BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

A. Mama (payudara)

1. Embriologi

Mama (payudara) merupakan kelenjar keringat yang telah mengalami

modifikasi dan perkembangan yang kompleks pada wanita. Pada pria

payudara tidak berkembang (rudimenter). Payudara mulai tumbuh saat

minggu keenam masa embrio dimulai dari terjadinya penebalan pada lapisan

epidermis bagian ventral, superfisial dari fascia pectoralis, pada otot-otot

mayor dan minor. Milk lines terbentuk akibat penebalan dibagian

ventromedial dari regio aksila sampai ke regio inguinal dan perkembangan

pada bagian superior akan menjadi puting susu serta bagian yang lain akan

terjadi atrofi.6

2. Anatomi

Payudara merupakan kelenjar yang berfungsi untuk menghasilkan

susu. Pada laki-laki dan perempuan mempunyai payudara dengan bentuk

yang sama ketika belum pubertas (dewasa). Pada payudara terdapat papila

mama kecil dan dikelilingi oleh daerah kulit yang berwarna lebih gelap

yaitu areola mama. Jaringan payudara tersusun dari sekelompok kecil sistem

saluran yang ada di dalam jaringan penyambung yang bermuara pada areola

mama.

Ketika pubertas payudara pada perempuan mengalami perubahan.

Glandula mama pada perempuan akan berkembang membentuk setengah

lingkaran yang diduga akibat adanya hormon-hormon ovarium tetapi

penyebab pembesaran yang utama adalah karena penimbunan lemak.

Dasar payudara terletak dari iga kedua sampai iga keenam dan dari

pinggir lateral sternum sampai ke linea aksilaris media. Sebagian besar

glandula mama ada di dalam fascia superficialis dan sebagian kecil berada

pada processus aksilaris yang meluas ke bagian atas dan lateral menembus

fascia profunda pada pinggir kaudal muskulus pektoralis major dan sampai

ke aksila.

Payudara terdiri dari 15-20 lobus yang tersusun radier dan berpusat

pada papila mama. Setiap lobus memiliki saluran utama yang bermuara di

papila mama dan mempunyai ampula yang melebar tepat sebelum ujungnya.

Areola mama adalah bagian yang mengililingi dasar papila mama.

Tonjolan-tonjolan halus pada areola mama merupakan kelenjar areola yang

berada di bawahnya.

Antar lobus pada kelenjar payudara dipisahkan oleh septa fibrosa.

Septa bagian atas akan berkembang dan terbentang dari kulit sampai fascia

profunda yang berfungsi sebagai ligamentum suspensorum. Pada glandula

dengan otot dibawahnya yang dilapisi fascia profunda dipisahkan oleh

spatium retromamaria yang berisi jaringan ikat jarang.

Bentuk payudara pada perempuan muda akan cenderung menonjol ke

depan dari dasar sirkular dan ketika tua akan cenderung menggantung.

Ukuran payudara maksimal akan terjadi pada saat masa laktasi. Jaringan

payudara mendapatkan nutrisi dari suplai aliran darah yang memperdarahi

jaringan payudara tersebut.

Aliran darah pada payudara berasal dari rami perforans arteria

thoracica interna dan arteria intercosta. Arteri aksilaris juga memperdarahi

glandula mama melalui cabang-cabangnya yaitu arteria thoracica lateralis

dan arteria thoracoacromialis.

Selain suplai aliran darah pada jaringan payudara juga terdapat aliran

limfe. Aliran limfe pada glandula mama sangat penting di klinik karena

sering menimbulkan keganasan. Penyebaran sel-sel ganas dapat terjadi

disepanjang pembuluh limfe menuju ke kelenjar limfe.

Pada kuadran lateral cairan limfe mengalir ke nodi aksilaris atau

kelompok pektoralis yang terletak tepat sebelah posterior terhadap bagian

pinggir bawah muskulus pektoralis major. Pada kuadran medial cairan

limfenya mengalir melalui pembuluh-pembuluh yang menembus ruangan

interkostalis dan kemudian masuk pada kelompok nodi torakalis interna

dimana terletak di dalam cavitas thoracis di sepanjang arteri thoracica

interna.

Pembuluh-pembuluh limfe yang mengikuti arteri interkosta posterior

cairan limfenya mengalir dibagian posterior ke dalam nodi interkosta

posterior. Beberapa pembuluh limfe juga berhubungan dengan pembuluh

limfe dari payudara sisi lain dan berhubungan juga dengan kelenjar pada

dinding anterior abdomen.8

3. Fisiologi

Dalam keadaan normal payudara mengalami pertumbuhan dan

perkembangan sehingga menimbulkan beberapa perubahan. Hal tersebut

sebagian besar karena adanya kerja hormon. Hormon estrogen dan

progesteron yang dihasilkan oleh ovarium akibat adanya pengaruh dari

hipofisis anterior dapat menyebabkan perkembangan duktus dan asinus

payudara ketika memasuki masa pubertas. Hal tersebut sesuai pada siklus

menstruasi dimana terjadi peningkatan jumlah hormon estrogen dan

progesteron yang berakibat terjadinya proliferasi dan retensi cairan.

