BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1. Hiperglikemi yang Diinduksi Aloksan

Keadaan hiperglikemi dapat dihasilkan secara cepat dengan menginduksikan

Aloksan pada hewan coba (Watkins D et al. 2008). Karakteristik ini mirip dengan

Diabetes Melitus tipe 1 pada manusia (Filipponi P et al. 2008).

Aloksan (2,4,5,6 – tetraoksipirimidin ; 5-6 dioksiurasil) sebagai pemicu

timbulnya diabetes dapat digunakan secara intravena, intraperitonial, dan

subkutan.(Szkudelski, 2001). Aloksan murni diperoleh dari oksidasi asam urat

oleh asam nitrat. (Departemen Farmasi UGM 2006). Dosis pemberian aloksan

yang digunakan biasanya 150 mg/kg BB secara intraperitonial. (Daisy et al.

2009).

Seperti pada diabetes melitus tipe 1 atau IDDM (insulin Dependent Diabetes

Melitus timbulnya keadaan diabetes induksi aloksan disebabkan oleh kerusakan

dari sel β pangkreas (Chair, 2008). Pada hasil pemeriksaan darah biasanya

menunjukkan kadar gula darah yang tinggi. Kriteria diagnosis dari diabetes

melitus adalah gula darah acak sebesar > 200 mg/dl atau 11,1 mmol/L. Pada

penderita diabetes melitus biasanya darah diambil 8 jam sesudah makan terakhir

atau lebih sering disebut gula darah puasa. Kriteria dari gula darah puasa sebesar

> 126 mg/dl atau 7 mmol/L. (Chair, 2008).

5

6

2.2. Stres Oksidatif yang Ditimbulkan oleh Aloksan

Stres oksidatif merupakan hasil dari ketidakseimbangan antara penggenerasian

radikal (radikal bebas) dan sistem radical-scavenging (antioksidan) (Moussa,

2008). Pada dasarnya mekanisme kerja aloksan dalam menimbulkan kondisi

diabetes pada binatang percobaan adalah melalui 2 hal yaitu, (1) menghambat

sekresi insulin melalui inhibisi dari glukokinase dan (2) melalui pembentukan

radikal bebas (ROS) yang selektif merusak sel β pangkreas sehingga

menyebabkan terjadinya diabetes melitus tipe – 1 (IDDM). (Lenzen, 2007).

Aloksan secara selektif akan merusak sel β pangkreas sebab secara khusus

akan terakumulasi melalui transporter glukosa GLUT2 (Anindhita, 2009).

Pembentukan oksigen reaktif merupakan salah satu hal penting yang

menyebabkan kerusakan sel β pangkreas, pembentukan oksigen mengandung

gugus SH, glutation tereduksi (GSH), sistein dan senyawa sulfhidril. Radikal

superoksida ini mengalami dismutasi menjadi hydrogen peroksida melalui reaksi

fenton. Salah satu target radikal bebas ini adalah DNA pulau langerhans

pangkreas, melalui peningkatan konsentrasi kalsium sitosol yang menyebabkan

destruksi sel. (Lenzen, 2007).

Gb. 2.3 Siklus reaksi redoks antara aloksan dengan asam dialurat (Lenzen. 2007)

7

Implikasi oxidative dalam patogenesis DM tidak hanya oleh radikal bebas,

tetapi juga dalam kaitan dengan protein nonenzimatik glikolisasi, auto-oksidasi

glukosa, metabolisme glutathione (GSH) lemah, perubahan di dalam enzim

antioksidan, formasi peroksida lipid dan penurunan tingkat asam ascorbic.

Sebagai tambahan terhadap GSH, mekanisme lain dalam menghadapi radikal

bebas yaitu dengan enzim superoxide dismutase(SOD), glutathione peroxidase

(GPX) dan catalase ( CAT) yang berperan untuk menghapuskan superoxide,

hidrogen peoksida dan radikal hidroksil. Pada saat DM, terjadi peningkatan MDA

(malondialdehyde) seperti halnya jumlah NO dengan penurunan tingkat

antioksidan yang signifikan (Coskun et al. 2005).

2.3. Pankreas

2.3.1. Anatomi

Pankreas Terletak retroperitoneal melintang di abdomen bagian atas dengan

panjang ± 25 cm, dan berat 120 g (Ari, 2004). Pankreas terbentang dari atas

sampai ke lengkungan besar dari perut dan biasanya dihubungkan oleh dua

saluran ke duodenum (usus 12 jari). Pankreas terdiri dari Caput & corpus

(retroperitoneal) dan cauda (intraperitoneal) (Hadiwidjaja, 2004).

