BAB 1

PENDAHULUAN

1.1 LATAR BELAKANG

Masa perkembangan anatomi dan fisiologi wanita normal melalui enam tahapan yaitu : masa prapubertas, masa pubertas, masa reproduksi, masa klimakterium dan menopause serta masa senile. Masa reproduksi merupakan masa terpenting dalam kehidupan wanita yang berlangsung kira-kira 33 tahun. Haid pada masa ini paling teratur dan bermakna untuk kemungkinan kehamilan. Menjelang berakhirnya masa reproduksi ini disebut dengan masa klimakterium yang merupakan masa peralihan dari masa reproduksi ke masa senium. Masa ini berlangsung beberapa tahun sebelum dan setelah menopause. Klimakterium merupakan masa yang bermula dari akhir tahap reproduksi, berakhir pada awal senium dan terjadi pada wanita berumur 40-65 tahun. Masa ini ditandai dengan berbagai macam keluhan endokrinologis dan vegetative.

Masa klimakterium ini terdiri dari beberapa fase, yaitu (1) pramenopause adalah suatu masa yang berlangsung sekitar 4-5 tahun sebelum menopause, ditandai dengan adanya keluhan perdarahan yang tidak teratur, (2) menopause adalah masa dimana menstruasi berhenti secara permanen, sekurang- kurangnya satu tahun. Pada umumnya, menopause terjadi pada usia antara 45-55 tahun. Rata- rata terjadi pada usia 51 tahun. (3) pasca menopause adalah suatu masa yang berlangsung 3-4 tahun setelah menopause.

1

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 DEFINISI

Menopause menurut WHO didefinisikan sebagai berarti berhentinya siklus menstruasi untuk selamanya bagi wanita yang sebelumnya mengalami menstruasi sebagai akibat dari hilangnya aktivitas folikel ovarium. Menopause diartikan sebagai tidak dijumpainya menstruasi selama 12 bulan berturut- turut dimana ovarium secara progresif telah gagal dalam memproduksi estrogen .

Menopause berasal dari bahasa yunani yaitu men (month) dan pausis (cessation). Segera sesudah menopause tidak ada folikel ovarium yang tersisa . terjadi peningkatan FSH 10-20 kali lipat dan peningkatan LH sekitar 3 kali lipat dan kadar maksimal dicapai 1-3 tahun pascamenopause, selanjutnya terjadi penurunan yang bertahap, walaupun sedikit pada kedua gonadotropin tersebut. Peningkatan kadar FSH dan LH pada saat kehidupan merupakan bukti pasti terjadinya kegagalan ovarium. Segera sesudah menopause ovarium menyekresi terutama androstenedion dan testosteron. Kadar ansdrostenedion yang disirkulasi adalah satu – setengah kali sebelum menopause. Androstenedion pascamenopause sebagian besar berasal dari kelenjer adrenal, sebagian kecil dari ovarium. Produksi testosteron turun sekitar 25% pascamenopause, produksi estrogen oleh ovarium tidak berlanjut setelah menopause. Namun, kadar estrogen tetap bermakna terutama karena konversi ekstraglandular dari androstenedion dan testosteron menjadi estrogen.

Produksi estrogen berkurang dan haid tidak terjadi lagi. Setelah memasuki usia menopause selalu ditemukan kadar FSH yang tinggi (35Miu/ml). pada awal menopause kadang- kadang kadar estrogen rendah. Bila seorang wanita tidak haid selama 12 bulan dan dijumpai kadar FSH > 35 Miu/ ml dan kadar estradiol <30 pg/ml, maka wanita tersebut dapat dikatakan telah mengalami menopause.

2

2.2 Epidemiologi

Rata –rata usia menopause adalah antara 48 dan 52 tahun ( paling sering usia 51 tahun) tetapi setiap saat antara usia 40- 60 tahun adalah normal.

Faktor yang berhubungan dengan menopause dini meliputi merokok ( rata-rata 1-2 tahun lebuh muda), siklus menstruasi yang lebih pendek dari 26 hari, pembedahan ginekologis (tanpa ooforektomi) dan kemoterapi kanker atau radioterapi ( kegagalan ovarium terjadi pada 40% sampai 85%, terutama bila usia lebih dari 40 tahun selama penanganan).

