Metabolisme Asam Nukleat

Prof DR H Zaenal Nang AgusDr Marisa AnggrainiDr Febrika Wediasari

Introduction

Informasi genetis ditera sepanjang rantai molekul polimer yang terdiri dari 4 unit monomerMolikel polimer = DNA yang merupakan dasar kimiawi dari heriditas.Avery, Mc Leod & Mc Carthy menemukan DNA mengandung informasi genetis.

DNA

DNA = molecule of heridityMengandung basa-basa purin dan pirimidin yang membawa informasi genetis.Gugus sakar & fosfat berperan pada stuktur/bentukIsi informasi genetik terletak pada urutan deoksiribonukleotida purin & pirimidin.

Ada 2 bagian1. Bagian tetap/tulang belakang terdiri dari

deoksiribosa & fosfat yang dihubungkan oleh jembatan 31-51 fosfodiester.

2. Bagian variabel: basa purin & pirimidin

6.jpg

Merupakan makromolekul yang sangat panjang terdiri dari basa:A = Deoksi adenilatG = Deoksi guanilatT = ThimidilatC = Deoksi citidilat

Rantai DNA mempunyai 2 kutub- Satu ujung 51 OH/fosfat- Ujung lain 31 OH/fosfatKedua ujung tidak terikat pada nukleotida yang lain.

Nomenklatur

ACG berarti:– Ujung 51 terikat pada deoksi adenosin– Ujung 31 terikat pada deoksi guanosin.

Urutan basa selalu ditulis dari arah 5131

Molekul DNA sangat panjang chromosom E coli mengandung 3,4 juta pasang basa, panjang 1,2 mmChromosom Drosophila Melanogastger 6,2x107pasang, panjang 2,1 cm.

Karena informasi genetik terletak pada urutan unit-unit monomer (A-G-T-C) di dalam polimer, maka pasti ada mekanisme untuk memproduksi/mereplikasi informasi spesifik ini dengan kecermatan yang baik.Dalam molecule DNA, konsentrasi nukleotida deoksiadenosin (A)= Nukleotida timidin(T) A=TKonsentrasi nukleotida deoksiguanosin(G) = Deoksicitidin (C) G=C

Watson & Crick mengajukan model dari molekul DNA yaitu double stranded DNA (=untaian ganda dari DNA).Kedua strand (untai) diikat oleh ikatan hidrogen antara basa purin &pirimidinPasangan-pasangan antara nukleotida purin dan pirimidin pada untai yang berlawanan adalah sangat spesifik & tergantung pada ikatan hidrogen antara A&T & antara G dgn C.

A hanya dapat berpasangan dengan T dan G hanya berpasangan dgn C karena:– Hambatan yang disebabkan ikatan fosfodiester.– Ikatan glikosidis konfigurasinya lebih banyak

berbentuk anti.– Bentuk predominan dalam polimer A-G-T-C sebab

jumlah A=T;G=C.

Kedua untai molekul double helix tadi masing-masing punya polaritasKeduanya anti paralel yaitu satu untai berjalan dari kediuukan 51 ke 31 dan untai yang lain 31 ke 51 .

3 ikatan hidrogen mengikat nukleotida G&C dan 2 ikatan hidrogen mengikat A&T ikatan G-C lebih kuat + 50% makin banyak kandungan G-C dari molekul DNA, makin padat molekul tersebut.

Dalam larutan, stuktur untaian ganda dapat dilarutkan oleh:– Temperatur yang meningkat– Konsentrasi garam yang menurun

Kedua pasang basa akan terpisah dan masing-masing basa akan merenggangkan diri dari basa dalam untaiannya meskipun masih terikat oleh ikatan-ikatan fosfodiester. Terjadi denaturasi.

Karena letak basa-basa yang bertumpuk tadi dan adanya ikatan hidrogen antara ke 2 tumpukan, maka mol DNA menunjukkan sifat sebagai fiber/serabut & dlm larutan berbentuk viscous/kental. Kekentalan hilang dengan denaturasi.Pada mol DNA terdapat 2 lekukan (groove) mayor & minor yang berjalan sepanjang molekul & sejajar dengan ikatan fosfodiester. Pada lekukan ini protein-protein khusus berinteraksi dgn DNA.

Kromatin

Kromatin bahan kromosom yang diekstraksi dari inti/nukleus sel organsime eukariotik.Terdiri dari molekul untai ganda DNA yang sangat panjang & protein histon dalam jumlah yang hampir sama, juga sejumlah kecil protein non histon & sedikit RNA.

