1

BAB I

PENDAHULUAN

A. Latar Belakang

Urolitiasis adalah batu ginjal (kalkulus) bentuk deposit mineral paling umum

oksalat Ca+ dan fosfat Ca+, namun asam urat dan kristal lain juga membentuk

batu. Meskipun kalkulus ginjal dapat terbentuk dimana saja dari saluran

perkemihan, batu ini paling sering ditemukan dalam pelvis dan kalik ginjal

(Marilyn, 2002). Berdasarkan survei berbasis komunitas yang dilakukan

PERNEFRI tahun 2005, di mana penelitian dilakukan terhadap 9.412 subjek di

Indonesia, didapatkan sekitar 12,5% dari populasi sudah mengalami penurunan

fungsi ginjal. Diperkirakan hampir 25-30 juta penduduk Indonesia mengalami

penurunan fungsi ginjal. Sementara menurut Dr. dr. Parlindungan Siregar SpPD-

KGH, salah satu penyebab kerusakan ginjal adalah ketidak seimbangan cairan

tubuh. Asupan air cukup bisa mencegah infeksi saluran kemih dan pembentukan

batu ginjal. Batu ginjal dan infeksi merupakan salah satu penyebab penyakit ginjal

kronik (Anonim, 2013). Ginjal termasuk organ penting yang memiliki fungsi

menyaring dan mengeluarkan racun maupun kelebihan mineral dari dalam tubuh

melalui urin. Jika fungsi ginjal terganggu akibat peradangan atau karena penyakit

batu ginjal maka dengan sendirinya tubuh akan mengalami keracunan. Karena itu,

gangguan apapun atau penyakit pada ginjal harus segera diobati.

Batu kecil yang tidak menyebabkan gejala, penyumbatan atau infeksi, biasanya

tidak perlu diobati. Minum banyak cairan akan meningkatkan pembentukan air

2

kemih dan membantu membuang beberapa batu. Jika batu telah terbuang, maka

tidak perlu lagi dilakukan pengobatan segera. Kolik renalis bisa dikurangi dengan

obat pereda nyeri golongan narkotik. Batu di dalam pelvis renalis atau bagian

ureter paling atas yang berukuran 1 sentimeter atau kurang seringkali bisa

dipecahkan oleh gelombang ultrasonik (extracorporeal shock wave lithotripsy,

ESWL). Pecahan batu selanjutnya akan dibuang dalam air kemih. Kadang sebuah

batu diangkat melalui suatu sayatan kecil di kulit (percutaneous nephrolithotomy,

nefrolitotomi perkutaneus), yang diikuti dengan terapi ultrasonik. Batu kecil di

dalam ureter bagian bawah bisa diangkat dengan endoskopi yang dimasukkan

melalui uretra dan masuk ke dalam kandung kemih. Batu asam urat kadang akan

larut secara bertahap pada suasana air kemih yang basa (misalnya dengan

memberikan kalium sitrat), tetapi batu lainnya tidak dapat diatasi dengan cara ini.

Batu asam urat yang lebih besar, yang menyebabkan penyumbatan, perlu diangkat

melalui pembedahan. Adanya batu struvit menunjukkan terjadinya infeksi saluran

kemih, karena itu diberikan antibiotik.

Namun demikian, untuk mereka yang takut terhadap operasi pengambilan batu

ginjal, atau batu ginjal masih berukuran kecil sampai sedang, masih

dimungkinkan untuk dilarutkan dengan suatu senyawa tertentu. Universitas

Gadjah Mada melalui Gama Herbal memformulasikan sediaan yang dapat

membantu melarutkan batu ginjal sehingga dapat memperkecil ukuran batu ginjal

dan membuangnya melalui air kemih. Herbal tersebut antara lain adalah

tempuyung (Sonchus arvensis), kejibeling (Strobilanthes crispus), dan kumis

3

kucing (Orthosiphon aristatus). Ketiga macam herbal ini secara sinergistik akan

memberikan efek peluruhan batu ginjal dan melancarkan buang air kecil.

Telah diteliti sebelumnya bahwa efek peluruh batu ginjal kombinasi herbal

Kalkugama lebih baik dibandingkan dengan Kalkusol® yang hanya berisi

tempuyung. Hal ini ditunjukkan dengan pengukuran pH urin yang diberi

Kalkugama lebih basa dibanding konrol normal dan Kalkusol®. Analisis kadar

kalsium dan fosfat juga menunjukkan angka yang lebih kecil dibandingkan

dengan kelompok kontrol positif, serta kadar kreatinin dan asam urat serum yang

lebih kecil dibandingkan kelompok kontrol positif (Wijaya, unpublish)

Dalam penggunaanya sebagai obat herbal, formula tersebut perlu diketahui

keamananya agar tidak menimbulkan efek berbahaya yang tidak diinginkan.

Namun, saat ini belum ada data yang mendukung informasi keamanan mengenai

formula herbal yang dihasilkan Gama Herbal tersebut. Secara tunggal, ketiga

tanaman aman, tidak menimbulkkan efek toksik dan kematian hewan uji. Namun

belum ada penelitian mengenai profil ketoksikan ketiga tanaman tersebut apabila

dikombinasikan.Sehingga perlu dilakukan uji toksisitas akut untuk memperoleh

informasi yang lengkap dan mendukung keamanan produk herbal tersebut dalam

penggunaanya sebagai anti kalkuli.