Pada masa kehamilan proliferasi sel payudara selain dipengaruhi oleh

hormon estrogen dan progesteron juga dipengaruhi oleh laktogen plasenta

dan juga prolaktin. Sedangkan pada masa menyusui terjadi peningkatan

produksi prolaktin dan terjadi penurunan estrogen dan progesteron. Ketika

memasuki masa menopouse akan terjadi involusi payudara yang diikuti

dengan berkurangnya jumlah kelenjar payudara.5

B. Karsinoma payudara (kanker payudara)

1. Definisi

Karsinoma payudara (kanker payudara) adalah tumor ganas yang

menyerang jaringan payudara akibat perkembangan sel yang tidak

terkendali sehingga terjadi perubahan bentuk pada payudara normal menjadi

abnormal. Karsinoma payudara dapat terjadi pada bagian-bagian jaringan

payudara yaitu pada kelenjar payudara, saluran kelenjar payudara dan

jaringan penunjang payudara.9

Berikut ini adalah ciri-ciri sel ganas menurut Hanahan dan Weinberg:

a. Mandiri dalam memberikan sinyal pertumbuhan.

b. Tidak sensitif terhadap sinyal-sinyal penghambatan pertumbuhan.

c. Mampu menghindari apoptosis.

d. Perkembangan sel tak terbatas.

e. Mampu bermetastasis ke jaringan lain. 10

2. Etiologi

Penyebab karsinoma payudara belum diketahui secara pasti dan

diduga karena banyak faktor. Beberapa faktor yang dapat menjadi peyebab

karsinoma payudara antara lain :

a. Geografi

Di negara berkembang karsinoma payudara menjadi 1-3%

penyebab kematian dan di negara barat lebih banyak dijumpai yaitu

sebesar 3-5% penyebab kematian. Kejadian yang jarang dijumpai adalah

di negara Jepang.

b. Usia

Kejadian karsinoma payudara jarang dijumpai pada usia dibawah

20 tahun. Kejadiannya meningkat seiring dengan pertambahan usia.

c. Kelamin

Sering dijumpai pada wanita dan hanya 1% kejadian karsinoma

payudara dijumpai pada laki-laki.

d. Genetik

Riwayat kejadian karsinoma payudara pada keluarga secara umum

sangat berperan. Pada studi analisa tentang hubungan antara faktor

genetik dengan kejadian karsinoma payudara disampaikan bahwa sering

terjadi ketidaknormalan pada cabang pendek kromosom 17 pada wanita-

wanita yang mengalami karsinoma payudara dini tetapi gen sebenarnya

masih dalam penelitian. Ketidaknormalan tersebut mungkin kira-kira

10% dari kejadian karsinoma payudara. Mutasi gen “tumor supressor”

p53 yang ditemukan dengan variasi yang luas dapat menjadi petunjuk

genetik yang lain pada kejadian karsinoma payudara.

e. Diet

Kejadian karsinoma payudara sering pada wanita di negara

berkembang dan kemungkinan besar yang menjadi penyebabnya adalah

karena faktor konsumsi makanan yaitu makanan yang tinggi asam lemak

jenuh (saturated fatty acids) dan rendah vitamin C serta tingginya

konsumsi alkohol. Hal tersebut diduga berhubungan dengan terjadinya

peningkatan perkembangan karsinoma payudara.

f. Endokrin

Kasus karsinoma payudara diketahui sering diderita pada wanita

nulipara dengan riwayat tidak menyusui dan wanita dengan riwayat

melahirkan anak pertama pada usia dini.

Kejadian karsinoma payudara juga sering dijumpai pada wanita

pasca menopouse yang mengalami kelebihan berat badan (obesitas). Pada

obesitas diduga terjadi peningkatan konversi hormon steroid menjadi

estradiol dalam lemak. Pengaruh endokrin yang lain terhadap kejadian

karsinoma payudara adalah peranan terapi penggantian hormon dan

peranan hormon eksogen pada pil kontrasepsi tetapi di negara

berkembang masih menjadi kontroversi. 11

3. Faktor resiko

Faktor resiko karsinoma payudara adalah sebagai berikut :

a. Riwayat keluarga

Dalam sebuah penelitian dinyatakan bahwa wanita dengan riwayat

keluarga ada yang pernah menderita karsinoma payudara misalnya ibu,

saudara perempuan (adik atau kakak) memiliki resiko terkena karsinoma

payudara 2 sampai 3 kali lebih besar.

b. Hormon

Faktor hormon adalah faktor yang paling berpengaruh. Misalnya

pada wanita yang mengalami haid pertama (menarche) sebelum usia 10

tahun, menopouse pada usia lebih dari 55 tahun, wanita dengan riwayat

tidak menikah dan tidak melahirkan anak atau melahirkan anak pada usia

lebih dari 35 tahun serta tidak menyusui memiliki faktor resiko terkena

karsinoma payudara.

c. Umur

Pada wanita dengan usia lebih dari 30 tahun memiliki resiko

terkena karsinoma payudara dan resiko tersebut akan bertambah setelah

menopouse.

d. Obat-obatan hormonal

Riwayat pengobatan hormonal yang lama seperti Hormonal

Replacement Therapy (HRT) atau suluh hormon, pengobatan infertilitas

(kemandulan) pada wanita dapat menjadi faktor resiko terjadinya

karsinoma payudara.

e. Kontrasepsi hormonal (oral atau pil)

Pemakaian kontrasepsi oral atau pil pada penderita tumor payudara

jinak misalnya pada kelainan fibrokistik dapat beresiko terjadi karsinoma

payudara. Kontrasepsi oral pada penderita tumor jinak payudara akan

meningkatkan resiko 11 kali lebih besar mengalami karsinoma payudara.

f. Resiko terkena karsinoma payudara juga dapat dialami pada wanita yang

mempunyai riwayat infeksi di payudara, trauma atau benturan di daerah

payudara, operasi payudara akibat tumor jinak atau tumor ganas

kontralateral. Pada wanita yang mengalami infeksi, trauma atau tumor

jinak payudara memiliki resiko 3 sampai 9 kali lebih besar mengalami

karsinoma payudara.

g. Paparan radiasi

Wanita yang pernah terkena radiasi pada payudara atau dinding

dada dapat mengalami resiko terkena karsinoma payudara. Penyinaran

radiasi di dinding dada dapat memiliki resiko 2 sampai 3 kali lebih besar

mengalami karsinoma payudara.