Meskipun merupakan proses penuaan alamiah, 90% wanita mengalami gejala dan jelas berdampak pada kesehatan. Tipe dan banyaknya gejala klimakterium berhubungan dengan ras, etnis, edukasi, stresor kehidupan yang dialami, dan jumlahnya olahraga, awitan gejala sering terjadi selama perimenopause sebelum menstruasi berhenti.

2.3 Etiologi dan faktor resiko

1. Penurunan hormon reproduksi secara alami

Saat wanita mendekati usia 30-an akhir, ovarium mengalami penurunan produksi estrogen dan progesteron, hormon pengatur haid. Selama periode ini, kemampuan pematangan telur berkurang dalam ovarium setiap bulannya dan ovulasi kurang dapat diprediksi. Juga pasca ovulasi, hormon progesteron yang mempersiapkan tubuh wanita untuk kehamilan menjadi kurang dramatis, kesuburan menurun, sebagian disebabkan oleh efek-efek hormonal. Perubahan ini menjadi lebih parah pada wanita usia 40-an . periode menstruasi mungkin menjadi lebih lama atau lebih pendek ,lebih berat atau ringan , dan jarang sampai akhirnya ovarium berhenti memproduksi telur. Kemungkinan besar bwanita akan mengalami ketidaknyamanan dalam periode tersebut.

2. Histerektomi

Histerektomi yang mengangkat uterus tetapi tanpa mengangkat ovarium biasanya tidak menyebabkan menopause karena ovarium masih dapat menghasilkan estrogen dan progesteron. Tetapi pada operasi pengangkatan uterus beserta ovarium menyebabkan menopause tanpa tahap transisi. Menstruasi segera berhenti dan

3

mengalami hot flashes dan tanda- tanda dan gejala menopause lainnya. Histerektomi dapat menyebabkan terjadinya menopause lebih awal dari rata-rata.

3. Kemoterapi dan terapi radiasi

Terapi kanker dapat memicu menopause, menyebabkan gejala seperti hot flashes selama pengobatan atau dalam waktu 3-6 bulan

4. Insufisiensi primer ovarium

Sekitar 1% dari wanita mengalami menopause sebelum usia 40 tahun. Menopause dapat terjadi karena kekurangan ovarium primer ketika ovarium gagal untuk menghasilkan tingkat normal hormon reproduksi yang disebabkan oleh faktor genetik atau penyakit autoimun.

5. Merokok

Terjadinya menopause terjadi 1-2 tahun lebih bawal pada wanita yang merokok, dibandingkan dengan wanita yang tidak merokok.

6. Riwayat keluarga

Perempuan cenderung mengalami menopause sekitar usia yang sama dengan ibu atau saudaranya, meskipun hubungan riwayat menopause antar keluarga masih perlu penelitian lebih lanjut.

7. Tidak pernah melahirkan

Beberapa penelitian menunjukkan bahwa wanita yang tidak pernah melahirkan dapat menyebabkan menopause dini.

4

2.4 Manifestasi klinis

Gejala- gejala yang sering dijumpai berhubungan dengan penurunan folikel ovarium, dan kemudian kehilangan estrogen dan pascamenopause adalah sebagai berikut :

a. Perubahan pola haidGejala yang paling umum pada wanita perimenopause adalah

perubahan dari pola haid. Lebih dari 90% wanita perimenopause akan mengalami perubahan dari pola haid. Siklus yang memendek antara 2-7 hari sangatlah khas. Sebagai contoh, wanita dengan siklus haid yang teratur antara 25-35 hari selama usia 20-30 tahun akan mengalami siklus haid lebih sering terutama disebabkan oleh memendeknya fase folikel. Siklus haid yang sebelumnya menetap tiap 28 hari akan menjadi siklus 25 atau 26 hari dan pada waktu terjadi perimenopause kejadian oligomenore meningkat.Perdarahan yang tidak teratur dapat terjadi karena tidak adekuatnya fase luteal atau sesudah puncak estradiol yang tidak diikuti ovulasi dan pembentukan korpus luteum. Pemanjangan siklus mungkin juga terjadi seperti halnya haid yang tidak teratur.

Banyak juga wanita yang mengalami perubahan dalam banyaknya perdarahan. Perdarahan biasanya lebih banyak pada awal perimenopause yang disebabkan oleh siklus anovulasi. Kemudian menjadi sedikit. Beberapa wanita dilaporkan mengalami spotting 1 atau 2 hari segera sebelum haid. Kombinasi dari spotting, siklus haid yang pendek dan perdarahan yang banyak memberikan kesan secara subjektif wanita tersebut selalu berdarah.