B. Rumusan Masalah

1. Berapa besar potensi ketoksikan akut (LD50) per oral formula herbal

Kalkugama pada tikus betina wistar?

4

2. Apa saja gejala toksisitas akut yang timbul setelah pemberian per oral

formula herbal Kalkugama pada tikus betina wistar?

3. Seberapa luas spektrum efek toksisitas akut yang timbul setelah pemberian

per oral formula herbal Kalkugama pada tikus betina wistar?

C. Tujuan Penelitian

1. Mengetahui besar potensi ketoksikan akut (LD50) per oral formula herbal

Kalkugama pada tikus betina wistar.

2. Mengetahui gejala toksisitas akut yang timbul setelah pemberian per oral

formula herbal Kalkugama pada tikus betina wistar.

3. Mengetahui seberapa luas spektrum efek toksisitas akut yang timbul setelah

pemberian per oral formula herbal Kalkugama pada tikus betina wistar.

D. Manfaat Penelitian

1. Bagi Masyarakat

Masyarakat mendapatkan solusi yang praktis dan efisien dalam mengatasi

problema batu ginjal yang relatif tinggi jumlah penderitanya, secara aman

dan nyaman digunakan.

2. Bagi Industri Obat Tradisional

Industri dapat memiliki produk baru yang dapat diunggulkan dan aman

digunakan dengan jangkauan pemasaran yang lebih luas.

5

3. Bagi Akademisi

Adanya tulisan ini dapat menjadi sebuah referensi dan ide untuk terus

mengembangkan penelitian mengenai toksisitas akut tempuyung (Sonchus

arvensis), kejibeling (Strobilanthes crispus), dan kumis kucing

(Orthosiphon aristatus) sebagai anti kalkuli sehingga dapat dimanfaatkan

secara lebih baik, aman dan efisien dengan berbagai kemungkinan

alternatif.

E. Tinjauan Pustaka

1. Tempuyung (Sonchus arvensis L.)

a. Klasifikasi

Divisio : Spermatophyta

Sub Divisio : Dicotyledonae

Classis : Dicotyledonae

Sub Classis : Sympetalae

Ordo : Asterales

Familia : Asteraceae (Compositae)

Genus : Sonchus

Spesies : Sonchus arvensis L.

(Pulle,1952)

Nama daerah :

Sunda : jombang, galibud, lampenas, lempung

Jawa : tempuyung (Steenis, 1975)

6

b. Deskripsi

Ekologi dan penyebarannya, tumbuh liar di Jawa, di daerah yang

banyak hujan pada ketinggian 50 m sampai 1.650 m di atas permukaan laut.

Tumbuh di tempat terbuka atau sedikit kenaungan, di tempat yang bertebing,

di pematang, di pinggir saluran air yang baik tata airnya.Pemerian : bau

lemah; rasa agak kelat.

Uraian makroskopik : daun tunggal, tidak bertangkai; helai daun

berbentuk lonjong atau berbentuk lanset, berlekuk menjari atau berlekuk tidak

teratur; pangkal daun menyempit atau berbentuk panah sampai berbentuk

jantung; pinggir daun bergerigi tidak teratur; panjang daun 6 cm sampai 48

cm, lebar daun 2 cm sampai 10 cm; permukaan daun sebelah atas agak kasar

dan berwarna lebih pucat (Anonim, 1977).

Sonchus arvensis L. atau tempuyung merupakan tanaman yang

termasuk dalam suku Asteraceae (Compositae). Suku Asteraceae merupakan

salah satu suku yang terbesar anggotanya, yaitu 15.000 jenis yang terbagi

dalam 12 suku (Steenis, 1975).

Tumbuhan ini merupakan herba menahun, mengandung getah, seiring

dengan akar tunggang, kuat, tingginya 0,6-2 m. Batang bulat, berongga,

gundul, rapuh, daun gundul, sering keunguan, bergigi tak teratur, sedikit

banyak menyirip dalam, yang rendah dalam roset duduk dengan pangkal

memeluk batang, menyempit sekali, lanset atau bentuk solet, 15-50 kali 3-12

cm, yang lebih atas lebih kecil, dengan pangkal bentuk jantung, bentuk

7

panah, memeluk batang. Bongkol dalam jumlah yang tidak banyak

berkumpul dalam karangan bunga bentuk malai rata, bertangkai, 2,5-6 cm,

garis tegaknya tangkai dengan kenjar bertangkai tidak sama. Bunga banyak,

kuning cerah. Buah keras, bentuk memanjang, pipih, berusuk, coklat

kekuningan, lebih kurang 4 mm panjangnya. Rambut buah putih terang. Dari

eurasia, tumbuh-tumbuhan rumputan dari ladang yang cerah matahari, tebing

teras, dan sepanjang saluran air, 50-1.850 m (Steenis, 1975).