h. Riwayat operasi tumor ovarium

Wanita dengan riwayat operasi tumor ovarium dapat beresiko

terjadi karsinoma payudara 3 sampai 4 kali lebih besar dari pada wanita

yang tidak ada riwayat operasi tumor ovarium.12

4. Patofisiologi

Karsinogenesis merupakan suatu proses yang menjadi dasar

patogenesis dari tumor. Tumor dapat terjadi karena adanya pertumbuhan

yang tidak terkendali. Berikut adalah beberapa faktor yang dapat

menyebabkan suatu pertumbuhan sel yang berlebihan di organ payudara :

a. Herediter

Terjadinya tumor payudara 13% ditemukan secara herediter pada

garis keturunan pertama. Hanya sekitar 1% yang disebabkan oleh

multifaktorial dan mutasi germline. Probabilitas terjadinya karsinoma

berhubungan dengan mutasi gen dimana mutasi gen tersebut dapat

meningkat jika terjadi pada garis keturunan pertama.

Terdapat 2 gen yang bertanggung jawab pada dua pertiga kejadian

karsinoma payudara familial. Dimana gen tersebut adalah Gen BRCA1

dan Gen BRCA2. Gen BRCA1 berlokasi di kromosom 17 (17q21) dan

gen BRCA2 berlokasi di kromosom 13q-12-13.

Terjadinya 85% mutasi dan delesi BRCAI yang herediter dapat

mengakibatkan peningkatan resiko terjadinya karsinoma payudara.

Mutasi BRCAI ditunjukkan dengan adanya perubahan ke arah

karsinoma jenis medular dan cenderung dengan derajat keganasan yang

tinggi, mitotiknya sangat aktif, pola pertumbuhan dan prognosisnya

yang buruk.

Gen BRCA2 juga dapat menyebabkan resiko terjadinya karsinoma

payudara secara herediter tetapi bukan merupakan mutasi sekunder dari

gen BRCAI. Gen BRCA2 juga dapat menyebabkan terjadinya

karsinoma ovarium dan dapat meningkatkan kejadian karsinoma

payudara pada pria.

b. Mutasi Sporadik

Mutasi sporadik umumnya berhubungan dengan hormon, jenis

kelamin, usia menarche dan menopouse, usia reproduktif, riwayat

menyusui dan kadar estrogen eksogen. Aktivitas kerja estrogen dapat

mengakibatkan terjadinya proliferasi lesi premaligna menjadi maligna.

Keadaan tersebut tergantung dari adanya estrogen, progesteron dan

hormon steroid lain yang terdapat pada sel payudara. Pada neoplasma

yang pertumbuhannya karena reseptor hormonal terapi hormon (anti

estrogen) dapat memperlambat pertumbuhan sel kanker.

c. Mutasi Germline

Terdapatnya faktor genetik ditunjukan dengan adanya

kecenderungan pada familial yang kuat. Jika tidak terjadi pola pewarisan

berarti menunjukan karsinoma payudara disebabkan oleh berbagai gen

atau faktor lingkungan yang serupa yang bekerja pada anggota keluarga

yang sama.

Pada penderita sindroma Li Fraumeni terdapat mutasi dari tumor

supressor gen p53 dimana dapat menyebabkan terjadinya keganasan

pada otak dan kelenjar adrenal pada anak-anak serta dapat terjadi

karsinoma payudara pada dewasa. Sekitar 1% kejadian mutasi p53 pada

penderita karsinoma payudara dideteksi pada usia kurang dari 40 tahun.

d. HER2/neu

HER2/neu (c-erbB-2) adalah sebuah onkogen yang bekerja meng-

enkode glikoprotein transmembran melalui aktivitas tirosin kinase yaitu

p185. Melalui pemeriksaan imunohistokimia, FISH (flourencence In Situ

Hybridization) dan CISH (Chromogenic In Situ Hybridization) dapat

mengetahui ekspresi HER2/neu. Banyaknya onkogen HER2/neu yang

telah mengalami amplifikasi pada sel-sel payudara menandakan

prognosis yang buruk.

e. Virus

Virus juga diduga dapat menyebabkan karsinoma payudara. Faktor

susu Bittner merupakan virus yang dapat menyebabkan karsinoma

payudara pada tikus yang ditularkan melalui air susu. Antigen tersebut

serupa dengan antigen pada tumor tikus dan antigen tersebut juga

ditemukan pada beberapa kasus karsinoma payudara manusia tetapi

maknanya tidak jelas. 6

5. Manifestasi klinis

Pada stadium awal penderita karsinoma payudara jarang merasakan

keluhan, masih merasa sehat, tidak terasa nyeri dan aktivitasnya tidak

terganggu. Gejala yang mungkin dirasakan pada stadium awal adalah teraba

benjolan kecil di payudara.

Pada stadium lanjut penderita mulai merasakan keluhan-keluahn.

Berikut ini merupakan keluhan yang sering dirasakan penderita ketika sudah

memasuki ke stadium lanjut yaitu :

a. Payudara terasa nyeri atau sakit.

b. Benjolan yang semakin lama semakin membesar.

c. Payudara mulai terlihat perubahan bentuk dan ukuran karena mulai

terjadi pembengkakan.

d. Mulai terjadi luka pada payudara dan putingnya seperti eksim atau

koreng.

e. Pada kulit payudara terjadi kerutan seperti kulit jeruk.

f. Terkadang dapat disertai cairan atau darah merah kehitaman dari

puting susu.10

6. Diagnosis

a. Anamnesis

Beberapa pertanyaan yang perlu ditanyakan pada penderita adalah:

1) Dimana letak benjolannya

a) Kapan mulai ada atau terasa benjolan tersebut.

b) Apakah perkembangan benjolannya cepat atau lambat.

2) Apakah ada gejala-gejala yang menyertai seperti nyeri, cairan yang

keluar dari puting susu, perubahan bentuk dan ukuran payudaranya,

adanya gangguan haid, perubahan pada kulit di payudara dan

terjadinya retraksi puting.

