozigot (talasemia minor atau ciri berbakat talasemia) dapat asimptomatik atau bergejala ringan. Bentuk

homozigot yang disebut talasemia mayor, disertai anemia hemolisis yang parah. Gen yang mengalami mutasi khususnya terdapat di antara penduduk Timur Tengah, Afrika dan Asia.(Buku Ajar Patologi II, Robbins & Kumar – Jakarta :EGC, 1995)

Epidemiologi• Frekuensi gen thalassemia di Indonesia berkisar 3-10%. Diperkirakan lebih 2000 penderita

baru dilahirkan setiap tahunnya di Indonesia • Di Indonesia berdasarkan parameter hematologi, frekuensi pembawa sifat thalassemia β di

Sumatera Selatan sekitar 8%.

Klasifikasi thalasemia secara klinis dan genetis

Tatanama Klinis Genotipe Penyakit Genetika MolekularTalasemia βTalasemia mayor Talasemia β0

homozigot (β0 /β0); talasemia β+

homozigot (β+ /β+)

Parah, memerlukan transfusi darah secara berkala

Delesi gen yang jarang pada β0 /β0

Defek pada pemrosesan transkripsi atau translasi mRNA β-globin

Talasemia minor β0 /ββ+ /β

Asimtomatik dengan anemia ringan atau tanpa anemia; ditemukan kelainan SDM

Talasemia αSillent carrier -α/αα Asimtomatik: tidak

tampak kelainan SDM

Terutama delesi gen

Sifat talasemia α -α/αα (Asia);-α/-α (Afrika kulit hitam)

Asimtomatik; seperti talasemia minor

Penyakit HbH --/-α Anemia berat, tetramer β-globin (HbH) terbentuk di SDM

Hidrops fetalis --/-- Letal in utero

Patogenesis Hemoglobin dewasa atau HbA mengandung dua rantai α dan dua rantai . Ditandai oleh

dua gen globin yang bertempat pada masing-masing dari dua kromosom nomor 11. Dan, dua pasang gen α-globin yang fungsional berada pada setiap kromosom nomor 16. Struktur dasar gen α-globin dan , begitu juga langkah-langkah yang terlibat dalam biosintesis rantai globin adalah sama. Setiap gen globin memiliki tiga rangkaian pengkodean (ekson) yang diganggu oleh dua rangkaina peratara (intron). Pengapitan sisi 5’ gen globin merupakan serentetan “rangkaian promoter” yang tidak dapat diterjemahkan, yang diperlukan untuk inisiasi sintesis mRNA -globin.

Seperti pada semua gen eukariotik, biosintesis rantai globin mulai dengan transkripsi gen globin di dalam nucleus. Transkripsi mRNA awal mengandung suatu salinan seluruh gen,

termasuk semua ekson dan intron. Precursor mRNA yang besar ini mengalami beberapa modifikasi pascatranskripsi (proses) sebelum diubah menjadi mRNA sitoplasma dewasa yang siap untuk translasi yaitu penyambungan dua intron dan mengikat kembali ekson. mRNa dewasa yang terbentuk meninggalkan nucleus dan menjadi terkait ribosom pada tempat translasi berlaku. Jalur ekspresi gen α-globin sangat serupa. (Buku Ajar Patologi II, Robbins & Kumar – Jakarta :EGC, 1995)

Thalassemia diartikan sebagai sekumpulan gangguan genetik yang mengakibatkan berkurang atau tidak ada sama sekali sintesis satu atau lebih rantai globin (Weatherall and Clegg, 1981). Abnormalitas dapat terjadi pada setiap gen yang menyandi sintesis rantai polipeptid globin, tetapi yang mempunyai arti klinis hanya gen-β dan gen-α. Karena ada 2 pasang gen-α, maka dalam pewarisannya akan terjadi kombinasi gen yang sangat bervariasi. Bila terdapat kelainan pada keempat gen-α maka akan timbul manifestasi klinis dan masalah. Adanya kelainan gen-α lebih kompleks dibandingan dengan kelainan gen-β yang hanya terdapat satu pasang. Gangguan pada sintesis rantai-α dikenal dengan penyakit thalassemia-α, sedangkan gangguan pada sintesis rantai-β disebut thalassemia-β. Kelainan klinis pada sintesis rantai globin-alfa dan beta dapat terjadi, sebagai berikut:

1. Silent carrier yang hanya mengalami kerusakan 1 gen, sehingga pada kasus ini tidak terjadi kelainan hematologis. Identifikasi hanya dapat dilakukan dengan analisis molekular menggunakan RFLP atau sekuensing.

2. Bila terjadi kerusakan pada 2 gen-α atau thalassemia-α minor atau carrier thalassemia-α menyebabkan kelainan hematologis.

3. Bila terjadi kerusakan 3 gen-α yaitu pada penyakit HbH secara klinis termasuk thalassemia intermedia.

4. Pada Hb-Bart’s hydrop fetalis disebabkan oleh kerusakan keempat gen globin-alfa dan bayi terlahir sebagai Hb-Bart’s hydrop fetalis akan mengalami oedema dan asites karena penumpukan cairan dalam jaringan fetus akibat anemia berat.

5. Pada thalassemia-β mayor bentuk homozigot (β0) dan thalassemia-β minor (β+) bentuk heterozigot yang tidak menunjukkan gejala klinis yang berat.

Gangguan yang terjadi pada sintesis rantai globin-α ataupun-β jika terjadi pada satu atau dua gen saja tidak menimbulkan masalah yang serius hanya sebatas pengemban sifat ( trait atau carrier). Thalassemia trait disebut uga thalassemia minor tidak menunjukkan gejala klinis yang berarti sama alnya seperti orang normal kalaupun ada hanya berupa anemia ringan. Kadar Hb normal aki-laki: 13,5 – 17,5 g/dl dan pada wanita: 12 – 14 g/dl. Namun emikian nilai indeks hematologis, yaitu nilai MCV dan MCH berada di bawah ilai rentang normal. Rentang normal MCV: 80 – 100 g/dl, MCH: 27 – 34 g/dl.

Berdasarkan patogenesis -talasemi di atas, dasar molekul α-talasemi sangat berbeda. α-talasemi disebabkan oleh penghapusan lokus gen α-globin. Karena ada empat gen α-globin yang berfungsi, maka terdapat empat kemungkinan keparahan α-talasemi berdasarkan hilangnya satu sampai keempat gen α-globin pada kromosom-kromosom tersebut. Hilangnya suatu gen α-globin tunggal berkaitan dengan status pembawa penyakit tersembunyi, sedangkan hilangnya keempat gen α-globin berkaitan dengan kematian janin dalam uterus, karena tidak ada daya dukung oksigen. Dasar hemolisis sama dengan yang terdapat pada -talasemi. Dengan hilangnya tiga gen -globin relative berlebihan, yang membentuk tetramer tak larut dalam sel darah merah, sehingga sel peka terhadap fagositosi dan kerusakan. (Buku Ajar Patologi II, Robbins & Kumar – Jakarta :EGC, 1995)

Skema Penurunan Gen Thalassemia Menurut Hukum Mendel

Thalassemia melibatkan dua gen (kromosom 11) didalam membuat beta globin yang merupakan bagian dari hemoglobin, masing-masing satu dari setiap orangtua. Beta thalassemia terjadi ketika satu atau kedua gen mengalami variasi.

Jika salah satu gen dipengaruhi, seseorang akan menjadi carrier dan menderita anemia ringan. Kondisi ini disebut thallasemia trait/beta thalassemia minor,

Jika kedua gen dipengaruhi, seseorang akan menderita anemia sedang (thalassemia beta intermedia atau anemia Cooley’s yang ringan) atau anemia yang berat ( beta thalassemia utama, atau anemia Cooley’s).