Sonchi Folium (daun tempuyung) merupakan daun yang telah

dikeringkan dari tanaman Sonchus arvensis L., familia Asteraceae. Bau

lemah, rasa agak kelat. Daun tunggal, tidak bertangkai; helai daun berbentuk

lonjong atau berbentuk lanset, bertekuk menjari atau berlekuk tidak teratur;

pangkal daun menyempit atau berbentuk panah sampai berbentuk jantung;

pinggir daun bergerigi tidak teratur; panjang daun 6 cm - 48 cm, lebar daun 2

cm – 10 cm; permukaan daun sebelah atas agak kasar dan berwarna lebih

pucat (Anonim, 2000).

c. Kandungan

Kandungan dari tanaman tempuyung adalah silika, kalium, α-lactucerol,

β-lactucerol, manitol, inositol, taraksasterol (Anonim, 1977; Wijayakusuma

dkk., 1994), kalsium (Liestyaningsih, 1991) dan kandungan utama ialah

flavonoid, turunan flavon, yaitu berupa luteolin (7)-glukosida, luteolin (7)-

glukuronida, flavon, dan auron (Soegihardjo dan Sudarto, 1983), di samping

apigenin dalam jumlah sedikit, dan skopoletin senyawa turunan kumarin

(Liestyaningsih, 1991). Flavonoid total dalam daun tempuyung adalah 0,10%

8

(Kurnia, 1986). Kalsium, natrium, magnesium (Handy dan Resmianto, 1978),

asam fenolat (Pramono, 1985), taraksasterol, inositol (Perry, 1980). Di

samping itu juga mengandung ester asam sinamat dan asam sinamat bebas

(Soegihardjo dan Sudarto, 1983). Mansour (1983) melaporkan adanya

turunan flavon, yaitu apigenin 7-glukuronida, luteolin (7)-glukosida, luteolin

(7)-glukuronida, serta suatu turunan kumarin yaitu eskuletin.

d. Kegunaan

Tempuyung digunakan sebagai obat penurun tekanan darah tinggi

(daunnya), infeksi usus buntu, wasir, disentri, mastitis, bisul, luka bakar, dan

sakit empedu, batu ginjal, kolesterol, dan asam urat (Wijayakusuma dkk.,

1994; Ediati, 1997), lepotripik (Anonim, 1977), dan diuretik (Anonim, 1995).

Daun tempuyung digunakan untuk melancarkan air seni sehingga dari

kegunaan ini, daun tempuyung sering digunakan sebagai ramuan untuk

mengobati penyakit kencing batu dan ramuan pengurus badan, selain itu daun

tempuyung juga telah diketahui mempunyai khasiat dalam pengobatan

penyakit kulit karena virus (Exham dan Sastrodiprojo, 1980 cit Soegihardjo

dan Sudarto, 1983). Kemudian dapat juga menentramkan urat saraf sensibel,

simpatik dan parasimpatik (Sardjito, 1969), untuk obat peradangan (Heyne,

1950), di Cina digunakan untuk pengobatan dan insektisida (Perry, 1980).

Sonchi Folium dikenal sebagai obat pelarut batu ginjal. Pada percobaan

diuretika pada tikus, Sonchi Folium menunjukkan efek lemah sehingga

kemungkinan efeknya diduga melalui gabungan antara diuretik lemah dan

pelarut kalsium batu ginjal. Pada percobaan in vivo, infus Sonchi Folium juga

9

menunjukkan efek menghambat pembentukan batu kandung kemih buatan

pada tikus. Infus Sonchi Folium juga mempunyai efek melarutkan kalsium

oksalat, kolesterol dan asam urat batu ginjal secara in vitro. Apigenin 7-

glukosida dan luteolin 7-glukosida, keduanya merupakan senyawa flavonoid

yang merupakan kandungan aktif Sonchi Folium, pada percobaan in vitro

telah dibuktikan mampu melarutkan batu ginjal berkalsium dan telah

ditunjukkan terbentuknya senyawa hasil reaksinya dengan batu ginjal

sehingga diduga mekanisme pelarutan batu ginjal disebabkan oleh

pembentukan komplek antara flavonoid dengan kalsium yang menyusun batu

ginjal (Anonim, 2000).

e. Toksisitas Akut

Diketahui nilai LD50>5000 mg/Kg berat badan (akut dan uji toksisitas

subkronik pada tikus), peningkatan nilai SGOT, SGPT, kreatinin, dan ureum,

tetapi tidak signifikan. 90 hari berturut-turut dosis ganda pada tikus

dikategorikan aman (Anonim, 2013).

2. Kejibeling (Strobilanthes crispus (L.) Bremek)

a. Klasifikasi tanaman:

Divisio : Spermatophyta

Sub Divisio : Angiospermae

Classis : Dicotyledoneae

Ordo : Solanales

Familia : Acanthaceae

10

Genus : Strobilanthes

Species : Strobilanthes crispus BL.