3) Riwayat penyakit dahulu : apakah ada riwayat operasi atau aspirasi

di payudara, riwayat pemakaian kontrasepsi hormonal, riwayat

pernah menjalani terapi hormonal serta bagaimana riwayat

kehamilannya.

4) Riwayat kesehatan keluaraga : dari keluarga apakah ada yang pernah

mengalami karsinoma payudara dan atau karsinoma ovarium.

b. Pemeriksaan fisik

Pemeriksaan fisik dilakukan untuk menemukan adanya benjolan di

payudara. Pemeriksaan pada wanita yang belum mengalami menopouse

lebih sulit dilakukan. Pemeriksaan yang baik adalah saat 1 minggu

setelah haid tetapi pemeriksaan dapat dilakukan sebelum maupun

sesudah haid.

Jika terdapat benjolan maka benjolan tersebut harus bisa teraba

secara 3 dimensi, mempunyai batas yang jelas dan terdapat konsistensi

yang berbeda dengan daerah disekitar benjolan serta adanya benjolan

tersebut tidak terpengaruhi oleh adanya siklus haid.

Jika didapatkan konsistensi yang kenyal sampai keras, mempunyai

batas yang tidak jelas dan terfiksasi ke jaringan sekitarnya, adanya

retraksi kulit dan atau puting susu, adanya luka atau cairan sero-

sanguinus yang keluar dari puting susu dapat dicurigai ganas dan untuk

memastikannya dapat dilakukan pemeriksaan penunjang. Pemeriksaan

yang dilakukan harus dibandingkan antara payudara kanan dan kiri.

c. Pemeriksaan penunjang

Pemeriksaan penunjang yang dapat dilakukan pada penderita

karsinoma payudara adalah sebagai berikut :

1) Pemeriksaan mammografi

Pemeriksaan ini dilakukan sebagai alat bantu diagnostik utama

terutama pada usia yang lebih dari 30 tahun. Jika pada pemeriksaan

ini hasilnya normal tetapi ada keluhan baru maka harus dilakukan

mammografi ulang. Jika dicurigai ganas maka pada pemeriksaan ini

akan terlihat adanya lesi asimetris, kalsifikasi pleiomorfik, tepi

irreguler atau berspikula dan terjadi peningkatan densitas

dibandingkan dengan daerah sekitarnya. Pada penelitian dengan

41.427 penderita didapatkan sensitivitas mencapai 82,3% dan

spesifitas mencapai 91,2%. Jika pada pemeriksaan ini didapatkan

hasil yang negatif maka harus tetap dilakukan pemeriksaan lanjutan.13

2) USG (Ultrasonografi)

Pemeriksaan USG memiliki beberapa keuntungan diantaranya

adalah pemeriksaanya tidak menggunakan sinar pengion sehingga

tidak terdapat efek radiasi dan pemeriksaan ini juga merupakan

pemeriksaan yang non invasif, relatif mudah dikerjakan dan dapat

dilakukan berulang-ulang.14

Pemeriksaan ini sangat berguna dalam menentukan perbedaan

lesi yang solid dan kistik setelah ditemukan adanya kelainan pada

pemeriksaan mammografi. Pada kondisi tertentu misalnya pada

wanita hamil pemeriksaan ini juga dapat digunakan jika ada keluhan

benjolan di payudara. Pemeriksaan ini juga dapat digunakan sebagai

panduan saat melakukan pemeriksaan biopsi jarum.

Klasifikasi menurut panduan the American College of

Radiology (ACR-BIRADS) pada hasil pemeriksaan USG maupun

pemeriksaan mammografi :

a. Kategori 0 : harus dilakukan pemeriksaan mammografi untuk

menentukan diagnosis.

b. Kategori 1 : negatif atau tidak ditemukan adanya lesi.

c. Kategori 2 : jinak. Biasanya jenis kista simplek dan dilakukan

pemeriksaan USG ulang pada 1 tahun kemudian.

d. Kategori 3 : kemungkinan jinak. Sering ditemukan jenis Fibro

Adenoma Mammae (FAM) dan dilakukan pemeriksaan USG

ulang pada 3-6 bulan.

e. Kategori 4 : curiga abnormal dan harus dilakukan pemeriksaan

biopsi.

f. Kategori 5 : sangat curiga ganas. Pengelolaan sesuai dengan

panduan pada penderita karsinoma payudara dini.

g. Kategori 6 : kanker. Jika pada hasil biopsi memang benar

adanya keganasan pada payudara maka dikelola sebagai

karsinoma payudara dini.13

3) Biopsi

Biopsi adalah pemeriksaan dengan mengambil sedikit jaringan

pada payudara kemudian diperiksa untuk melihat adanya sel kanker

atau tidak. Biopsi tidak dilakukan pada semua kasus dengan keluhan

benjolan di payudara tetapi dilakukan berdasarkan indikasi. Beberapa

panduan terkini lebih menganjurkan core biopsy sebagai pilihan

pertama tetapi jika tidak terdapat fasilitas pada pemeriksaan ini maka

biopsi insisi atau eksisi dilakukan sebagai gantinya. Tindakan biopsi

aspirasi menggunakan jarum halus tidak dianjurkan kecuali dilakukan

oleh ahli yang berpengalaman dengan indikasi kista asimptomatik

dan massa solid kategori 4.13,15

4) Pemeriksaan immunohistokimia

Metode pada pemeriksaan ini dilakukan dengan cara sebagai

berikut :

a. Deparafinisasi sediaan jaringan yang telah dipotong dari

blok parafin menggunakan mikrotom dengan ketebalan 4

mikron.

b. Dilakukan rehidrasi dengan menggunakan alkohol

bertingkat dan reaksi blocking dengan 0.5% H2O2.