Tanda awal dari perimenopause adalah perubahan pada pola perdarahan haid. Keadaan ini diakibatkan defisiensi atau berfluktuasinya estrogen dan progesterone

b. Hot flushes beberapa derajat dan berkeringat, dipandang sebagai ciri khas

klimakterium yang dialami oleh sebagian besar perempuan pascamenopause, berupa dimulainya kulit kepala , leher, dan dada kemerahan secara mendadak disertai perasaan panas yang hebat dan kadang-kadang diakhiri dengan berkeringat banyak. Lamanya bervariasi dari beberapa detik hingga beberapa menit bahkan satu jam walaupun jarang. Lebih sering dan berat dimalam hari

5

( menyebabkan sering terbangun dari tidur) atau saat- saat stres. Di cuaca dingin lebih jarang, lebih ringan dan lamanya lebih pendek dibandingkan dilingkungan yang lebih hangat. Perempuan pramenopause menderita hot flushes kurang lebih 15-25% dan frekuensinya lebih tinggi npada pramenopause yang menderita sindroma prahaid. Segera setlah menopause frekuensi menjadi 50% dan setelah 4 tahun pascamenopause akan menjadi 20%. Angka kejadian ini bervariasi setiap bangsa maupun ras.

Mekanisme fisiologis yang m,endasari terjadinya hot flashes masih belum sepenuhnya dipahami. Sebuah peristiwa sentral, mungkin dimulai di hipotalamus, mendorong peningkatan suhu inti tubuh, tingkat metabolism, dan suhu kulit. Hal ini mengakibatkan reaksi ini dalam terjadinya vasodilatasi perifer dan berkeringat pada beberapa wanita.

c. Atrofi Urogenital

Produksi estrogen yang sangat rendah pada usia menopause akhir, atau bertahun- tahun setelah kastrasi, atrofi permukaan mukosa vagina akan terjadi, yang disertai dengan vaginitis, pruritus, dispareunia dan stenosis.Menyebabkan berbagai gejala yang mempengaruhi kualitas hidup. Uretritis dengan disuria, inkontinensia urgensi, dan meningkatnya frekuensi berkemih merupakan gejala lanjutan dan penipisan mukosa uretra dan kandung kemih. Karena kehabisan estrogen , vagina kehilangan kolagen, jaringan adipose, dan kemampuan untuk mempertahankan air. Ketika dinding vagina mengerut, rugae akan mendatar dan lenyap . relaksasi vagina dengan sistokel, rektokel, prolapsus uteri, dan distrofi vulva bukan konsekuensi dari penurunan estrogen, penurunan pada kandungan kolagen kulit, elastisitas, dan ketebalan kulit yang terjadi oleh karena penuaan adalah akibat kekurangan estrogen.

Kehilangan estrogen menyebabkan vagina kehilangan kolagen, jarinagn adipose , dan kemampuan untuk menahan air. Sebagaimana dinding vagina menyusut, rugae akan merata dan menghilang. Epitel permukaan akan kehilangan lapisan luar yang berserat dan kemudian menipis ke beberapa lapisan sel, dan berkurangnya rasio anatara sel superficial dan sel basal. Akibatnya, permukaan vagina rentan terhadap perdarahan dengan trauma minimal. Sementara perubahan ini terjadi, pembuluh darah di dinding vagina sempit dan sekresi dari kelenjar sebaceous berkurang. Seiring waktu vagina itu sendiri berkontraksi dan kehilangan fleksibilitasnya, sementara labia minora menjadi lebih pucat dan lebih kecil. Selain itu, Ph menjadi lebih alkali, yang membuat lingkungan vagina yang kurang ramah terhadap lactobacilli dan lebih rentan terhadap infeksi oleh pathogen urogenital dan

6

fekal. Organism penyebab infeksi dapat naik ke system saluran kemih yang menyebabkan uretritis, infeksi saluran kemih, dan sistitis.

d. Osteoporosis

Ketika kadar estrogen menurun, remodeling tulang meningkat. Setiap unit perbaikan dimulai oleh pelepasan osteoklas diikuti oleh pengisian osteoblast. Estrogen memberikan sebuah penekanan tonik terhadap perbaikan dan memelihara keseimbangan antara aktivitas osteoklastik dan osteoblastik, dengan tidak adanya estrogen, aktivitas osteoklastik mendominasi, yang berakibat pada resorbsi tulang.