Nama lain dari tumbuhan ini adalah Hemigraphis colorata, Keci beling,

sambang geteh (Jawa), Remek daging, reundeu beureum (Sunda), Lire

(Ternate) (Tampubolon, 1995). Ki beling (Sunda), Enyoh kelo (Jawa),

Nama latin : Sericocalyx crispus (L.) Bremek, sinonim Strobilanthes

crispus L (Santoso, 1998).

b. Deskripsi :

Tumbuhan keji beling ini berbatang basah, berbaring di tanah, dan

tingginya dapat mencapai sampai seperempat (1/4) meter. Daunnya berwarna

hijau, dan bawahnya berwarna ungu (termasuk tulang-tulangnya), sedangkan

tangkainya panjang, berbulu, dan saling berhadapan. Bentuk daunnya seperti

jantung, tepi daun bergerigi kasar. Bunganya kecil, tunggal atau berdua di

ketiak daun pelindung (Tampubolon, 1995).

Daerah tempat tumbuh keji beling di dataran rendah sampai ketinggian

seribu (1000) meter di atas permukaan laut di hutan-hutan atau banyak juga

yang sengaja ditanam orang sebagai tanaman hias. Tumbuhan ini juga

tumbuh liar di ladang-ladang, semak-semak ataupun di tempat-tempat terbuka

lainnya. Tumbuhan ini termasuk familia atau suku Acanthaceae

(Tampubolon, 1995).

11

c. Kandungan

Tumbuhan ini terutama mengandung banyak mineral seperti kalium,

sedikit natrium, kalsium, dan unsur lainnya. Di samping itu, juga terdapat

asam silikat, tannin, dan glikosida (Tampubolon, 1995).

d. Kegunaan

Daun keji beling berguna untuk obat kulit gatal yang memiliki khasiat

mengurangi rasa gatal (adstringen). Selain itu daun keji beling berguna untuk

obat batu ginjal yang memiliki khasiat meluruhkan air seni dan untuk obat

wasir yang memiliki khasiat untuk mengurangi pendarahan (Santoso, 1998).

Daun keji beling yang direbus dapat digunakan untuk disentri, diare, dan sakit

batu ginjal (Tampubolon, 1995).

e. Toksisitas Akut

Pada studi toksisitas akut yang telah dilakukan sebelumnya dengan

menggunakan empat dosis berbeda dari jus Strobilanthes crispa (700, 2100,

3500, dan 4900 mg/Kg berat badan) yang diberikan secara oral kepada tikus

wistar betina maupun jantan terdapat kemungkinan perubahan berbagai

macam fisikal, tingkah laku, morfologi, dan paramater biokimia. Tikus yang

diberi perlakuan dengan dosis tunggal jus dan diamati selama 14 hari tidak

menunjukkan toksisitas yang signifikan terhadap paramater klinis dan

morfologi organ. Selain itu, tidak ada perubahan signifikan yang diamati pada

level aspartat aminotransferase, alanin aminotransferase, alkali fosfatase,

kreatinin, dan albumin. Jus Strobilanthes crispa didapati aman pada dosis

12

maksimum yang digunakan dalam studi ini (4900 mg/Kg berat badan).

(Hanoon., et al, 2012).

Penelitian lain menyebutkan bahwa pemenjanan selama 14 hari ekstrak

etanol daun Stobilanthes crispus tidak menyebabkan kematian maupun efek

berbahaya pada tikus betina Spargue dawley. Tidak ada perubahan signifikan

pada paramater biokimia, bobot relatif organ, bobot tubuh, asupan makanan,

dan konsumsi air yang damati pada kelompok kontrol maupun kelompok

perlakuan (Lim., et al, 2012).

3. Kumis Kucing (Orthosiphon stamineus)

a. Klasifikasi tanaman

Divisio : Spermatophyta

Sub Divisio : Angiospermae

Classis : Dicotyledoneae

Ordo : Solanales

Familia : Labitae

Genus : Orthosiphon

Species : Orthosiphon aristus Miq. (Pulle, 1952)

Sinonim : Orthosiphon spicatus B.B.S

Orthosiphon stamineus Benth.

Orthosiphon grandiflorus Bld. (Steenis, 1975)

b. Deskripsi

13

Orthosiphon stamineus biasa dikenal sebagai Misai Kucing dan Kumis

Kucing. Orthosiphon stamineus tumbuh secara luas di Asia tenggara dan

negara-negara tropis. Daun dari tanaman ini biasa digunakan di Asia

Tenggara dan negara-negara Eropa sebagai Teh herbal, dikenal dengan

nama “Java Tea” (Indubala, 2000).

Tumbuhan ini merupakan herba berkayu, naik perlahan-lahan pada

pangkal sering bercabang, disana berakar kuat, tinggi 0,4-1,5 m. Batang

berambut pendek. Karangan semu banyak, berbunga 6 terkumpul menjadi

tandann ujung. Daun pelindung kecil. Tangkai bunga pendek. Kelopak

berambut pendek, panjang 5,5-7,5 mm; taju atau hampir sampai pangkal

tabung berakhir dengan 2 rusuk, bulat telur berbalik dan lebih besar

daripada taju lainnya; taju samping dengan ujung runcing, ungu; kedua taju

bawah terpanjang, runcing; pada pangkal berlekatan pendek. Mahkota

berbibir 2; tabung lurus dan sempit; bibir atas bertaju 3, lebar dengan taju

tengah yang bergigi 2, berbalik ke belakang; bibir bawah lurus menjulang

ke depan. kepala sari ungu. Bakal buah gundul. Kelopak buah lebih kurang

1 cm panjangnya; buah keras memanjang, berkerut halus. Pada daerah yang

teduh; tidak terlalu kering; 1-700 m (Steenis, 1975).