c. Dilakukan antigen retrieval dengan microwave pada power

level tinggi selama 5 menit dan power level rendah selama 5

menit.

d. Setelah didinginkan dan dicuci dengan PBS dilakukan

blocking terhadap aktifitas non spesifik binding site dengan

Normal Horse Serum selama 20 menit.

e. Dilakukan inkubasi selama satu malam dengan antibodi

primer polyclonal rabbit anti human c-erbB-2 oncoprotein

DAKO konsentrasi 1/500 untuk HER-2/neu.

f. Setelah dicuci dengan PBS sediaan diinkubasi dengan

antibodi sekunder polyclonal goat anti rabbit

immunoglobuline/Biotynylated DAKO untuk HER-2/ne.

g. Dicuci dengan PBS dan diinkubasi kembali dengan

Streptavidin DAKO selama 60 menit.

h. Selanjutnya sediaan diinkubasi dengan chromogen Di

Amino Benzidine (DAB) dalam Tris HCl pH 7,6 selama 10

menit.

i. Dilakukan counterstain dengan hematoksilin Lilie-Mayer

lemah.

j. Dilakukan dehidrasi dalam alkohol bertingkat.

k. Dilakukan clearing dalam xylol dan ditutup dengan entelan

untuk dinilai oleh ahli patologi.

Penilaian dilakukan menggunakan mikroskop cahaya. HER-

2/neu dikatakan positif jika membran sel tumor terpulas kuat,

komplit pada > 10% sel atau setara 3+ Herceptest. Penggolongan

derajat ekspresi pewarnaan HER-2/neu secara semikuantitatif dapat

dinilai berdasarkan pada kriteria dari DAKO untuk HercepTest.

Ekspresi HER-2/neu positif jika ditemukan adanya warna

coklat yang disertai intensitas yang kuat pada seluruh membran sel

tumor. Dari penggolongan tersebut akan dikelompokkan berdasarkan

jumlah sel yang terwarnai dan intensitas dari pewarnaan yaitu skor 0

(-) jika tidak adanya sel tumor yang positif atau kurang dari 10% sel

tumor terwarnai lemah, skor +1 jika terdapat lebih dari 10% sel

tumor yang terwarnai lemah, skor +2 jika terdapat lebih dari 10% sel

tumor yang terwarnai sedang, skor +3 jika terdapat lebih dari 10%

sel tumor yang terwarnai kuat pada seluruh membran sel tumor.3,5

A B

Gambar 2.1

Pada gambar A membran sel tidak terpulas coklat (HER-2/neu

negatif ) dan pada gambar B membran sel terpulas coklat kuat

lebih dari 10% sel (Her-2/neu positif).5

7. Jenis/penggolongan

Menurut WHO berdasarkan gambaran histologik berikut adalah

klasifikasi karsinoma payudara :

a. Karsinoma payudara non invasif

1) Karsinoma intraduktus non invasif

Karsinoma intraduktus adalah karsinoma dimana mengenai

duktus dan disertai adanya infiltrasi ke jaringan stroma sekitarnya.

Salah satu macam dari karsinoma intraduktus adalah

komedokarsinoma. Komedokarsinoma ditandai adanya sel-sel yang

berproliferasi cepat dan mempunyai derajat keganasan yang tinggi.

Karsinoma jenis ini dapat terjadi perluasan ke duktus ekskretorius

utama selanjutnya dapat menginfiltrasi papila dan areola sehingga

dapat mengakibatkan penyakit paget pada payudara.

2) Karsinoma lobular insitu

Karsinoma lobular insitu merupakan karsinoma yang ditandai

dengan adanya pelebaran satu atau lebih duktus terminal dan atau

tubulus tanpa disertai adanya infiltrasi ke dalam stroma. Sel-sel

pada karsinoma ini lebih besar dari normal, berinti bulat kecil dan

jarang disertai mitosis.

b. Karsinoma payudara invasif

1) Karsinoma duktus invasif

Karsinoma duktus invasif merupakan jenis paling umum dari

kanker payudara. Sekitar 65-80% dari kejadian karsinoma

payudara. Jika dilihat secara histologis karsinoma ini memiliki

gambaran dimana jaringan ikat padatnya menyebar dan berbentuk

sarang. Bentuk sel bulat sampai poligonal, inti yang kecil dan

sedikit gambaran mitosisnya. Pada tepi tumor terlihat adanya sel

kanker yang mengadakan infiltrasi ke jaringan sekitar seperti sarang

kawat atau seperti kelenjar. Jenis ini disebut infiltrating ductus

carsinoma Not Otherrwiser Spercifierd (NOS), scirrhous

carcinoma, infiltrating carcinoma simplex.

2) Karsinoma lobular invasif

Pada karsinoma lobular invasif tersusun atas sel-sel yang

berukuran kecil dan seragam dengan sedikit pleiomorfisme. Pada

karsinoma jenis ini biasanya mempunyai tingkat mitosis yang

rendah. Sel infiltratif biasanya tersusun secara konsentris disekitar

duktus dan bentuknya seperti target. Sel tumor dapat juga berbentuk

seperti signet-ring, tubuloalveolar atau solid.

3) Karsinoma musinosum

Pada jenis karsinoma musinosum dapat terlihat banyak mukus

intraseluler dan ekstraseluler yang dapat diketahui baik secara

makroskopis maupun mikroskopis. Jika dari segi histologi terdapat

3 jenis. Jenis pertama dimana terdapat sel yang tampak seperti

pulau-pulau kecil yang mengembang dalam cairan musin basofilik.

Jenis kedua sel yang tumbuh dalam susunan kelenjar yang berbatas

jelas dan pada lumennya mengandung musin. Jenis ketiga terdiri

dari susunan jaringan tidak teratur yang berisi sel tumor tanpa

adanya diferensiasi dan sebagian besar sel berbentuk signet-ring.