Dengan elektron mikroskop tampak adanya partikel-partikel padat disebut nukleosom yang dihubungkan oleh filamen-filamen DNA.Bila satu histon (H1) diambil dari kromatin, nukleosom menjadi kurang padat histon bertanggung jawab terhadap pemadatan nukleosom dalam inti.Dalam nukleosom DNA tergulung sebagai helix yang berputar ke kiri melingkari oktamer histon yang berbentuk cakram

Sintesa molekul RNA dari DNA merupakan suatu proses yg sangat kompleks & melibatkan RNA polimerase & sejumlah protein.Tahap umum yang diperlukan untuk mentranskrip primer adalah tahap inisiasi, elongasi & terminasiPrinsip dasar pada metabolisme RNA harus dipahami katena pengaturan proses ini akan mengakibatkan berubahnya kecepatan sintesa protein & perubahan metabolisme cara makhluk hidup beradaptasi.

Pemrosesan & penyambungan transkrip m RNA yang keliru merupakan penyebab penyakit misalnya: Thalassemia.

Sifat kimia dari RNA

RNA adalah polimer ribonukleotida purin & pirimidin yang dihubungkan satu sama lain oleh jembatan-jembatan 3151 fosfodiester (sama dgn DNA).Meskipun banyak kemiripan dengan DNA, RNA juga mempunyai beberapa perbedaan spesifik yaitu:

1. Bagian sakar pada mana fosfat dan basa purin/pirimidin melekat adalah ribosa, bukan 21 deoksiribosa seperti DNA.

2. Meskipun RNA mengandung ribonukleotida Adenin-Guanin dan Sitosin, ia tidak mengandung Timin kecuali pada beberapa kasus yang jarang. RNA mengandung Urasil.

3. RNA ada dalam bentuk satu untai (single stranded) dan bukan untai ganda (double stranded) seperti DNA. Tapi bila diberi basa komplemen yang cocok urutannya dengan polaritas berlawanan satu untai RNA ini dapat melipat dirinya sendiri dan mendapatkan bentuk seperti double strand.

4. Karena mol RNA berupa satu untai dan berkomplemen hanya dengan satu dari kedua untai gene, maka jumlah guanin tidak harus sama dengan jumlah sitosin. Jumlah adenin tidak harus sama dengan urasil.

5. RNA dapat dihidrolisa oleh alkaki menjadi 21,31 cyclic diester dari mononukleotida.

Informasi yang terdapat dalam satu untai RNA terletak pada urutan (stuktur primer) dari nukleotida purin &pirimidinUrutan ini berkomplemen dengan “sense” strand dari gene, darimana ia ditranskripsi. Ia tidak akan berkomplemen dengan anti sense strand dari DNA.

DNA Strand

Anti Sense 51 TGGAATTGTGAGCGSense 31 ACCTTAACACTCGCRNATranskript 51 UGGAAUUGUGACGC

Jadi urutan molekul RNA kecuali U yang menggantikan T, adalah sama dengan urutan anti sense strand dari gene tersebut.Sejumlah kecil dari double stranded RNA selain t RNA ditemukan juga pada manusia. Double stranded RNA ini mungkin mempunyai fungsi fisiologis sperti berlaku sebagai perangsang pembentukan interferon.

Interferon = Suatu protein antivirus yang dihasilkan oleh banyak sel-sel binatang sebagai mekanisme pertahanan.

Stuktur Organisasi RNA

Pada semua organisme prokariotik dan eukariotik, ada 3 kelas molekul RNA yaitu:– Messenger RNA (m RNA)– Transfer RNA (t RNA)– Ribosomal RNA (r RNA)

Tiap kelas berbeda dari yang lain yaitu ukurannya, fungsinya, dan stabilitasnya.

Messenger RNA (m RNA)

Yang paling heterogen dalam ukuran dan stabilitasnyaSemua anggota kelas ini berfungsi sebagai utusan/pembawa yang memindahkan informasi dari suatu gene ke mekanisme sintesa protein, dimana tiap m RNA berlaku sebagai template (cetakan), pada mana suatu urut-urutan asam amino yang spesifik dipolimerisasikan untuk membentguk mol protein yang spesifik.

Transkripsi informasi genetik yang ada dalam DNA ke m RNA. Kemudian ditranslasi oleh ribosom untuk membentuk molekul protein spesifik.M RNA ini single stranded dan komplementer dengan sense strand dari gene-nya. Molekul RNA terutama pada mamalia mempunyai sifat yang khas.