Orthosiphinis Folium terdiri atas daun pucuk serta kumpulan tangkai

yang pendek, kering dari tanaman Orthosiphon stamineus, familia Labitae;

dikumpulkan pada waktu berbunga. Bau agak aromatik, rasa agak asin, agak

pahit dan kelat. Daun tunggal bertangkai letak berseling berhadapan, warna

hijau, rapuh; bentuk bundar telur, lonjong, belah ketupat. Tangkai daun

14

persegi, warna agak ungu, helai daun bergerigi tidak beraturan (Anonim,

2000).

c. Kandungan

Konstituen yang terkandung di dalamnya adalah benzochromenes,

diterpen, minyak esensial 0,02-0,7%, flavonoid seperti sinensetin, dan

konstituen lain seperti asam Caffeic dan derivatnya, inositol, phytosterols,

dan garam Kalium (Barnes et.al, 1996)

d. Kegunaan

Tanaman ini sudah dimanfaatkan secara tradisional untuk mengobati

beberapa penyakit ringan. Daun dari tanaman ini sudah digunakan sebagai

diuretika, dan mengobati rematik, abdominal pain, inflamasi ginjal dan

kandung kemih, edema, gout, dan hipertensi. Biasanya, daun dan stem tips

dari tanaman digunakan sebagai obat. Studi ilmiah menemukan bahwa daun

memperlihatkan efek farmakologi seperti antioksidan, antibakteri,

hepatoprotektif, anti-inflamasi, sitotoksik, diuretik, antihipertensi, dan

vasodilatasi (Basheer et al., 2010).

e. Toksisitas Akut

Dari pengujian toksisitas akut yang telah dilakukan sebelumnya, tidak

ada kematian atau tanda-tanda toksik yang merugikan terlihat selama

periode eksperimen. Penurunan signifikan terjadi pada beberapa paramater

serum biokimia seperti AST dan ALT dan peningkatan bobot hati teramati

pada tikus betina Spargue dawley muda setelah dipejankan ekstrak metanol

Orthosiphon stamineus selama 14 hari. Tidak ada efek toksik tertunda dan

15

kematian yang teramati pada semua tikus selama 14 hari periode recovery.

Dapat ditarik kesimpulan, ekstrak metanol dari Orthosiphon stamineus

dengan rentang uji 0,5 g/Kg sampai 5 g/Kg tidak menyebabkan efek toksik

dan kerusakan organ pada tikus (Han., et al, 2008).

4. Batu Ginjal/Kalkuli/Nefrolithiasis

Organ ginjal memiliki fungsi mengatur jumlah air dalam urin dan

mengeliminasi produk yang tidak diperlukan tubuh. Kandungan tinggi dari

substansi yang tidak dapat larut (seperti kalsium, oksalat, asam urat) dapat

membentuk kristal yang perlahan akan membentuk batu ginjal. Batu ginjal

dapat berupa butiran seperti pasir bahkan sampai sebesar bola golf. Kandungan

mayor dari batu ginjal adalah kalsium. Rasa nyeri atau kolik renal terutama

disebabkan oleh dilatasi, stretching, dan spasme yang disebabkan oleh

obstruksi akut ureteral (Wolf Jr, 2013).

Batu ginjal adalah suatu batu yang terdapat dalam saluran kencing, yang

dapat menghalangi keluarnya air kencing, sehingga dapat menyebabkan

kerusakan ginjal dan dapat menyebabkan gangguan fisiologis (Smith, 1963).

Batu ginjal merupakan kumpulan padat zat-zat kimia, biasanya garam-garam

mineral yang terbentuk di dalam tubuh (Brunzel, 1994).

Terdapatnya batu diginjal merupakan salah satu penyakit yang umum

terdapat di saluran kemih (Smith, 1981). Fakta menunjukkan bahwa terdapat

lebih dari 5 orang tiap 1000 orang yang menderita batu ginjal, dan pria lebih

banyak terkena batu ginjal dibanding wanita dengan perbandingan 3:1 (Brown,

16

1991). Batu tersebut menyebabkan banyak gangguan pada penderitanya

terutama yang berupa nyeri-nyeri, sehingga sangat mengurangi efektivitas dan

efisiensi kerja sehari-hari (Ismadi, 1979).

Tanda dan Gejala

Pasien dengan kolik renal akut menunjukkan serangan nyeri hebat yang

tiba-tiba bermula dari panggul kemudian menyebar sampai ke bagian atas dan

bawah tubuh; paling tidak 50% pasien juga mengalami nausea dan vomiting.

Pasien dengan urinary kalkuli dilaporkan nyeri, infeksi, dan hematuria. Pasien

dengan batu ginjal kecil yang tidak menyumbat atau dengan staghorn kalkuli

bisa jadi asimptomatik atau dengan gejala yang mudah diatasi (Wolf Jr, 2013).