4) Karsinoma meduler

Pada karsinoma meduler terdapat sel yang berukuran besar,

mempunyai bentuk yang poligonal atau lonjong, batas sitoplasma

tidak jelas. Pada jenis ini terdapat diferensiasi yang buruk tetapi

prognosinya lebih baik jika dibanding dengan jenis karsinoma

duktus invasif. Biasanya jenis ini juga didapatkan adanya infiltrasi

limfosit yang nyata dalam jumlah yang sedang diantara sel kanker

terutama berada dibagian tepi jaringan kanker.

5) Karsinoma papiler invasif

Pada jenis karsinoma ini komponen invasifnya berbentuk

papiler.

6) Karsinoma tubuler

Pada karsinoma jenis ini memiliki bentuk sel yang teratur dan

tersusun secara tubuler selapis dikelilingi oleh stroma fibrous.

7) Karsinoma adenokistik

Jenis karsinoma ini mempunyai karakteristik sel yang

berbentuk kribriformis. Jenis ini sangat jarang ditemukan pada

payudara.

8) Karsinoma apokrin

Pada jenis karsinoma ini didominasi dengan adanya sel yang

mempunyai sitoplasma eosinofilik sehingga menyerupai apokrin

yang terjadi metaplasia.16

8. Derajat histopatologi dan stadium klinis

Sistem yang banyak digunakan saat ini salah satunya adalah sistem

berdasarkan Scarff-Bloom-Richardson. Dengan sistem itu perlu dilakukan

pemeriksaan histologi jaringan payudara melalui mikroskop. Kriteria

penilaian pada sistem ini adalah dengan menilai pada formasi tubular dan

glandular, pleiomorfik inti dan jumlah mitosis. Untuk penilaiannya dengan

cara menghitung skor total yaitu dengan menjumlahkan nilai dari ketiga

kriteria penilaian tersebut sebagai konfirmasi derajat keganasan.

Tabel 2.1

Derajat histologik skor 17,18

No Derajat Skor

1 Derajat I 3-5

2 Derajat II 6-7

3 Derajat III 8-9

Tabel 2.

Gambaran histologik skor 19

Gambaran Skor

Formasi tubular dan glandular

Mayoritas pada tumor > 75 %

Moderat 10-75 %

Minimal < 10 %

1

2

3

Pleiomorfik inti

Inti kecil, sel uniform regular

Moderat ukuran dan variasinya

Adanya variasi banyak

1

2

3

Jumlah mitosis

0-7

8-14

15 atau lebih

1

2

3

9. Penatalaksanaan

Penatalaksanaan pada penderita karsinoma payudara secara umum

adalah sebagai berikut :

a. Terapi bedah/Mastektomi

Penderita karsinoma payudara pada stadium 0, I, II dan sebagian

stadium III disebut karsinoma payudara operable. Dan pola operasi yang

sering digunakan adalah :

1) Mastektomi radikal

Pada tahun 1890 Halsted pertama kali merancang dan

mempopulerkan mastektomi radikal pada karsinoma payudara

dimana bagian reseksinya mencakup kulit yang berjarak minimal 3

cm dari tumor, seluruh kelenjar payudara, muskulus pektoralis

mayor, muskulus pektoralis minor, jaringan limfatik dan lemak

subskapsuler, aksilar secara kontinyu enblok reseksi.

2) Mastektomi radikal modifikasi

Pada mastektomi radikal modifikasi pola reseksinya sama

dengan mastektomi radikal tetapi pada mastektomi radikal

modifikasinya adalah dengan tetap mempertahankan muskulus

pektoralis mayor dan minor (model Auchincloss) atau

mempertahankan muskulus pektoralis mayor, mereseksi muskulus

pektoralis minor (model Patey). Cara mastektomi ini mempunyai

kelebihan yaitu dapat memacu pemulihan fungsi setelah operasi

tetapi kekurangan pada cara ini adalah lebih sulit membersihkan

bagian kelenjar limfe yang berada di aksila superior.

3) Mastektomi total

Pada mastektomi total polanya adalah hanya membuang

seluruh kelenjar payudara tanpa membersihkan kelenjar limfenya.

Cara operasi ini biasaya dilakukan pada penderita karsinoma

payudara insitu atau pada penderita yang lanjut usia.

4) Mastektomi segmental dengan diseksi kelenjar limfe aksila

Pada mastektomi segmental secara umum dapat disebut operasi

konservasi payudara. Pada model ini biasanya dibuat dua buah insisi

yang terpisah yaitu di payudara dan di aksila. Model mastektomi ini

bertujuan mereseksi sebagian jaringan kelenjar payudara normal

ditepi tumor. Jika dilihat dibawah mikroskop tidak terdapat invasi

tumor pada tempat dibuatnya irisan. Lingkup diseksi pada kelenjar

limfe aksila biasanya juga mencakup jaringan aksila dan juga

mencakup kelenjar limfe aksila kelompok tengah.

5) Matektomi segmental dengan biopsi kelenjar limfe sentinel

Pada metode mastektomi ini pola reseksi segmentalnya sama

dengan model mastektomi segmental dengan diseksi kelenjar limfe

aksila. Pada metode mastektomi ini yang dinamakan kelenjar limfe

sentinel adalah terminal pertama metastasis limfogen dari karsinoma

payudara. Pada saat dilakukan operasi dibuat insisi kecil di aksila dan

dengan pola itu secara tepat akan mengangkat kelenjar limfe sentinel

kemudian dilakukan pemeriksaan biopsi. Jika pada pemeriksaan

biopsi didapatkan patologik negatif maka operasi dihentikan tetapi

jika hasilnya patologik positif maka dilakukan diseksi pada kelenjar

limfe aksila.