Ujung 51 dari m RNA ditutup oleh 7 metil guanosin tripospat Ujung 31 adalah hidroxilMol m RNA sering mengandung 6 metil adenilat & nukleosida mengandung 2 metil ribosa.Meski tutup RNA ini belum jelas tetapi mungkin berhubungan dengan pengenalan m RNA ini oleh mekanisme translasi terhadap m RNA menjadi protein pada 51 ini/ujung yang tertutup

Transfer RNA (t RNA)

Terdiri dari 75 nukleotida sehingga BM=25.000Molekul t RNA berlaku sebagai adaptor untuk translasi informasi dari urut-urutan nukleotida m RNA menjadi asam-asam amino spesifik. Paling sedikit ada 20 mol t RNA dalam tiap sel, masing-masing untuk tiap asam amino dari 20 asam amino yang diperlukan untuk sintesis prot.

Meskipun tiap t RNA urutan nukleotidanya berbeda dari yang lain, tapi mempunyai sifat umum yang sama. Stuktur primer (yaitu urutan nukleotida) dari semua mol t RNA dapat melipat-lipat dan menghasilkan komplementer antara strand itu sendiri (intra strand) sehingga menghasilkan stuktur sekunder

Semua mol t RNA mempunyai urutan ACC pada ujung 31.Gugus karboxil dari asam amino dilekatkan dengan ikatan ester pada gugus hidroxil 31 dari gugus adenosil.Anticodon loop yang terdapat pada bagian akhir dari pasangan basa akan mengenali triplet ukuran nukleotida atau kodon dari template m RNA. Pada hampir semua mol t RNA ada loop yang mengandung nukleotida ribothimin dan pseudouridin (T loop) & ⍦loop lain mengandung dehidrourasil (DHU loop)

Ribosomal RNA (r RNA)

Ribosom adalah stuktur nukleoprotein sitoplasma yang merupakan mesin untuk sintesa protein dari template RNA.Dalam ribosom, molekul-molekul m RNA & t RNA berinteraksi untuk melakukan translasi molekul protein spesifik, informasi yang ditranskripsi dari gen.Partikel2 ribosom sangat kompleks, dibentuk dari paling sedikit 4 RNA berbeda & hampir 100 molekul protein spesifik.

Fungsi sebenarnya dari r RNA dalam partikel ribosom belum jelas dimengerti, tapi mereka diperlukan untuk membentuk ribosom dan rupanya menyediakan urut-urutan spesifik di mana m RNA dapat terikat agar dapat ditranslasi

Replikasi-transkripsi& processing

Pada waktu terjadi replikasi, tiap strand dari double strand DNA akan terpisah satu sama lain/terpisah dari komplemennya. Kemudian masing2 dapat berlaku sebagai template pada mana strand baru akan terbentuk.Molekul double strand yang baru akan mengandung masing2 satu untai dari DNA asal.

Awal dari sintesa DNA terjadi setelah terbentuk rantai pendek dari RNA, kira2 sepanjang 10 nukleotida. Pada ujung 31 hidroksil akan melekat deoxiribonukleotida yang pertama. Proses ini merupakan serangan nukleofilik oleh gugus 31 hidroksil dari RNA terhadap fosfat dari deoksinukleosida trifosfat dengan lepasnya Ppi.

Gugus 31 hidroksil dari deoksi ribonukleosida monofosfat yang baru melekat, kemudian dapat melakukan serangan nukleofilik terhadap deoksiribonukleosida trifosfat dengan cara yang sama.Pemilihan deoksiribonukleosida yang harus dilekatkan tergantung pada pasangan dari template strand dari molekul DNA.Yang menentukan urutan yang hrs melekat TEMPLATE!!!

Fragmen2 DNA yang melekat pada RNA awal ditemukan oleh Okasaki disebut OKASAKI PIECES.

Setelah terbentuk banyak okasaki poieces ini, mekanisme replikasi kemudian akan melepaskan RNA primer tersebut, kemudian mengisi kekosongannya dengan deoksi nukleotida yang cocok pasangannya.DNA yang baru dibentuk kemudian disegel oleh enzim2 yang disebut DNA ligase.

Ke 2 strand molekul DNA adalah anti paralel. Replikasi DNA terjadi bersama-sama sekaligus pada ke dua strand. Tapi enzim yang dapat melakukan polimerisasi DNA dengan arah 31-51 tidak ada. Jadi strand DNA yang baru mengalami replikasi tidak dapat tumbuh bersama-sama dalam 1 arah.

Satu enzim akan melakukan replikasi terhadap kedua strand secara serentak. Enzim ini akan melakukan replikasi terhadap satu strand (leading strand) dengan arah 51 dan 31 secara berturutan.Enzim tersebut akan melakukan replikasi terhadap strand yang satu lagi (lagging strand) secara terputus2 dengan cara membelakangi arah replikasi yang pertama.