Patofisiologi

Pembentukan batu ginjal dapat terjadi karena dua fenomena:

a. Supersaturasi urin dengan konstituen pembentuk batu ginjal, termasuk

kalsium, oksalat, dan asam urat. Kalkuli yang dihasilkan memberikan gejala

saat mereka terjepit ketika melewati ureter menuju kandung kemih.

b. Kalsium pospat mengendap pada bagian bawah membran tipis lengkung

henle, mengikis masuk ke intersitium, dan terkaumulasi di ruang

subepitelial dari papila renal. Lapisan subepitelial, yang telah lama dikenal

sebagai Randall plaques, akhirnya mengikis melalui papillary urothelium.

Matriks batu, kalsium pospat, dan kalsium oksalat akhirnya terdeposit dan

menimbulkan urinary kalkulus (Wolf Jr, 2013).

Pembentukan batu ginjal pada dasarnya terjadi karena terbentuknya kristal

yang disebabkan beberapa keadaan fisika dan kimiawi, yaitu :

17

a. Kristalisasi

Terjadi apabila konsentrasi zat yang relatif tak larut dalam urin (kalsium,

oksalat, fosfat) tinggi atau apabila volume urin berkurang (Trihono, 1993).

b. Tidak adanya inhibitor kristal

Inhibitor kristal menghambat pembentukan kristal atau pertumbuhan

kristal. Bila seseorang mengalami penurunan kadar inhibitor, maka

pembentukan kristal menjadi lebih mudah karena tidak ada yang

menghambat. Contoh inhibitor kristal adalah sitrat, pirofosfat, magnesium,

alanin, sulfat, seng, dan asam nukleat.

c. Perubahan pH urin

Apabila urin bersifat asam dalam jangka lama, maka beberapa zat seperti

asam urat akan mengkristal, sebaliknya bila urin bersifat basa, maka

beberapa zat seperti kalsium fosfat akan mengkristal.

d. Pertumbuhan sekunder kristal

Terjadi pembentukan kristal baru yang terikat pada sesuatu kristal jenis

lain yang sudah ada terlebih dahulu (Lumento, 1992).

Jenis-jenis batu ginjal :

a. Batu kalsium

Garam-garam kalsium, asam urat, sistin, dan struvit (MgNH4PO4)

sebenarnya adalah dasar dari semua batu ginjal yang terbentuk pada penderita

penyakit batu ginjal. Batu kalsium oksalat dan kalsium fosfat merupakan 75-

85% dari seluruhnya. Kalsium fosfat dalam batu-batu ini biasanya adalah

hidroksiapatit (Ca5(PO4)3OH) atau, lebih jarang, brushit (CaHPO4).

18

Batu jenis ini banyak ditemukan, yaitu 80-85% dari jumlah pasien.

Kalsium ialah ion terbanyak yang menggambarkan kristal saluran urin. Batu ini

ada dua macam yaitu kalsium oksalat dan kalsium fosfat (apatit). Batu kalsium

oksalat ada dua jenis, yaitu batu whewellite yang merupakan batu yang keras,

berwarna coklat tua, bentuk seperti murbei, dan tersusun atas kalsium oksalat

dihidrat dengan ciri batu yang keras tetapi mudah pecah, berwarna kuning

muda, dan permukaannya tajam.

Batu kalsium lainnya yaitu batu kalsium fosfat, berciri lunak, berwarna

agak keputihan, permukaannya licin, dan sering bercampur dengan komponen

lain. Kedua macam batu tersebut, yaitu batu kalsium oksalat dan kalsium

fosfat, bisa terlihat dengan foto rontgen (Scholtmeijer dan Schroiden, 1994).

b. Batu struvite

Batu struvite terdapat sekitar 25% dari jumlah pasien batu dan potensial

berbahaya. Komposisi batu ini adalah magnesium, ammonium, dan phosphate.

Batu ini, terutama dibentuk pada wanita, diakibatkan oleh infeksi saluran

kemih oleh bakteri-bakteri yang memiliki urease, biasanya dari spesies proteus.

Batu struvite ialah batu infeksi gabungan urea dan belahan organisme yang

meliputi proteus, pseudomonas, providencia, klebsiella, staphylococci, dan

mycoplasma. Batu ini dapat tumbuh menjadi besar dan mengisi sebagian besar

ginjal sehingga batu berbentuk tanduk (staghorn). Dalam keadaan murni, tidak

terlihat dalam foto rontgen, tetapi biasanya batu ini bercampur dengan kalsium

fosfat, sehingga bisa terlihat dengan foto rontgen.