b. Radiasi

Radiasi adalah penyinaran pada daerah yang terkena kanker yang

menggunakan sinar X dan sinar gamma dengan tujuan mematikan sel-sel

kanker yang masih tersisa di payudara setelah dilakukan tindakan

operasi. Pada terapi radiasi ini juga menimbulkan efek pada tubuh yaitu

tubuh menjadi lemah, menurunnya nafsu makan, kulit disekitar payudara

berwarna hitam dan didapatkan hemoglobin serta leukosit yang

cenderung menurun karena efek radiasi.

c. Kemoterapi

Kemoterapi adalah proses pemberian obat-obatan anti kanker

dalam bentuk pil cair atau kapsul atau melalui infus dengan tujuan

membunuh sel-sel kanker. Pada kemoterapi tidak hanya membunuh sel

kanker yang ada di payudara tetapi juga dapat membunuh sel kanker

yang ada di seluruh tubuh. Kemoterapi juga menimbulkan efek bagi

tubuh yaitu pasien akan mual dan muntah, rambut rontok dikarenakan

efek dari obat-obatan pada kemoterapi. Obat yang diberikan pada

kemoterapi adalah kombinasi dari Cyclophosphamide, Metotrexate dan

5-Fluorouracyl yang dilakukan selama 6 bulan.14

Selain tindakan umum juga dilakukan tindakan tambahan pada

penderitaa karsinoma payudara yang disertai ekspresi HER-2/neu yang

positif. Berikut adalah tindakan pada penderita karsinoma payudara yang

disertai ekspresi HER-2/neu yang positif :

a. Terapi Anti HER2/neu

Terapi target pada penderita dengan HER-2/neu positif terdiri atas

2 jenis yaitu antibodi monoklonal dan inhibitor tirosin kinase.

1) Perbedaan antara antibodi monoklonal dengan inhibitor tirosin kinase.

Terapi dengan antibodi monoklonal diberikan secara intravena.

Aksi antibodi monoklonal hanya pada reseptor yang

mengekspresikannya pada permukaan sel atau reseptor yang

disekresikan. Sedangkan inhibitor tirosin kinase adalah obat-obatan

yang diberikan secara oral. Inhibitor tirosin kinase mempunyai

molekul dengan ukuran lebih kecil dari pada molekul antibodi

monoklonal. Inhibitor tirosin kinase merupakan suatu sintetis yang

permeabel terhadap membran yang dapat menghambat atau

berkompetesi dengan pengikatan ATP sehingga dapat menghambat

kaskade transduksi sinyal di dalam sel yang dirangsang oleh satu

reseptor atau beberapa reseptor.

Antibodi monoklonal dan inhibitor tirosin kinase juga

memiliki waktu paruh yang berbeda. Waktu paruh inhibitor tirosin

kinase misalnya pada lapatinib dan gefitinib diperkirakan 24-48 jam

sedangkan waktu paruh antibodi monoklonal misalnya pada

trastuzumab dan bevacizumab adalah sekitar 3-4 minggu.

Perbedaan lain antara antibodi monoklonal (AM) dan inhibitor

tirosin kinase adalah karena molekul AM yang besar maka molekul

tersebut tidak dapat melewati sawar otak. Sedangkan pada inhibitor

tirosin kinase mempunyai ukuran molekul yang kecil sehingga

mengakibatkan inhibitor tirosin kinase kurang spesifik. Oleh karena

itu pada inhibitor tirosin kinase kadang-kadang dapat memberikan

manfaat tetapi juga dapat meningkatkan kejadian toksisitas.20

2) Antibodi monoklonal inhibitor HER2-2/neu

a) Trastuzumab

Trastuzumab merupakan suatu antibodi monoklonal

human rekombinan terhadap domain ekstrasel protein HER-

2/neu. Beberapa efek yang ditimbulkan secara molekuler dan

seluler telah diteliti pada model eksperimental meliputi efek

penghambatan proteolisis ekstrasel HER-2/neu, gangguan

terhadap jalur seluler hilir, penghentian pada siklus sel,

penghambatan perbaikan DNA, penekanan pada angiogenesis,

dan induksi sitotoksisitas. 21

(1) Trastuzumab pada karsinoma payudara dengan HER-2

positif

Trastuzumab adalah agen tunggal yang aktif terhadap

MBC (Metastatic Breast Cancer) dengan HER-2/neu positif.

Tetapi Respon Rate (RR) objektif monoterapi trastuzumab

rendah (15-26%) untuk durasi median 9 bulan dan Clinical

Benefit (CB) rate yang didefinisikan sebagai respon klinik

atau penyakit yang stabil lebih dari 6 bulan terdapat pada 36-

48% penderita karsinoma payudara. Sementara itu RR dan

laju CB pada trastuzumab mengalami peningkatan jika

dikombinasikan dengan kemoterapi.