Berkurangnya massa tulang sebesar 0,5% per tahun setelah usia 40 tahun, gejala yang timbul meliputi nyeri yang menyebar di sepanjang punggung, sakit punggung, pembungkukan tulang spinal.

e. Masalah psikologis, sosial dan seksual

Depresi dan perubahan mood disebabkan oleh perubahan hormon dan insomnia merupakan hal yang sering dialami selama tahap perimenopause, keinginan seksual dan kenikmatan koitus menurun pada banyak wanita.

f. kelainan kardiovaskular

pada wanita menopause HDL kolesterol adalah satu indicator untuk terjadinya penyakit jantung koroner, dimana untuk setiap peningkatan 10mg/dl resiko akan menurun sampai 50%. Trigliserida juga merupakan factor resiko penting untuk penyakit jantung koroner, dimana terjadi peningkatan penyakit jantung jika kadar trigliserida meningkat dan kadar HDL yang rendah. Banyak bukti yang mengatakan bahwa pengaruh kardioprotektif dari terapi pengganti estrogen adalah pada kadar lipid serum.

7

2.5 Patofisiologi

Transisi ke menopause terjadi karena interaksi kejadian di sistem saraf pusat, endokrin, dan kejadian di ovarium mengakibatkan peningkatan kecepatan kehilangan folikel ovarium yang menghasilkan siklus reproduksi tak teratur. Walaupun tidak adanya gejala klimakterium, beberapa penemuan menunjukkan bahwa sebenarnya terdapat interaksi kejadian yang lebih kompleks.

- FSH mulai meningkat secara intermitten dan tidak diramalkan sejak usia 40 tahun, bahkan apabila kadar estradiol dan progesteron masih normal dan siklus menstruasi teratur.

- Perasaan kepanasan dan gangguan tidur ( terasa lebih berhubungan langsung dengan disfungsi hipotalamus daripada defisiensi estrogen murni) dapat terjadi sejak usia 40 tahun, meskipun estradiol dan siklus menstruasi masih normal.

- Desinkronisasi signal neuron dengan perubahan irama kadar hormon harian dan bulanan telah diketahui sebelum terjadinya disfungsi ovarium primer yang bisa terukur.

- Inhibin A dan inhibin B adalah senyawa ovarium dan hipofisis yang membentuk lingkaran umpan balik negatif sekunder pada aksis hipotalamus/hipofisis yang tidak bergantung pada kadar hormon. Perubahan neuroendokrin yang tampak sebelum terjadinya kegagalan ovarium ( misal peningkatan FSH) terlihat ketika kadar inhibin B menurun yang dimulai pada awal 40-an.

Dalam pengertian sehari- hari menopause lebih merujuk pada proses daripada momen khusus menstruasi. Namun, secara medis kata menopause ternyata memang mengacu pada satu momen khusus , yaitu tanggal menstruasi terakhir anda. Secara fisik proses ini dibagi menjadi empat tahapan :

1) PramenopauseIstilah pramenopause idealnya mengacu pada wanita yang berada diambang menopause. Saat itu, menstruasi mereka mulai tidak teratur tetapi belum muncul tanda klasik menopause, seperti semburan rasa panas dari dada hingga wajah atau kekeringan pada vagina. Wanita biasanya memasuki pramenopause pada pertengahan sampai akhir usia 40-an.Pada wanita tertentu telah muncul keluhan vasomotorik atau keluhan sindroma prahaid. Dari hasil analisis hormonal dapat ditemukan kadar

8

FSH dan estrogen yang tinggi atau normal. Kadar FSH yang tinggi dapat mengakibatkan terjadinya stimulasi ovarium yang berlebihan sehingga kadang- kadang dijumpai kadar estrogen yang sangat tinggi. Keluhan yang muncul pada masa premenopause ini ternyata dapat terjadi baik pada keadaan system hormone yang normal maupun tinggi, sedangkan keluhan yang muncul pasca menopause umumnya disebabkan oleh kadar hormone yang masih normal maupun tinggi, hingga kini belum diketahui.

2) PerimenopauseIstilah ini mengacu pada wanita yang berada di sekitar puncak menopause. Saat itu, siklus menstruasi mereka sangat kacau dan merasakan semburan rasa panas di dada serta kekeringan pada vagina, istilah perimenopause dapat dipakai sekitar empat tahun, meliputi dua tahun pertama sebelum menstruasi terakhir yang sesungguhnya sampai dua tahun sesudahnya.