Anemia Cooley’s, atau beta thalassemia mayor jarang terjadi. Suatu survei tahun 1993 ditemukan 518 pasien anemia Cooley’s di Amerika Serikat. Kebanyakan dari mereka mempunyai bentuk berat dari penyakit, tetapi mungkin kebanyakan dari mereka tidak terdiagnosis .

Faktor risiko Anak dengan orang tua yang memiliki gen thalassemia

Anak dengan salah satu/kedua orang tua thalasemia minor Anak dengan salah satu orang tua thalasemia

Resiko laki-laki atau perempuan untuk terkena sama Thalassemia Beta mengenai orang asli dari Mediterania atau ancestry (Yunani, Italia,

Ketimuran Pertengahan) dan orang dari Asia dan Afrika Pendaratan. Alfa thalassemia kebanyakan mengenai orang tenggara Asia, Orang India, Cina, atau orang

Philipina.

Manifestasi klinisSebagai sindrom klinik penderita thalassemia mayor (homozigot) yang telah agak besar

menunjukkan gejala-gejala fisik yang unik berupa hambatan pertumbuhan, anak menjadi kurus bahkan kurang gizi, perut membuncit akibat hepatosplenomegali dengan wajah yang khas mongoloid, frontal bossing, mulut tongos (rodent like mouth), bibir agak tertarik, maloklusi gigi.

Anemia berat menjadi nyata pada usia 3-6 bulan.

Pembesaran limpa dan hati terjadi karena destruksi eritrosit yang berlebihan, hemopoesis ekstramedula, dan lebih lanjut akibat penimbunan besi. Limpa yang besar meningkatkan kebutuhan darah dengan meningkatkan volume plasma dan meningkatkan destruksi eritrosit dan cadangan eritrosit.

Pelebaran tulang yang disebabkan oleh hyperplasia sumsum tulang yang hebat yang menyebabkan terjadinya fasies thalasemia dan penipisan korteks di banyak tulang dengan suatu kecenderungan terjadinya fraktur dan penonjolan tengkorak dengan suatu gambaran rambut berdiri (hair-on-end) pada foto roentgen.

Penumpukan besi akibat transfuse darah menyebabkan kerusakan organ endokrin (dengan kegagalan pertumbuhan, pubertas yang terlambat atau tidak terjadi), miokardium.

Infeksi dapat terjadi. Anak yang melakukan transfusi darah rentan terhadap infeksi bakteri.

KomplikasiAkibat anemia yang berat dan lama, sering terjadi gagal jantung. Transfusi darah yang

berulang-ulang dan proses hemolisis menyebabkan kadar besi dalam darah tinggi, sehingga ditimbun dalam berbagai jaringan tubuh seperti hepar, limpa, ku.lit, jantung dan lainnya. Hal ini dapat mengakibatkan gangguan fungsi alat tersebut. Limpa yang besar mudah rupture akibat trauma yang ringan. Kadang-kadang thalasemia disertai oleh tanda hipersplenisme seperti leukopenia dan trombopenia.

Kematian terutama disebabkan oleh infeksi dan gagal jantung.• Kelebihan Fe (khususnya pada pemberian transfusi)• Komplikasi pada jantung, contoh constrictive pericarditis to heart failure and arrhythmias. • Komplikasi pada hati, contoh hepatomegali sampai cirrhosis.• Komplikasi jangka panjang, contoh HCV.• Komplikasi hematologic, contoh VTE.• Komplikasi pada endokrin, seperti endokrinopati, DM.• Gagal tumbuh karena diversi dari sumber kalori untuk eritropoesis.• Fertil, seperti terjadi hypogonadotrophic hypogonadism dan gangguan kehamilan.

Komplikasia. Gagal jantungb. Hemakromatosisc. Delayed pubertyd. Gagal tumbuhe. Sirosis hati f. Hipersplenisme

Robbins, Kumar Cotran. Buku Ajar Patologi Vol.2. 2005. Jakarta: EGC