19

Batu dapat tumbuh menjadi besar dan mengisi pelvis ginjal dan kalises

untuk menimbulkan suatu penampilan seperti tanduk rusa betina. Batu ini tidak

tembus cahaya. Dalam urin, berbentuk prisma bersegiempat yang menyerupai

tutup peti mati.

c. Batu asam urat

Batu asam urat terdapat tak lebih dari 5-8% batu saluran urin. Setengah

dari pasien jenis batu asam urat ini, menderita gout yaitu suatu penyakit yang

berhubungan dengan meningkatnya atau menumpuknya asam urat. Gejala

penyakit jenis batu asam urat sudah dapat timbul dini karena endapan atau

kristal asam urat dapat menyebabkan keluhan berupa nyeri hebat karena

endapan itu menyumbat saluran kencing (Lumento, 1992). Batu asam urat

merupakan batu yang keras, berwarna kuning coklat, permukaannya licin, dan

biasanya tidak tampak dalam foto rontgen.

Dalam urin, kristal asam urat berwarna merah jingga karena mereka

menyerap pigmen urisin. Anhidrida asam urat menghasilkan kristal apatit.

Dihidrat asam urat cenderung membentuk kristal yang berbentuk tetesan air

mata serta sebagai piringan-piringan pipih segiempat; kedua-duanya adalah

sangat bias. Pasir asam urat pada beberapa keadaan tampak seperti debu merah,

dan batunya juga jingga atau merah.

d. Batu sistin

Batu jenis sistin sangat jarang ditemukan, sekitar 1-3% pasien batu.

Penyakit batu jenis ini merupakan penyakit yang diturunkan. Batu ini

mempunyai warna kuning muda, dengan permukaan licin tetapi teraba agak

20

berlemak. Batu sistin terlihat dalam foto rontgen tetapi tidak tampak jelas jika

masih sangat kecil (Scholtmeijer & Schroden, 1994).

Batu sistin berwarna kuning lemon, dan bercahaya; batu ini tidak

tertembus cahaya karena mereka mengandung belerang. Kristal sistin dalam

urin tampak sebagai piringan-piringan pipih, heksagonal.

e. Batu ksantin

Batu ksantin merupakan efek samping kekurangan ksantin oksidase

sejak lahir. Sekitar 25% pasien dengan kekurangan ksantin oksidase menjadi

menderita batu saluran urin (Tanagho&Mc Aninch, 1995).

Epidemologi

Data internasional menunjukkan bahwa nephrolithiasis terjadi di seluruh

bagian dunia. Insidensi penyakit batu ginjal di negara berkembang mirip

dengan yang terjadi di USA; setiap tahun insiden batu ginjal di negara industri

diperkirakan 0,2%. Penyakit batu ginjal jarang terjadi di sebagian kecil area,

seperti Greendland dan pesisir Jepang. Risiko penyakit dilaporkan 2-5% untuk

Asia, 8-15% untuk negara barat, dan 20% untuk Saudi Arabia. Di negara

berkembang, kalkuli kandung kemih lebih sering terjadi daripada kalkuli

saluran kemih bagian atas; sebaliknya terjadi di negara maju. Perbedaan ini

mungkin terjadi karena faktor diet.

Distribusi usia untuk nephrolithiasis menunjukkan bahwa kalkuli

berkembang pada orang dengan usia 20-49 tahun. Puncak insidensi terjadi pada

orang dengan usia 35-45 tahun. Tetapi penyakit dapat menyerang siapapun di

usia berapapun. Batu ginjal pada usia diatas 50 tahun biasanya jarang.

21

Nephrolithiasis pada anak jarang. Pada umumnya urolithiasis lebih sering

menyerang laki-laki dengan rasio laki-laki banding perempuan adalah 3:1

(Wolf Jr, 2013).

5. Uji Toksisitas Akut

Uji toksisitas merupakan salah satu bagian dari uji praklinik yang

dilakukan pada hewan uji. Hewan uji yang biasa digunakan adalah galur

tertentu dari mencit, tikus, kelinci, marmut, hamster atau anjing (Sukandar,

2004). Penelitian toksisitas suatu senyawa yang dilakukan pada hewan uji

merupakan sumber data utama bagi evaluasi toksisitas. Hal ini dikarenakan

penelitian toksisitas menjelaskan berbagai efek akibat pemejanan zat toksik

pada peringkat dosis dengan waktu pemberian bervariasi, serta menunjukkan

organ sasaran, sistem yang berpengaruh atau toksisitas yang muncul (Lu,

1995).

Menurut Donatus(2001) uji toksisitas dapat dibagi 2 yaitu uji ketoksikan

khas dan tak khas. Uji ketoksikan tak khas adalah uji toksisitas yang

dimaksudkan untuk mengevaluasi secara keseluruhan efek toksik suatu

senyawa pada hewan uji. Priyanti, 2009, menjelaskan bahwa yang termasuk uji

ketoksikan khas adalah:

a. Uji ketoksikan akut, yaitu uji yang dirancang untuk mengetahui nilai LD50

dan dosis maksimal yang masih dapat ditoleransi oleh hewan uji, yang

hasilnya akan diekstrapolasi pada manusia. Pengamatan dilakukan selama

24 jam kecuali pada kasus tertentu selama 7-14 hari.