Perimenopause awal:

- Terdapat lebih sedikit oosit pada saat perimenopause (ovarium mengandung 380.000 oosit saat menarche tetapi ada banyak atresia oosit dan hanya satu yang digunakan setiap siklus)

- Lama siklus sedikit memendek karena memendeknya fase folikular ( indikasi pertama fase perimenopause)

- Reseptor gonadotropin ovarium menghilang- Perimenopause tengah- Terdapat perubahan pola menstruasi dengan lama siklus bervariasi yang tidak

dapat diramalkan; wanita sering mengalami interval inter-menstruasi panjang diselingi dengan siklus pendek.

- Variasi yang tidak bisa diramalkan kemungkinan diakibatkan oleh kesalahan pematangan folikel ovarium yang tersisa pada beberapa siklus ovulasi ( peningkatan kadar estrogen diikuti oleh sekresi LH dan progesteron)

- Kadar FSH meningkat secara bermakna (> 25Miu/mL)- Gejala awal meliputi kemerahan dan perasaan kepanasan, nyeri tekan

payudara, dan disfungsi pendarahan uterus

9

Perimenopause akhir dan pascamenopause :

- Tidak ada ovulasi, kadar estradiol menurun- Stroma ovarium terus menghasilkan androgen- Androstenedion dikonversi menjadi estron dan estradiol di dalam sel lemak

perifer sehingga masih terdapat efek protektif estrogen sampai akhir kehidupan, terutama pada wanita obes.

3) MenopauseWHO mendefinisikan sebagai penghentian menstruasi secara permanen akibat hilangnya aktivitas folikel ovarium. Setelah 12 bulan amenore berturut- turut , periode menstruasi terakhir secara retrospektif ditetapkan sebagai menopauseSetela memasuki usia menopause selalu ditemukan kadar FSH yang tinggi (>35Miu/ml). pada awal menopause kadang- kadang kadar estrogen rendah. Pada wanita gemuk kadar estrogen biasanya tinggi. Bila seorang wanita tidak haid selama 12 bulan dan dijumpai kadar FSH > 3 Miu/ ml dan kadar estradiol < 30 pg/ml, maka wanita tersebut dapat dikatakan telah mengalami menopause.

4) PascamenopauseIstilah ini mengacu pada tahapan ketiga dan terakhir dari hidup kebanyakan wanita. Ini dialami oleh wanita yang sudah tidak mengalami menstruasi setidaknya selama 4 tahun.

2.6 Penatalaksanaan

Medikamentosa

1. Terapi hormonal

Kontraindikasi absolut terapi penggantian estrogen adalah perdarahan vagina yang tidak terdiagnosis, penyakit hati akut, disfungsi hati kronis, thrombosis vaskular akut, penyakit vascular neurooftalmogik, dan karsinoma endometrium atau payudara ( estrogen dapat merangsang pertumbuhan sel- sel ganas) . estrogen bukan merupakan kontraindikasi pada karsinoma serviks yang sudah diobati. Efek samping pemberian estrogen yang tidak diinginkan

10

dapat terlihat pada pasien- pasien dengan hipertensi, gangguan kejang, leiomioma uteri, penyakit fibrokistik payudara, hiperlipidemiafamilial. Beberapa penyakit kolagen, tromboflebitis kronis, diabetes melitus, sakit kepala migren, atau penyakit kandung empedu.

Penggunaan terapi estrogen tanpa progestin pada wanita pascamenopause meningkatkan resiko pasie mengalami karsinoma endometrium . meskipun insiden kanker endometrium meningkat, resiko kematian akibat penyakit ini tidak meningkat jika dilakukan pengawasan yang ketat sehingga dapat mendiagnosis kanker pada stadium dini.

Mungkin terdpat sedikit kenaikan resiko kanker payudara pada pemberian terapi pengganti estrogen. Namun pada penelitian tidak menunjukkan hasil yang konsisten pada kelompok yang emmpunyai resiko terbesar. Namun demikian estrogen dosis tinggi berperan dalam perkembangan kanker payudara.

Terapi progestin- estrogen

Rekomendasi sekarang ini memasukkan terapi progestin bersama dengan terapi estrogen karena penelitian menunjukkan bahwa resiko karsinoma endometrium berkurang jika jaringan endometrium yang terpapar estrogen secara berkala dilawan oleh progestin. Lamanya terapi progestin penting untuk memberikan efek ini, karena pemberian selama 7 hari/bulan tidak efektif sedangkan 13 hari akan protektif.