Pada inti sel pengambilan RNA primer merupakan bagian dari proses replikasi sedangkan pada mitokondria RNA tetap tinggal sebagai bagian dari stuktur DNA.Pada sel mamlia didapatkan macam2 polimerase:– Maxi polimerase (polimerasi alfa)utk replikasi

kromosom

– Mini polimerase (polimerase beta) terdapat dalam intitidak berfugnsi pada replikasi tapi berfungsi reparasi DNA.

– Polimerase ganna replikasi DNA mitokondria, yaitu mol DNA yang berbantuk lingkaran.

Pada waktu tjd replikasi dari double strand DNA, harus terjadi pemisahan dari ke 2 strand supaya tiap strand dapat berlaku sebagai template untuk deoksinukleosida trifosfat yang akan masuk.

Pemisahan tsb dilakukan oleh mol prot spesifik yang menstabil;kan stuktur single strand tsb selama replikasi tjd. Selain pemisahan ini, hrs tjd jg pelepasan btk spiral (unwinding). Supaya replikasi DNA yang baru bisa membentuk spiral (rewinding)

Melihat waktu yang diperlukan, maka unwinding harus terjadi 400.000 putaran/detik tidak mungkin terjadi.Solusi dengan enzim lubang yang mempermudah unwinding. Lubang tersebut disebut DNA topoisomerase yang akan ditambal setelah unwinding selesai.

Degradasi & Reparasi DNA

Keutuhan informasi genetis dalam DNA merupakan hal yang penting untuk kehidupan suatu organisme/species.Harus ada mekanisme untuk memperbaiki kerusakan2 pada DNA yg tjd akibat kesalahan replikasi &gangguan lingkungan.

Kerusakan DNA oleh lingkungan dapat diklasifikasi dalam 4 tipe:

1. Perubahan 1 basa2. Perubahan 2 basa3. Putusnya rantai4. Ikatan silang/cross linkage

Kerusakan ini dapat diperbaiki, diganti, tetap (= mutasi, Ca, kematian sel).Kunci dari perbaikan ini terletak pada pengenalan yang dini terhadap kerusakan & memperbaikinya dgn segera atau menandai untuk diperbaiki nanti.

Replikasi perbaikan ini dapat tampak sbg unscheduled DNA Syntesis (Sintesa DNA bukan pada waktunya masuknya prazat2 DNA ke dalam DNA pada waktu sel berada di luar fase S).

Contoh penyakit karena kerusakan DNA:- Xeroderma pigmentosum penyakit genetik

autosomal recessive. Gejala: hipersensitif thd sinar matahari (UV) & poembentukan multiple skin cancers & kematian yang dini.

- Ataxia-teleangiectasi penyakit autosomal recessive. Terjadi cerebellar ataxia & lymphoreticular neoplasma. Terdapat hipersensitivitas sampai kerusakan oleh x Ray.

– Fanconi’s anemia anemia disertai kemungkinan kanker yang meninggi.

Perubahan pada urut-urutan basa purin dan pirimidin akibat hal-hal tsb mengakibatkan perubahan apda pembentukan protein mutasi

Proses sintesis RNA

Sintesis RNA meliputi Inisiasi, elongasi, terminasi.

Inisiasi

Pembentukan molekul RNA pada ujung 51-nya, disertai pelepasan faktor sigma.Inisiasi molekul RNA terjadi dari ujung 51 ke 31 berlanjut anti paralel thd cetakannya.Enzim tersebut mengadakan polimerisasi ribonukleotida dalam suatu rangkaian spesifik yang didikte oleh benang cetakan dan ditafsirkan oleh kaidah pembentukan basa watson-crick.

Pirofosfat dilepaskan dalam reaksi polimerisasi.Baik dalam organisme prokariot maupun eukariot, ribonukleotida purin biasanya merupakan unsur pertama yang akan mengalami polimerisasi ke dalam molekul RNA.

Elongasi

Ketika kompleks elongasi yang mengandung RNA polimerasi inti berlanjut di sepanjang molekul DNA, peristiwa pembukaan gelungan DNA harus terjadi untuk mencapai pembentukan pasangan basa yang tepat dari nukleotida benang pengkode.Derajat DNA yang tdk terbuka selalu tetap selama transkripsi. Dan diperkirakan ada + 17 psg basa permolekul polimerase.

Ukuran regio DNA yg blm dibuka ditentukan oleh polimerase & tdk tgt pada rangkaian DNA dlm kompleks tsb.Menunjukkan RNA polimerase mempunyai kaitan dengan aktivitas enzim “unwindase” yg membuka helix DNA.

Terminasi

Terminasi sintesis molekul RNA ditentukan lewat sinyal dari suatu rangkaian dalam benang cetakan mol DNA, dan sinyal yang dikenali oleh protein terminasi ini adalah faktor Rho.Setelah terminasi enzim tersebut terpisah dari cetakan DNA.Enzim inti kemudian mengenali promoter, dimana sintesis molekul RNA yang baru itu dimulai.