Ductus Wirsung, yang bersatu dengan duktus choledukus, kemudian masuk ke

dalam duodenum melalui sphincter oddi. Ductus Sartorini, yang lebih kecil

langsung masuk ke dalam duodenum di sebelah atas sphincter oddi. Saluran ini

memberi petunjuk dari pankreas dan mengosongkan duodenum sekitar 2,5 cm di

atas ampulla hepatopankreatik.

8

Vaskularisasi Pankreas:

o A.coeliaca, A.mesenterica sup dan cabang-cabang

a.pancreaticoduodenalis memberi darah untuk caput

o A.pancreatico dorsal memberi darah untuk leher dan corpus

o A.pancreatico caidalis memberi darah untuk cauda (Sloane,2002).

2.3.2. Histologi Pankreas

Bagian eksokrin dari pankreas berfungsi sebagai sel asinar pankreas,

memproduksi cairan pankreas yang disekresi melalui duktus pankreas ke dalam

usus halus.

Sel endokrin dapat ditemukan dalam pulau-pulau langerhans, yaitu kumpulan

kecil sel yang tersebar di seluruh organ. Ada empat jenis sel penghasil hormon

yang teridentifikasi dalam pulau-pulau tersebut.

a. Sel alfa, mensekresikan glukagon yang meningkatkan kadar gula darah

b. Sel beta, mensekresikan insulin yang menurunkan kadar gula darah.

c. Sel delta mensekresikan somatostatin atau hormon penghalang hormon

pertumbuhan, yang menghambat sekresi glukagon dan insulin (Sloane,

2002).

2.3.3. Fisiologi Hormon – Hormon Pankreas pada Metabolisme

2.3.3.1 Insulin

Insulin yang dalam bahasa latin insula “pulau” adalah suatu hormon yang

dihasilkan oleh pulau – pulau langerhans di pangkreas. (Eka 2009). Hormon ini

berpengaruh terhadap metabolisme karbohidrat, protein dan lemak. (Rezi 2010).

9

Insulin berfungsi meningkatkan pengambilan glukosa ke dalam sel – sel,

menaikkan penguraian glukosa secara oksidatif, serta meningkatkan sintesa

pembentukan glikogen dalam hati dan otot. (Greenspan, 2008). Insulin merupakan

komponen suatu protein yang terdiri dari 51 asam amino dengan 2 rantai peptida.

Dua rantai peptida tersebut tersebut terdiri dari rantai A yang mengandung 21

asam amino dan rantai B yang mengandung 30 asam amino. Kedua rantai tersebut

dihubungkan oleh ikatan disulfida. Insulin dalam tubuh mempunyai waktu paruh

3 – 5 menit dan akan didegradasi oleh enzim insulinase yang dihasilkan oleh

hepar, ginjal, dan plasenta. (Greenspan, 2008).

Sintesis insulin diawali dengan adanya perangsangan glukosa pada ribosom

retikulum endoplasmik sehingga menyebabkan translasi dan transkripsi mRNA

menjadi proinsulin. Proinsulin ini akan bergerak ke apparatus golgi dan diubah

menjadi insulin dan C (Conecting) – peptide yang dibungkus ke dalam granula

sitoplasma. Granula – granula ini akan disimpan di dalam sel β pangkreas sampai

saatnya dibutuhkan, yaitu saat jumlah glukosa darah meningkat yang merangsang

pengeluaran insulin. (Dadang, 2008)

Insulin memiliki pengaruh penting terhadap metabolisme protein. Menurut

Sherwood (2001), insulin menurunkan kadar asam amino darah dan meningkatkan

sintesis protein dengan cara mendorong asam amino dari darah ke otot dan

jaringan lain secara transpor aktif, meningkatkan kecepatan penggabungan asam

amino ke dalam protein dan menghambat penguraian (katabolisme) protein.

10

2.3.3.2.Glukagon

Glukagon adalah polipeptida yang terdiri dari 29 asam amino, hormon ini

dihasilkan oleh sel α pada pulau langerhans pangkreas. Pada kondisi gula darah

yang rendah (hipoglikemia) glukagon akan disekresikan. Hormon ini akan

menyebabkan proses glikogenolisis di hepar melalui aktivasi enzim fosforilase.

Selain itu hormon glukagon juga meningkatkan glukoneogenesis dari asam amino.

(Anindhita, 2009). Hormon ini meningkatkan proses deaminasi dan transaminasi

di hepar, sehingga akan meningkatkan penguraian simpanan glikogen di hepar

untuk membentuk energi. (Rezi, 2010).