Meskipun hormon dapat diberika per oral atau dengan suntikan, jelas bahwa pemberian per oral lebih nyaman. Dosis awal estrogen adalah 0,625 mg/hari berupa estrogen ekuin terkonjugasi atau estropinat yang diberika per oral selama 25 hari, dan hari- hari selanjutnya dalam bulan tersebut tidak diberikan terapi. Jika dosis rendah tidak mencegah timbulnya rasa panas kemerahan , dapat diberikan dosis yang lebih tinggi dan diturunkan secara bertahap secepat mungkin.

2. Antidepresan dosis rendahVenlafaxine ( effexor), obat anti depresan yang terkait dengan obat yang disebut inhibitor reuptake selektif serotonin ( SSRI) , telah terbukti menurunkan hot flashes . selain SSRI antidepresan lainnya yang dapat meringankan gejala yaitu, termasuk fluoxetine (prozac, sarafem), paroxetine (paxil), citalopram (celexa), dan sertralin (zoloft).

11

3. Gabapentin Obat ini disetujui untuk mengobati kejang , tetapi juga telah terbukti secara signifikan mengurangi hot flashes.

Nonmedikamentosa

olahraga telah terbukti menghasilkan perbaikan dalam perasaan kepanasan , suasana hati, kekuatan otot, densitas mineral tulang, dan kualitas hidup keseluruhan sementara mengurangi resiko jantung pascamenopause, usahakan setidaknya 30 menit untuk berolahraga

berhenti merokok dapat menghasilkan perbaikan efek estrogen dan menurunkan resiko kardiovaskular

bantu pasien mengidentifikasi dan menghindari stimulus yang mencetuskan luapan gejal vasomotor, termasuk alkohol

makan diet seimbang yang mencakup berbagai buah- buahan sayuran dan biji- bijian dan membatssi lemak jenuh, minyak dan gula, asupan 1.200 sampai 1.500 mg dan 800 IU vitamin D sehari

memperkuat otot panggul, senam lantai yang dapat emmperkuat otot panggul yang disebut latihan senam kegel dapat memperbaiki beberapa bentuk inkontinensia

ciptakan lingkunagn yang aman dan menyenangkan untuk pasien sehingga dapat terjadi diskusi terbuka mengenai kekhawatiran tentang gejala, penuaan dan hubungan dan memberi penjelasan yang menyenangkan bahwa semua wanita mengalami sedikit kesulitan dalam melakukan transisi ke kehidupan menua bisa sangat membantu

segera kembali memeriksa diri bila terdapat kelainan dan kebiasaan.

12

BAB IIIKESIMPULAN

Menopause merupakan salah satu hal penting di kehidupan wanita, akibat penurunan fungsi folikel di ovarium atau sering disebut siklus menstruasi, sehingga diperlukan suatu penanganan agar seorang wanita mampu mengatasi fase ini. Menopause terdiri dari 3 fase, yaitu pramenopause, menopause dan pasca menopause. Gejala menopause diantaranya ketidakstabilan vaskuler, menstruasi yang tidak teratur, gejala berkemih, perubahan prilaku seksual, gejala emosional dan kognitif, gejala psikologis, perubahan fisik dan komplikasi lainnya. Menopause tidak dapat dicegah dan diobati, tetapi dapat dilakukan perawatan untuk mengurangi gejala yang dirasakan.

13

DAFTAR PUSTAKA

1. Anwar M, Baziad, Prabowo R.P Ilmu kandungan. Ed.3 jakarta: PT Bina Pustaka Sarwono Prawirohardjo; 2011.h.107-10.

2. Astarto N W, Djuwantono T, Permadi W, Madjid T H, Bayuaji H, Ritonga M A. Kupas tuntas kelainan haid. Bandung: Departemen Obstetri dan Ginekologi FK Universitas Padjajaran ; 2012.h.183-203

3. Morgan Hamilton. Kepanitraan Klinik Obstetri dan Ginekologi ed.2. Jakarta: EGC;2003.h.109-95.

4. Benson RC, Pernoll ML.BS obstetri dan ginekologi ed.9.Jakarta: EGC;2009.h.655-65

5. Price S A, Wilson L M. Patofiologi konsep klinis proses-proses penyakit. Ed 6. Vol 2. Jakarta: EGC; 2012.h.1283-4

14