Lebih dari 1 enzim DNA polimerase dpt mentranskripsi benang cetakan yg sama pada suatu gen bersamaan.Proses tersebut akan diatur fase dan jarak diantaranya shg pada saat yg sama masing2 enzim melakukan transkripsi bag yang berbeda pada rangkaian DNA.

Rangkaian DNA tertentu sangat penting sbg sinyal transkripsi.Analisis rangkaian DNA pada gen spesifik (lewat teknologi rekombinan DNA) memungkinkan pengenalan akan sejumlah rangkaian yg penting dlm transkripsi gen.RNA primer (RNAP) dpt menemukan tmp yag benar utk memulai transkripsi;

Krn walaupun RNAP dpt berikatan dgn byk regio pada DNA, tapi RNAP akan melacak rangkaian DNA dg kec 103 Bp/detik sampai mengenali regio spesifik DNA tmp RNAP berikatan padanya dgn afinitas yg tinggi.Regio tsb dinamakan promoter, & ikatan RNAP dgn promoter inilah yg menjamin proses inisiasi transkripsi yang akurat.

Antibiotik rifampicin menghambat ikatan prokariotik DNA dependent RNA polimerase ke promoter dari gene.Sel mamalia mempunyai beberapa DNA dependent RNA polimerase, masing-masing bertanggung jawab untuk transkripsi gen yang berbeda. Toxin dari jamur amanita Phalloides ( amanitin) merupakan inhibitor spesifik thd DNA dependent RNA polimerase dalam nukleoplasma organisme eukariotik.

Modifikasi RNA

Molekul2 RNA sering diproses terlebih dahulu sebelum menjadi molekul yang fungsional m RNA, t RNA, r RNA.

SINTESA PROTEIN & KODE GENETIK

Untuk membentuk protein dibutuhkan 20 AA, paling sedikit harus ada 20 kode yang membentuk kode genetik.

Karena hanya ada 4 macam nukleotida dalam RNA, maka tiap kode harus mengandung lebih dari 1 nukleotida purin / pirimidin.

Bila kode terdiri dari 2 nukleotida maka akan terbentuk hanya 16 kode ( 4 x 4), bila kode terdiri dari 3 nukleotida akan ada 64 ( 4 x 4 x 4) kode spesifik.

Matthaci & Nirenberg : Tiap kode disebut kodon terdiri dari urutan & nukleotida ( Triplet code ), jadi ada 64 triplets untuk 20 AA.

NUKLEOTIDA I

NUKLEOTIDA II NUKLEOTIDA IIIU C A G

U PhePheLeuLeu

SerSerSerser

TyrTyrrTermTerm

CysCys

TermTrp

UCAG

C LeuLeuLeuleu

ProProPropro

HisHisGinGin

ArgArgArgArg

UCAG

A IleIleIle

met

ThrThrThrThr

AsnAsnLysLys

SerSerAngAng

UCAG

G ValValValval

AlaAlaAlaAla

Asp AspGluGlu

GlyGlyGlyGly

UCAG

Istilah nukleotida I,II,III menyatakan masing – masing nukleotida pada kodon triplet. U : nukleotida uridin, C : nukleotoda sitosin, A : Nukleotida adenin, G : Nukleotida Guanin. MeT : kodon yang memulai rantai nukleotida ( inisiator ). Term : Kodon yang mengakhiri rantai nukleotida ( terminator ). AUG yang memberi kode MeT brfungsi sebagai kodon inisiator dalam sel – sel mamalia.

t dalam mitokondria mamalia AUA memberi kode untuk Met dan UGA untuk Trp, & AGA serta AGG berfungsi sebagai terminator rantai.

3 buah kodon & mengkode AA spesifik disebut non sense kodon. 2 dari nonsense kodon ini di perlukan sebagai tanda untuk mengakhiri polimerisasi AA pada saat pembentukan molekul protein selesai.

Sisa 61 kodon adalah untuk 20 AA mengalami degenerasi dari genetik kode.

64 kodon tsb dibagi menjadi 16 kelompok, diantaranya yang mempunyai 2 basa yang sama pada awalnya.Dari 16 keluarga ini ada yang keempat – empatnya menkode 1 AA disebut Unmixed families,

Keluarga kodon yang mengkode untuk lebih dari satu AA disebut mixed families.

Pada 6 dari mixed families ini, kodon dengan U atau C pada posisi III mengkode untuk satu AA, kodon dengan A atau G pada posisi III mengkode untuk AA yang berbeda / chain termination signal ( CT ).

