BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Karsinoma tiroid merupakan keganasan tersering organ endokrin.Sebagian besar

neoplasma tersebut berasal dari sel epitel folikel dan merupakan tipe papiler.

Keganasan ini dapat menunjukkan pola folikular yang tidak jarang dikelirukan

dengan hiperplasia nodular yang merupakan nodul nonneoplastik ataupun dapat

menyerupai morfologi adenoma folikular jinak. Karsinoma papiler tiroid

cenderung memiliki pertumbuhan yang lambat dan prognosis yang baik, namun

apabila tidak diterapi dengan tepat, keganasan ini dapat mengalami metastasis ke

kelenjar getah bening dan bahkan menyebar ke organ jauh.

Sebagian besar lesi tiroid, baik itu hiperplasia fisiologis, lesi nodular jinak,

dan neoplasma ganas, menunjukkan gambaran mikrofolikel atau makrofolikel

yang khas (Baloch and LiVolsi, 2010). Pada kebanyakan kasus, diagnosis dapat

segera dinilai tanpa kesulitan berdasarkan kriteria sitologi dan histopatologi

(Fischer and Asa, 2008). Sebagai contoh, hiperplasia nodular biasanya

berhubungan dengan nodular goiter, dan dapat segera dikenali berdasarkan

gambaran variabilitas ukuran folikel dan adanya berbagai perubahan degeneratif,

seperti fibrosis, perdarahan, dan pembentukan kista.Adenoma folikular biasanya

muncul sebagai nodul tunggal, dipisahkan dari parenkim tiroid yang normal oleh

kapsel fibrosa yang utuh, dan umumnya menunjukkan gambaran mikrofolikel dan

2

makrofolikel yang dominan, tanpa invasi pembuluh darah maupun invasi pada

kapsel (Fischer and Asa, 2008; Baloch and LiVolsi, 2010; Rosai, 2010)

Pada beberapa situasi tidak jarang diagnosis sulit ditegakkan, khususnya pada

kelompok nodul tiroid dengan arsitektur follicular (follicular pattern).

Diagnosis follicular-patterned lesions of uncertain malignant potential pada

sediaan histopatologi dapat mengakibatkan kebingungan klinisi, sehingga

menghambat penatalaksanaan yang efektif terhadap lesi ini. Membedakan

karsinoma papiler varian folikulardengan adenoma folikularbisa sulit bila lesi

berkapsel, serta gambaran inti dari karsinoma papiler hanya tampak fokal (Chan,

2004; Renshaw and Gould, 2005; Elsheikh et al., 2008; Saleh et al., 2010).Begitu

pula hiperplasia nodular yang berbatas tegas, dan secara mikroskopis

menunjukkan pola pertumbuhan papiler, dapat dikelirukan dengan karsinoma

papiler tiroid. Hiperplasia papiler ini menunjukkan pola pertumbuhan berlebih

dari sel epitel folikel dengan inti berbentuk bulat dan tidak jernih. Lesi ini

ditemukan pada pasien hipertiroidisme autoimun yang tidak diobati, gangguan

kongenital metabolisme tiroid, serta fokus hiperfungsi dari kelenjar tiroid (Baloch

and LiVolsi, 2010; Rosai, 2010).

Beberapa laporan menemukan adanya variabilitas di antara para ahli patologi

dalam menentukan kriteria minimal untuk mendiagnosis karsinoma papiler tiroid

(Chan, 2004).Elsheikh, et al (2008), dalam penelitiannya melaporkan adanya

variasi intraobserver yang luas dalam mendiagnosis karsinoma papiler varian

folikular berkisar antara 17% sampai 100%. Disebutkan pula adanya variasi

interobserver yang dipengaruhi oleh lokasi geografis serta latar belakang

3

pelatihan ahli patologi. Hirokawa, et al (2008), melakukan review terhadap 21

sediaan lesi folikular tiroid yang berkapsel, dan membandingkan diagnosis di

antara delapan ahli patologi (empat dari Amerika dan empat lainnya dari Jepang).

Kesepakatan diagnosis di antara delapan ahli hanya ditemukan pada dua kasus.

Kesepakatan dalam menegakkan diagnosis lesi jinak dan ganas ditemukan pada

62% kasus. Diagnosis karsinoma papiler cenderung lebih sering dikemukakan

oleh ahli patologi Amerika, sedangkan frekuensi diagnosis adenomatous goiter

lebih tinggi pada ahli patologi Jepang dibandingkan Amerika (Elsheikh et al.,

2008).

Ditemukan pula kekhawatiran mengenai kemungkinan underdiagnosis

karsinoma papiler sebagai lesi jinak neoplastik atau nonneoplastik (Chan, 2004).