2.4. Superoxide Dismutase sebagai Antioksidan

Superoxide Dismutase (SOD) merupakan senyawa protein yang terlarut

dan berasosiasi dengan sitoplasma dan inti sel. Antioksidan enzimatis ini bekerja

mengkatalisis dismutasi anion superoksida yang merupakan oksigen reaktif

menjadi hidrogen peroksida dan oksigen. Antioksidan ini bekerja mencegah

kerusakan sel yang diakibatkan oleh metabolisme oksigen dengan menggunakan

oksigen. Enzim ini mempunyai peranan penting dalam pertahanan tubuh melawan

radikal bebas anion superoksida atau yang merupakan produk metabolisme parsial

oksigen (Wresdiyati, 2002).

Antioksidan sebagai sistem perlindungan tubuh dapat dibedakan atas

antioksidan endogen yang terdiri atas enzim-enzim seperti superoksida

dismutase, katalase dan glutation peroksidase serta antioksidan eksogen yang

diperoleh dari bahan makanan seperti askorbat, tokoferol, karoten, dan berbagai

bahan alami lain dapat mendetoksikasi radikal bebas (Nayak 2001). Peranan SOD

11

sebagai antioksidan sangat penting. SOD (Superoksida dismutase) merupakan

enzim yang berada dalam cairan intraseluler yang berpartisipasi pada proses

degradasi senyawa radikal bebas intraseluler (Wresdiyati, et al. 2003).

Pada dasarnya tujuan antioksidan jenis ini adalah adalah mencegah

terjadinya radikal hidroksil yaitu radikal yang paling berbahaya. SOD hampir

selalu dimiliki semua organisme aerob dan sebagian besar berada dalam tingkat

subseluler (intraseluler). Organisme aerob selalu membutuhkan oksigen untuk

hidupnya, namun dalam setiap aktivitasnya dapat menimbulkan senyawa oksigen

reaktif atau radikal bebas oksigen. Tubuh membutuhkan SOD dalam transport O2,

metabolism respirasi, dan juga sistem pertahanan antioksidan. SOD tidak dapat

diproduksi dengan baik pada kondisi defisiensi oksigen. Hal tersebut menandakan

pentingnya SOD bagi pertahanan antioksidan pada manusia. SOD terdiri dari

logam penting untuk fungsi katalisatornya, misal tembaga dan besi yang jika

bebas memiliki kekuatan besar untuk menghancurkan oksidasi. Sedangkan

kekurangan aktivitas SOD menyebabkan terjadinya kerusakan membran,

ketidakmampuan sintesa beberapa asam amino dan peningkatan derajat mutasi

dalam kondisi aerob (Winarsi, 2007).

2.5. Malondialdehyde (MDA) Sebagai Petanda Biologis Stres Oksidatif

Malondialdehyde (MDA) merupakan produk hasil peroksidasi lipid dalam

tubuh dan terdapat dalam bentuk bebas atau terkompleks dengan jaringan di

dalam tubuh. Reaksi ionisasi senyawa-senyawa radikal bebas juga dapat

membentuk MDA dan MDA juga merupakan produk samping biosintesis

prostaglandin( Endang, 2005). MDA juga merupakan metabolit komponen sel

12

yang dihasilkan oleh radikal bebas. Oleh sebab itu, konsentrasi MDA yang tinggi

menunjukan adanya proses oksidasi dalam membran sel. Status antioksidan yang

tinggi biasanya diikuti oleh penurunan kadar MDA (Zakaria et al., 2000).

Mekanisme terjadinya kematian sel pada penderita diabetes melitus melalui

penurunan glukosa intraseluler maupun peningkatan glukosa ekstraseluler.

Peningkatan glukosa ekstraseluler mengakibatkan terjadi reaksi glikasi (reaksi non

enzimatik antara glukosa dengan protein) dan membentuk basa schiff, kemudian

menjadi produk amadori dan akhirnya membentuk protein yang sangat toksik,

disebut advanced glycation end product (AGEs). Adanya proses autooksidasi

pada hiperglikemi dan reaksi glikasi ini memicu pembentukan radikal bebas (RB)

khususnya radikal superoksida (O2-), dan oksidan hidrogen peroksida (H2O2)

melalui reaksi Haber-Weis dan Fenton akan membentuk radikal hidroksil (OH-).

Radikal bebas dapat merusak membran sel, menjadi lipid peroksida atau MDA

(Yasa et al. 2007).

2. 6 Kayu Manis

Kayu Manis (Cinnamumum burmanni) merupakan tumbuhan asli Indonesia.

Kayu manis adalah salah satu rempah yang biasa dimanfaatkan oleh masyarakt

Indonesia.

Nama ilmiah : Cinnamomum burmanni (Nees) BI.