2 kelompok sisanya, kelompok UG & kelompok AU tidak mempunyai pola khusus : unik

Jadi nukleotida yang ke III dalam kodon kurang penting dibandingkan ke 2 nukleotoda awal yang menentukan AA yang harus dimasukkan protein, menyebabkan adanya degenerasi dari kode.

MUTASIPerubahan pada urutan nukleotida dari suatu gen

bisa terjadi pergantian 1 basa = transisi, tranversiTransisi = Suatu pirimidin di ganti dengan pirimidin

lain / suatu purin di ganti purin lain.Transversi = pergantian 1 purin menjadi 2 pirimidin

lain / pergantian 1 pirimidin menjadi 2 purin lain.Bila urut – urutan nukleotida gen mengandung mutasi

ini di transkripsi ke molekul mRNA. Maka mRNA ini akan memiliki basa komplementer yang juga berbeda pada tempat tsb.

Perubahan 1 basa pada mRNa dapat berakibat :1. Tidak ada efeknya karena adanya degenerasi dari kode

ini bila perubahan terjadi pada nukleotida III dari suatu kodon.

2. Missense effect : Terjadi bila AA yang berbeda yang dimasukan dalam molekul protein. AA yang salah ini missense dapat diterima & sebagian diterima atau tak dapat diterima oleh fungsi molekul tsb. Bila AA tsb dapat diterima maka molekul tsb hampir tidak dapat dibedakan dengan yang normal. Bila AA tsb sebagian diterima molekul protein tsb fungsinya partiel tapi abnormal.Bila AA tsb tak dapat diterima,molekul protein tsb tak dapat berfungsi normal.

3. Terdiri dari suatu nonsense kodon yang berakibat berakhirnya pembentukan rantai peptida secara prematur sehingga hanya terbentuk suatu plomen dari molekul protein yang sebenarnya, yang kemudian tidak akan berfungsi.

Accetable missense HB HIKARI : Pada rantai beta dari HB ini posisi 61 yang

seharusnya lisin digantikan oleh asparagil. Partially accetable missense HB S : Posisi 6 dari rantai beta yang seharusnya glutamat

digantikan oleh valin. Fungsinya abnormal & menimbulkan sickle cell anemia, HB tidak dapat mengikat & melepaskan O2 meskipun abnormal.

UnAcceptable missense HB M Fe2+ dari heme dioksidasi menjadi Fe3+ sehingga

terbentuk methemoglobin yang tak tak dapat mentransport O2.Altered termination signal

HB Icaria : Terminasi normal adalah UAA diubah menjadi AAA sehingga peptida tidak berakhir tapi mendapat tambahan lagi peptida abnormal.

INHIBITOR SINTESIS PROTEIN

Banyak antibiotik bekerja dengan jalan menghambat secara spesifik sintesis pada organisme prokariotik yaitu terutama terhadap protein ribosom tapi tidak tixic terhadap organisme eukariotik.Puromisin : Analog dengan tirosinil-RNA, melakukan inhibisi terhadap sintesis protein pada prokariotik & eukariotik.Toksin Diphteria : suatu exotoxin dari corine bacterium diphteriae menghambat sintesis protein pada mamalia.

METBOLISME PURIN DAN PIRIMIDIN

Inti purin dan pirimidin adalah inti dari senyawa kompleks molekul nukleotida asam nukleat RNA & DNADerivat Purin berupa senyawa adenin dan guanin (purag) Derivat pirimidin berupa senyawa sitosin, urasil dan timin Derivat pirimidin yang dijumpai dalam makanan tidak dipergunakan langsung untuk sintesis Asam Nukleat di dalam jaringan tubuh.

C

C

C

N

C

N

1 3

2 4

STRUKTUR PIRIMIDIN

Stuktur purinStuktur purin

Pada tanaman terdapat Basapurin yg Pada tanaman terdapat Basapurin yg mengandung gugus Metil, misalnya :mengandung gugus Metil, misalnya :

- KopiKopiKafein (1,3,7 Trimetil xantin)Kafein (1,3,7 Trimetil xantin)- TehTehteofilin (1, 3 dimetil xantin)teofilin (1, 3 dimetil xantin) obat sesak obat sesak- Coklatteobromin (3, 7 dimetil xantin)obat batuk

C

CN

C

N

1 5

2 4

6

3

N

N5 N10 Metanil FH4c

C

C

N

8

7

9

Glisiin

N10FH4

Aspartat

CO2 pernafasan

Pada pH netral, guanin paling sukar laru diikuti xantin.asam urat larut pada pH netral tapi sangat tidak larut pada pH rendah (misalnya dalam urine) guanine tidak ada pada urine N, xantin dan asam urat ada Karena daya larut (xantin dan asam urat) bagian organ bagian tubuh vesikulithiasis kemih.