Dasar kekhawatiran ini adalah adanya laporan kasus karsinoma papiler varian

folikular yang awalnya didiagnosis sebagai adenoma folikular dan microfollicular

adenomatoid nodule, tetapi kemudian mengalami metastasis ke paru-paru dan

tulang (Baloch and LiVolsi, 2005). Penelitian lainnya melaporkan lesi tiroid

dengan gambaran makrofolikular yang secara sitologi dan arsitektural sangat

menyerupai nodular goiter ternyata telah mengalami metastasis ke kelenjar getah

bening dan merupakan suatu karsinoma papiler tiroid (Baloch and LiVolsi, 2010).

Dalam praktek sehari-hari juga tidak jarang ditemukan kasus-kasus seperti di

atas, sehingga menyulitkan diagnosis. Pemeriksaan tambahan, seperti

imunohistokimia diperlukan untuk membantu menegakkan diagnosis.

Imunohistokimia dapat diperiksa tunggal maupun kombinasi secara panel, untuk

meningkatkan akurasi diagnostik lesi tiroid, khususnya lesi yang menampilkan

4

pola folikular (DeMatos et al., 2005, Prasad et al., 2005, Fischer and Asa, 2008).

Suatu tumor marker yang ideal harus mempunyai beberapa karakteristik, di

antaranya spesifik, sensitif, mudah dikerjakan, mudah diinterpretasikan, tidak

mahal, dan dapat digunakan pada spesimen fine needle aspiration biopsy (FNAB).

Menurut Fischer and Asa (2008), berbagai marker imunohistokimia tersebut

dibedakan menjadi beberapa kategori, diantaranya golongan yang terlibat dalam

adesi sel (galectin-3, E-cadherin, fibronektin), reseptor signaling (RET), gene

transcription control (thyroxin transcription factor-1 (TTF-1)),sekresi

(thyroglobulin, calcitonin, carcinoembryonic antigen (CEA)), regulasi siklus sel

(p27, cyclin D1), dan struktur sel (cytokeratine (CK) 19).

Beberapa studi menyatakan bahwa salah satu marker imunohistokimia yang

banyak diteliti dan digunakan oleh para ahli patologi dalam membedakan berbagai

lesi tiroid adalah galectin-3. Chiu, et al (2010), dalam review artikelnya

menyatakan bahwa galectin-3 merupakan marker yang paling akurat dalam

mendiagnosis differentiated thyroid carcinoma, bila dibandingkan dengan panel

56 marker molekular lainnya. Studi lainnya melalui pemeriksaan tissue

microarray menggunakan sampel penelitian 100 nodul jinak dan 105 nodul ganas

tiroid yang dipulas dengan 57 marker dan diteliti imunoekspresinya, melaporkan

berbagai marker yang penting dalam mendiagnosis differentiated thyroid

carcinoma, antara lain galectin-3, cytokeratine 19, vascular endothelial growth

factor, androgen receptor, p16, aurora-A, dan hector battifora mesothelial

epitope-1 (HBME-1). Disebutkan pula bahwa galectin-3 memiliki akurasi

5

diagnostik sebesar 86,9%, sebanding dengan panel berbagai marker terbaik yang

memiliki akurasi diagnostik sebesar 91,0%.

Galectin-3 merupakan family protein yang mengikat -galactoside pada

glikoprotein dan glikolipid sel. Protein ini menunjukkan struktur pentamer yang

mampu mengadakan reaksi silang dengan glikoprotein pada permukaan sel,

menghasilkan bentuk baru yang berperan dalam sinyal seluler dan stabilisasi

reseptor. Galectin-3 diekspresikan oleh sel makrofag, netrofil, sel mast, dan sel

langerhans, serta terlibat dalam beberapa proses fisiologis dan patologis, termasuk

regulasi normal proliferasi sel dan inhibisi apoptosis, interaksi antar sel dan sel

dengan matriks, adhesi, serta migrasi. Protein ini juga diyakini memiliki peranan

dalam peradangan dan perbaikan kerusakan sel, transformasi neoplastik, dan

metastasis. Pada tiroid, beberapa laporan menyebutkan bahwa galectin-3

mengalami ekspresi yang tinggi pada tumor ganas (DeMatos et al., 2005; Prasad

et al., 2005; Chiu et al., 2010).