22

b. Uji ketoksikan subkronis atau disebut juga subakut, yaitu uji ketoksikan

suatu senyawa yang diberikan dengan dosis berulang pada hewan uji

tertentu. Umumnya dilakukan dengan menggunakan 3 dosis selama 4

minggu sampai 3 bulan dengan menggunakan dua spesies yang berbeda.

c. Uji ketoksikan kronis, pada dasarnya sama dengan uji ketoksikan subkronis,

menggunakan hewan rodent dan non-rodent selama 6 bulan atau lebih.

Perbedaanya hanya terletak pada lamanya pemejanan senyawa uji, masa

pengamatan dan pemeriksaan, serta tujuannya. Uji ini diperlukan jika obat

ini akan diguunakan dalam waktu yang cukup panjang.

Mengevaluasi secara rinci efek yang khas suatu senyawa atas fungsi organ

atau kelenjar tertentu pada hewan uji. Termasuk uji ketoksikan khas adalah uji

potensiasi, kekarsinogenikan, kemutagenikan, reproduksi (uji kesuburan, uji

keteratogenikan, uji pra natal, dan pasca natal), uji kulit dan mata, dan uji

perilaku (Donatus, 2001).

Uji toksisitas akut dilakukan untuk mengamati efek toksik yg diakibatkan

pemejanan dosis tunggal suatu zat. Uji toksisitas akut penting untuk tetap

dilakukan karena:

a. Pengamatan atas jumlah kematian hewan uji dapat digunakan untuk

mendapatkan dosis atau konsentrasi letal median (LD50 atau LC50). LD50

didefinisikan sebagai dosis tunggal suatu zat yang secara statistik

diharapkan dapat membunuh 50% hewan uji (Lu, 1995).

b. Pengamatan dapat diperluas meliputi berbagai efek akut seperti penyebab

kematian, waktu kematian, simptom, organ sasaran, dan efek akut nonletal.

23

c. Uji toksiaitas akut dapat menampakan efek yang tidak terdeteksi pada uji

dengan dosis berulang karena dosis yang lebih rendah diberikan

belakangan atau karena toleransi (Balazs, 1970).

d. Hasil uji digunakan untuk mendesain uji sub kronik dan kronik,

mengklasifikasikan ketoksikan relatif suatu zat, dan acuan dalam

manajemen resiko terpapar suatu zat pada manusia atau lingkungan

(Hodgoson dan Levy, 2000).

Secara konvensional, pengujian toksisitas akut dapat dilakukan dengan

tiga metode, yaitu metode grafik Lithfield dan Wilcoxon, metode kertas grafik

probit logaritma Tainter-Miller, dan metode rata-rata bergerak Thompson-

Weil yang berdasarkan pada hubungan antara peringkat dosis dan persen

respon. End point ketiga metode konvensional adalah kematian hewan uji

(Barile, 2008). Metode konvensional cenderung dihindari karenda dianggap

kurang memperhatikan animal welfare. Oleh karena itu muncul metode

nonkonvensional untuk uji ketoksikan akut, yaitu OECD Guideline for Testing

of Chemicals. Terdapat tiga metode uji ketoksikan akut OECD Guideline for

Testing of Chemicals, yaitu OECD 420, OECD 423, dan OECD 425.

Metode OECD 423 dan 425 menggunakan kematian hewan uji sebagai

endpoint, sedangkan OECD 420 menggunakan adanya gejala toksisitas untuk

mengklasifikasikan ketoksikan senyawa uji. Dalam metode OECD 420

digunakan 5 hewan uji untuk setiap kelompok dosis, sementara OECD 423

menggunakan 3 hewan uji untuk setiap kelompok dosis. Sedangkan OECD

425 menggunakan 1 hewan uji untuk tiap pemberian dosis. Metode OECD 420

24

dan 423 menggunakan peringkat dosis tetap yaitu 5; 50; 300; dan 2000 mg/Kg

BB, sedangkan OECD 425 menggunakan faktor perkalian 3,2 dengan dosis

maksimal 2000 mg/Kg BB atau 5000 mg/Kg BB.

F. Landasan Teori

Pengujian potensi ketoksikan tempuyung, kejibeling, dan kumis kucing

secara terpisah sudah banyak dilakukan. Tempuyung secara tunggal

meningkatkan nilai SGOT, SGPT, kreatinin, dan ureum secara tidak signifikan

dan dikategorikan aman. Sementara kejibeling dapat dikatakan aman dan tidak

menunjukkan toksisitas yang signifikan terhadap paramater klinis dan

morfologi organ. Kumis kucing sendiri tidak menunjukkan adanya kematian

atau tanda-tanda toksik yang merugikan selama periode eksperimen.

Informasi ketoksikan tunggal tersebut menunjukkan bahwa ketiga tanaman

diketahui aman apabila digunakan secara tunggal, namun penggunaan

tempuyung, kejibeling, dan kumis kucing secara kombinasi belum diketahui

potensi ketoksikannya. Sehingga perlu dilakukan uji ketoksikan dari kombinasi

tempuyung, kejibeling, dan kumis kucing.

G. Hipotesis

Pemberian per oral formula herbal Kalkugama tidak menimbulkan

kematian dan efek toksik yang berarti, sehingga ketoksikan akut formula herbal

Kalkugama termasuk dalam kategori V yaitu >2000-5000 mg/Kg BB (OECD,

2001).