Nukleosida dan Nukleotida

Nukleosida = basa + sakarContoh:

Adenosin = adenin + d ribosa pada posisi 9

Guanosin = guanin + d ribosa pada posisi 9

• Nukleotida = basa + sakar + P• Contoh

1. Adenosin 1 phosfat melekat pada atau C5 dari ribosa AMP

2. Phosfat 1 phosfat melekat pada atau C5 dari ribosa ADP

3. Adenosin 1 phosfat melekat pada atau C5 dari ribosa ATP

GAMBAR

ADENOSIN 5’ MONOFOSFAT (ANP)

ADENOSIN 5’ DI FOSFAT (ADP)

ADENOSIN 5’ TROFOSFAT (ATP)

O

OH - P - O

O

Nukleotida AlamiNukleotida bebas yang tidak merupakan bagian dari as nukleat ditemukan bebas dalam jaringan

Derivat adenosin

• ADP dan penting karena ambil bagian dalam fosforilasi oksidatif

• ATP = sumber fosfat energi tinggi untuk untuk mampir semua reaksi yang memerlukan energi dl sel

Derivat Guanosin

• GDP dan GTPGDP diperlukan pada TCC ( L-ketoglutarat Suksinil (oA)GTP diperlukan pada aktifitas adenilat siklase oleh hormon

• Siklik GMP Dibentuk dari GTP oleh guanilat siklase. Dipecah menjadi S1 GMP oleh fosfodiesterase

Derivat urasil

Merupakan koenzim yang penting pada RX metabolisme galaktosa dan Polimerisasi sakar membentuk amilum dan bagian oligosakarida dari glikoprotein dan proteoglikanPada reaksi-reaksi ini ada dalam bentuk uridin difosfo, mis, uridin difosfoglukosa (UDPG) adalah pra zat glikogen

• UDPG merupakan glukoronat akif untuk RX konjugasi mis PD pembentukanbilirubin glukuronida

• UTP : dipakai untuk membutuhkan glukosa dari galaktosaUTP : Fosfat energi tinggi, juga prazat untuk polimerisasi nukleotida uridin menjadi RNA

Derivat Cytosin

• CDP dan CTP• CTP = Pra zat untuk polimerasasi nukleotida

uridin menjadi asam nukleat • CDP Kholine = Pada Pembentukan sdingomielin

dan spinosin

Vitamin Nukleosida

Bentuk fungsional dari banyak vitamin adalah nukleotida dengan struktur yang analog dengan nukleotida purin dan & Pirimidin

• Riboflavin Derivat ribitol 51 fosfat terikat pada AMP oleh jembpirofosfat-FAD

• Niacin merupakan bagian dari koenzim = nikotinamid adenin dinukleotida (NAD) dan nikotinamid adenin dinokleotida fosfat (NADP). Di sini nikotinamid ribosa fosfat terikat pada AMP dengan ikpirofosfat

• CO enzim A pantethein terikat pada adenosin 3’ fosfat • Vit B12 (Kobanamid) perikat pada adenosin kobalt

Derivat sintesis

• Basa purin-pirimidin nukleosida dan nukleotida sintesis banyak dipakai kedokteran

• Gunanya berdasar pada fungsi nukleotida sebagai komponen dari as nukleat

• Fungsinya untuk pertumbuhan dan pembelahan sel.• Untuk membelah, asam-asam nukleat dari satu sel

harus mengalami replikasi yang memerlukan adanya purin dan primidin Droxyribonukleotida (DNA)

• Dipakai suatu analog dimana struktur Dipakai suatu analog dimana struktur cincin heterosiklis atau bagian sakarnya cincin heterosiklis atau bagian sakarnya telah diubah sedemikian rupa sehingga telah diubah sedemikian rupa sehingga toksis bila analog ini dimasukkan toksis bila analog ini dimasukkan kedalam bagian sel. kedalam bagian sel.

• Efek Efek pemasukkan metabolit tersebut pemasukkan metabolit tersebut ke as nukleat akan merubah pasangan ke as nukleat akan merubah pasangan basa yang penting untuk transisi basa yang penting untuk transisi informasi yang tepatinformasi yang tepat

Contoh derivat sintesis

• Analog purin 4 hidroksi pirazolon Analog purin 4 hidroksi pirazolon pirimidin banyak dipakai sebagai pirimidin banyak dipakai sebagai inhibitor dari biosintesa purin dan inhibitor dari biosintesa purin dan xanthin-oksidase. Dipakai untuk xanthin-oksidase. Dipakai untuk pengobatan terhadap hiperuricaemia pengobatan terhadap hiperuricaemia dan goutdan gout