Galectin-3 terekspresi positif pada inti, sitoplasma, permukaan sel, dan

matriks disekitar sel. Pada sebagian besar kasus karsinoma papiler tiroid, galectin-

3 terpulas difus dan kuat pada sitoplasma (DeMatos et al., 2005; Prasad et al.,

2005; Cheung et al., 2006; Fischer and Asa, 2008). Sebaliknya, imunoreaktivitas

galectin-3 hanya ditemukan fokal pada sejumlah kecil kasus tumor tiroid jinak

dan tidak terekspresi pada spesimen jaringan tiroid normal (Chiu et al., 2010).

Berdasarkan hal tersebut di atas, bahwa tidak jarang terdapat kesulitan

diagnosis dalam menentukan lesi nonneoplastik, neoplastik jinak, maupun ganas

6

pada kasus-kasus nodul soliter tiroid yang berasal dari diferensiasi sel epitel

folikel, khususnya yang menampilkan arsitektur folikular dan atau papiler, maka

perlu dilakukan penelitian dengan menggunakan pulasan imunohistokimia

galectin-3 yang bertujuan untuk mengetahui perbedaan gambaran ekspresinya

pada berbagai lesi tiroid tersebut, serta membuktikan bahwa galectin-3 terekspresi

paling kuat dan merata pada karsinoma papiler, dibandingkan dengan hiperplasia

nodular dan adenoma folikular, sehingga dapat digunakan sebagai marker

diagnostik. Penelitian ini belum pernah dilakukan di Bali, sehingga apabila

terbukti, maka hasil pemeriksaan imunohistokimia galectin-3 dapat pula

bermanfaat dalam memberikan informasi tambahan kepada klinisi, sehingga

penatalaksanaan pasien menjadi lebih tepat.

1.2 Rumusan Masalah

Dari latar belakang tersebut di atas, maka rumusan masalah dalam penelitian ini,

adalah:

1. Apakah ekspresi galectin-3 lebih tinggi pada adenoma folikular

dibandingkan dengan hiperplasia nodular pada organ tiroid?

2. Apakah ekspresi galectin-3 lebih tinggi pada karsinoma papiler

dibandingkan dengan hiperplasia nodular pada organ tiroid?

3. Apakah ekspresi galectin-3 lebih tinggi pada karsinoma papiler

dibandingkan dengan adenoma folikular pada organ tiroid?

7

1.3 Tujuan Penelitian

Dari latar belakang dan rumusan masalah di atas, maka tujuan penelitian ini,

adalah:

1.3.1 Tujuan Umum

Untuk mengetahui perbedaan ekspresi galectin-3 pada hiperplasia nodular,

adenoma folikular, dan karsinoma papiler pada organ tiroid, sehingga dapat

digunakan sebagai marker diagnostik dalam membedakan berbagai lesi tiroid

tersebut.

1.3.2 Tujuan Khusus

1. Untuk membuktikan bahwa ekspresi galectin-3 lebih tinggi pada adenoma

folikular dibandingkan dengan hiperplasia nodular pada organ tiroid.

2. Untuk membuktikan bahwa ekspresi galectin-3 lebih tinggi pada

karsinoma papiler dibandingkan dengan hiperplasia nodular pada organ

tiroid.

3. Untuk membuktikan bahwa ekspresi galectin-3 lebih tinggi pada

karsinoma papiler dibandingkan dengan adenoma folikular pada organ

tiroid.

1.4 Manfaat Penelitian

Berdasarkan latar belakang, rumusan masalah, dan tujuan penelitian di atas, maka

manfaat dari penelitian ini, antara lain:

1.4.1 Manfaat Akademik

1. Memberikan informasi data epidemiologi tentang ekspresi galectin-3 pada

berbagai nodul tiroid yang berasal dari diferensiasi sel epitel folikel, baik itu

nodul nonneoplastik (hiperplasia nodular), nodul neoplastik jinak (adenoma

folikular), dan nodul neoplastik ganas (karsinoma papiler).

2. Memperkuat landasan teori mengenai peranan galectin-3 pada adesi sel,

serta proliferasi dan diferensiasi sel epitel folikel tiroid ke arah keganasan.

1.4.2 Manfaat Praktis

Apabila penelitian ini terbukti, maka galectin-3 dapat digunakan sebagai marker

diagnostik,sehingga lebih memudahkan dalam menegakkan diagnosis lesi-lesi

nonneoplastik, neoplastik jinak, maupun ganas pada kasus-kasus nodul tiroid yang

berasal dari diferensiasi sel epitel folikel, khususnya yang menampilkan arsitektur

folikular dan atau papiler, serta tidak menunjukkan gambaran inti karsinoma

papiler tiroid yang jelas. Diagnosis yang akurat akan memberikan manfaat bagi

klinisi, sehingga penanganan pasien menjadi lebih tepat.