(2) Kombinasi Trastuzumab dengan kemoterapi lini pertama

pada MBC (Metastatic Breast Cancer) dengan HER-2/neu

positif

Kemoterapi lini pertama pada MBC (Metastatic Breast

Cancer) dengan menggunakan trastuzumab yang

dikombinasi dengan paclitaxel dan carboplatin atau dengan

salah satu dari docetaxel, vinorelbine dan capecitabine. 23

Pada beberapa penelitian telah dilaporkan bahwa

kombinasi trastuzumab dengan kemoterapi lini pertama dapat

memberikan hasil yang lebih baik dibandingkan dengan

kemoterapi saja dimana didapatkan adanya peningkatan ORR

sekitar 30%. 22

(3) Kombinasi trastuzumab dengan kemoterapi pada

karsinoma payudara primer

Pada sebuah penelitian dilaporkan pada tahun 2008

kombinasi trastuzumab sebagai adjuvan kemoterapi terjadi

peningkatan DFS (Disease Free Survival) yaitu sebanyak 4

dari 6 penderita didapatkan adanya peningkatan ORR yang

diterapi dengan trastuzumab. Sementara itu penelitian pada

efek trastuzumab sebagai terapi neoadjuvan kemoterapi

didapatkan Pathological Complete Respon (PCR) yang lebih

baik pada penderita karsinoma payudara yang mendapatkan

terapi trastuzumab. 23

Pada penelitian lain juga didapatkan hasil yang sama

dimana terjadi peningkatan PCR dan RR pada penderita

karsinoma payudara primer yang mendapatkan terapi dengan

kombinasi trastuzumab dan kemoterapi lain sebelum

operasi.22,24

(4) Trastuzumab pada karsinoma payudara dini

Pada 6 penelitian uji klinis membuktikan jika

trastuzumab dapat meningkatkan Desease Free Survival

(DFS) dan survival pada pasien karsinoma payudara dini

yang mendapatkan kemoterapi adjuvan. 22,24

(5) Tolerabilitas trastuzumab

Pada terapi trastuzumab juga didapatkan adanya efek

samping. Efek samping utama pada pemakaian trastuzumab

adalah kardiotoksisitas.25

Terdapat 3% kejadian

kardiotoksisitas pada penderita karsinoma payudara yang

mendapatkan trastuzumab.26

b) Pertuzumab

Pertuzumab merupakan antibodi monoklonal yang bekerja

terhadap HER-2/neu. Pertuzumab dapat mencegah proses

dimerisasi HER1 dan HER3. 22

c) Ertumaxomab

Ertumaxomab merupakan obat yang secara teori sangat

aktif karena merupakan obat yang bersifat trifungsional dan

merupakan antibodi bispesifik. Obat ini dapat berikatan dengan

HER-2/neu dan CD3 sehingga akan membentuk kompleks dari 3

sel diantaranya adalah sel tumor, sel T dan sel dendritik yang

dapat merangsang respon imun yang kuat sehingga

mengakibatkan adanya peningkatan aktivitas anti tumor. 22

3) Inhibitor tirosin kinase sebagai anti HER-2/neu :

a) Lapatinib

Lapatinib merupakan inhibitor tirosin kinase ganda yaitu

terhadap HER1 dan HER-2/neu dan terhadap Akt. Selain itu telah

dilaporkan juga jika lapatinib dapat menghambat MAPK. Pada

penelitian preklinis telah menjelaskan bahwa obat ini dapat

menghambat pertumbuhan serta dapat memicu proses apoptosis

dan dapat meningkatkan sensitivitas pada tamoxifen. Pada

karsinoma payudara yang telah mengalami metastasis dapat

terbukti bahwa lapatinib dapat meningkatkan respon pengobatan

dibandingkan dengan kemoterapi saja. 27

4) Posisi Anti HER-2 di dalam panduan terapi karsinoma payudara

Posisi Anti HER-2 di dalam panduan terapi karsinoma payudara

diterbitkan oleh organisasi yang bergerak di bidang onkologi.

Berdasarkan panduan pengobatan karsinoma payudara berdasarkan

NCCN 2011 pengobatan kanker payudara didasarkan pada staging

dan grading serta didasarkan pada status reseptor estrogen dan status

reseptor progesteron serta status ekspresi protein HER-2/neu. 27

10. Prognosis

Gen HER-2/neu diekspresikan secara berlebihan pada 18-25% dari

semua kasus karsinoma payudara invasif primer yang disebut karsinoma

payudara dengan HER-2/neu positif. Pada beberapa penelitian telah

dibuktikan bahwa adanya ekspresi yang berlebihan berhubungan dengan

buruknya Disease Free Survival (DFS). Ekspresi protein HER-2/neu yang

berlebihan juga berkorelasi dengan berbagai gambaran prognostik

yang buruk seperti pada ukuran tumor yang besar, derajat nuklear yang

tinggi, serta aneuploidi dan penurunan ekspresi reseptor hormon steroid.28

C. Hubungan HER-2 dengan derajat diferensiasi penderita karsinoma

payudara

Dalam kondisi normal semua sel epitel mengandung sebanyak 2 copy

gen HER-2/neu. Gen HER-2/neu tersebut mengekspresikan reseptor HER-

2/neu di permukaan dalam jumlah sedikit. Pada beberapa kasus selama proses

transformasi onkogenik terjadi peningkatan jumlah gen HER-2/neu sehingga

mengakibatkan peningkatan transkripsi mRNA dan peningkatan jumlah

reseptor HER-2/neu di permukaan sel. HER-2/neu onkogenik berhubungan

dengan keagresifan sel tumor dan berhubungan dengan peningkatan

amplifikasi dari gen HER-2/neu tersebut. Selain itu HER-2/neu onkogenik juga

berperan dalam tumorigenesis dan metastasis sel.

Peningkatan ekspresi gen HER-2/neu dapat menyebabkan peningkatan

proses proliferasi, metastasis, menginduksi angiogenesis dan anti-apoptosis

sehingga dapat meningkatkan derajat keganasan pada penderita karsinoma

payudara yang mempunyai ekspresi gen HER-2/neu yang berlebih. 29,30

D. Kerangka teori

mempengaruhi

Faktor resiko

a. Genetik

b. Hormonal

c. Pola makan

d. Aktifitas fisik

e. Lama

menyusui

f. Radiasi

g. Usia mentruasi

awal

h. Usia tua saat

melahirkan

pertama

i. Riwayat

kanker yang

lain

Karsinoma

payudara

Pemeriksaan

imunohistokimia

Derajat

diferensiasi

HER-2/neu +

(positif)

atau - (negatif)

Prognosis Terapi

E. Kerangka konsep

F. Hipotesis

Ada hubungan antara overekspresi protein HER-2/neu dengan derajat

diferensiasi pada penderita karsinoma payudara jenis duktus invasif di RSUP

Dr. Kariadi Semarang.

Ekspresi protein

HER-2/neu

Derajat diferensiasi

karsinoma payudara duktus

invasif