Nama asing : Kaneelkassia, Cinnamomum tree (inggris); yin xiang(cina)

Nama daerah : Sumatera: holim, holim manis, modang siak – siak (Batak),

kanigar, kayu manis (Melayu), madang kulit manih

(Minangkabau). Jawa : huru mentek, kiamis (Sunda),

kanyengar (Kangean). Nusa Tenggara : kesingar, kecingar,

13

cingar (Bali), onte (Sasak), kaninggu (Sumba), Puu ndinga

(Flores).

Pohon ini hidup di daerah pegunungan sampai dengan ketinggian 1500 m.

Tinggi pohon sekitar 1 – 12 meter dengan daun lonjong atau bulat telur, warna

hijau dan daun muda berwarna merah. Kayu manis dibudidayakan untuk diambil

kulit kayunya. Kulit kayu berwarna kelabu dan dijual setelah melalui proses

pengeringan. (Universitas Sumatera Utara).

2.6.1 Klasifikasi Kayu Manis

Sistematika kayu manis adalah sebagai berikut :

Kingdom : Plantae

Divisi : Gymnospermae

Subdivisi : Spermatophyta

Kelas : Dicotyledonae

Sub kelas : Dialypetalae

Ordo : Policarpicae

Famili : Lauraceae

Genus : Cinnamomum

Spesies : Cinnamomun burmanni.

Morfologi daun kayu manis bersilang dalam rangkaian spiral. Panjangnya

sekitar 9 – 12 cm dan lebar 3,4 – 5,4 cm. warna pucuknya kemerahan, sedangkan

daun tuanya hijau tua. Bunga memiliki kelamin ganda atau bunga sempurna

berwarna kuning. Buahnya adalah buah buni berbentuk bulat memanjang,

14

berdaging dan berbiji satu. Buah muda berwarna hijau tua dan buah tua berwarna

ungu tua. (Rismunandar, 2001)

2.6.2 Jenis – jenis kayu manis

Menurut Springer – Indian Medical Plant – an illustrated Dictionary 2007

menyebutkan ada beberapa jenis kayu manis yang terkenal dalam perdagangan

ekspor maupun lokal, diantaranya :

1. Cinnamomum burmanii

Jenis kayu manis ini berasal dari Indonesia. Tanaman ini akan tumbuh baik

pada ketinggian 600 – 1500 m diatas permukaan laut. Tanaman dengan ketinggian

mencapai 15 m ini dapat dijumpai pada Sumatera Barat, Sumatera Utara, Jambi,

dan Bengkulu.

2. Cinnamomum camphora

Jenis ini berasal dari Cina dan Jepang. Kandungan utama dari jenis kayu manis

ini adalah champor yang dapat berfungsi sebagai ekspektoran, gangguan pada

sistem pernapasan, antikejang, dan epilepsi. Selain itu jenis ini juga mengandung

minyak atsiri, safrole, linalool, eugenol dan terpeneol.

3. Cinnamomum cassia.

Kayu manis jenis ini tumbuh baik di China, Indonesia, dan Vietnam. Kayu dari

Cinnamomum cassia mengandung komponen utama cinnamaldehide 82,2% dan

eugenol 1,5%. Tanaman ini terbukti dapat digunakan sebagai pengobatan penyakit

hipotensi, antiinflamasi, dan antialergi.

15

4. Cinnamomum tamala

Habitat dari jenis ini adalah pegunugan Himalaya, Khasi, dan Jaintia yang

memiliki iklim subtropis. Jenis dari kayu manis ini biasanya digunakan sebagai

antidiare, spasmolitik, antirematik. Kandungan utamanya adalah cinnamaldehide.

5. Cinnamomum zeylanicum

Dalam dunia perdagangan jenis kayu manis lebih dikenal dengan nama Ceylon

cinnamon. Jenis kayu manis ini berasal dari Srilangka, cocok ditanam pada

dataran rendah sampai 500 m di atas permukaan laut. Cinnamomum zeylanicum

dapat digunakan sebagai pengobatan penyakit hipotensi, antiinflamasi, antiseptik

dan analgesik.

2.4.3 Kandungan Kimia Kayu Manis (Cinnamomum burmanii)

Kulit kayu manis memiliki komponen terbesar cinnamaldehide 60-70%,

eugenol, beberapa jenis aldehide, benzylbenzoat, phelandrene. Masih banyak

komponen-komponen kimiawi lainnya di dalam kulit seperti damar, pelekat,

tanin, zat penyamak, gula, kalsium oksalat, cumarin dan 2 jenis insektisida

cinnzelanin dan cinnzelanol. (Rismunandar 1995). Sedangkan menurut Springer –

Indian Medical Plant – an illustrated Dictionary 2007 kulit kayu manis yang

mempunyai rasa manis, dan berbau wangi ini memiliki kandungan kimia

diantaranya minyak atsiri eugenol, safrole, sinnamaldehide, poliphenol, tannin,

dan kalsium oksalat.