• Nukleosida yang MGD arabinosa yaitu Nukleosida yang MGD arabinosa yaitu cytarabine dan vidarbine dipakai unuk cytarabine dan vidarbine dipakai unuk pengobatan kanker dan infeksi virus pengobatan kanker dan infeksi virus

Contoh derivat sintesis..(cont)

• Azathioprine yang dikatabolir menjadi 6 mercaptopurine dipakai pada transplantasi organ sebagai supresor hal-hal yang timbul karena penolakan imunologis

5 Jodo deoxyuridin efektif untuk pengobatan 5 Jodo deoxyuridin efektif untuk pengobatan lokal bagi keratitis herpetika, INF kornea oleh lokal bagi keratitis herpetika, INF kornea oleh herpes virusherpes virus

• Dalam makanan as nukleat ada dalam bentuk Dalam makanan as nukleat ada dalam bentuk nukleoprotein yang dalam usus akan e nukleoprotein yang dalam usus akan e proteolitik. proteolitik.

• Getah pankreas mgonuklease yang Getah pankreas mgonuklease yang memecah as nukleatmemecah as nukleat akibat kerja enzim proteolitik.

• Getah pankreas mengandung nuklease yang memecah ini spesifik untuk RNA dan DNA

• Kemudian di usus halus dipecah menjadi mononukleotida

• Monoknukleotida kemudian dihidrolisa menjadi nukleosida oleh nukleotidase dan fosfatase diabsorpsi/dipecah menjadi basapurin/pirimidin asam urat

• Kemudian dapat diabsorpsi dan diekskresi bersama urine pada manusia

• Sebagian besar purin yang ada dalam as nukleat makanan langsung diubah menjadi as urat, tanpa dimasukan dalam as nukleat jaringan tubuh

• Purin dan pirimidin dari makanan tidak berlaku sebagai prazat as nukleat jaringan

Biosintesa Nukleotida Purin

• Pada organisme uricotilic, sint nukleotida purin lebih cepat dari pada organisme ureotelic karena mereka membuang N-Nya sebagai AS urat.

• Ada bebarapa anti metabolit yang analog dan glutamin yang merupakan penghambat efektif terhadap RX sintesa purin, yaitu• Azaserine• Diazonorleucin• G Mercaptopurin

Katabolisme Purin

Pada manusia hasil akhir katabolisme purine adalah asam urat99% asam urat dihasilkan oleh subsrat purin nukleotida fosforilaseHasilnya guanin dan hipoxantin → asam urat dengan katalisator guanase dan xantin oksidase Xantin oxidase sangat aktif dalam hati usus kecil ginjal

Bila xantin oxidase tidak ada : asam urat tidak terbentukSedikit asam urat dihasilkan dari asam nukleat oleh bakteri usus yang kemudian diserap segera diekskresi. Aktivitas xantin oksidase merupakan tempat untuk menghambat pembentuk asam urat pada pend gout dan hiperuricemiaPada primata rendah : uricase menghidrolisa asam urat menjadi alantoin yang larut dalam air

Amfibi unggas dan reptil tidak punya uricase. Jadi hasil akhir metab purin dan memprotein adalah asam urat dan guanin organisme ini disebut uricotelicNormal asam urat : 1200 mgrPemeriksaan : dengan label N 15• Gout → 2000 → 4000 mgr asam urat• Tophi → 31.000 mgr asam urat• Pada penderita gout tanpa tophi (penimbunan

yodium urat dlm jaringan) kadar asam urat 2.000 – 4.000 mgr

KATABOLISME NUKLEOTIDA PURIN

GMP PRPP AMP

EUNNOSIN

ADENIN IMP

PPRPP GUANIN

XANTIN HIPOXANTIN

ASAM URAT (Bentuk yg diekskusikan primata dan brung)

ALANTOIN (Bentuk dieksksikan binantang menysui)

2 urea + glikotlat

Asam alantum

Ekspresi asam urat 600 mg / 24 jam. 18-20% tidak melalui urinetapi dipecah menjadi CO2 + Amonia dieks BSM faecesSebagian asam urat dieks BSM empedu → dipecah flora usus.Dosis aspirin menghambat eks dan reabs asam urat

Biosintesa PirimidinNukleotida pirinidin mempunyai bentuk cincin heterosiklis yang dipunyai inti purin.Nukleotida pirinidinmempunyai bentuk cincin heterosiklis yang dipunyai inti purinNukleotida ini punya sifat kimia dan fisiologis yang mirip dengan nukleotida purinSintesa lebih sederhana dari purin prazat sama yaitu pp ribosap, glutimin CO2 dan aspartat.Untuk nukleotida timidin dan purin diperlukan tetra hidrofolatPerbedaan antara sintersis purin dan pirimidin : pada sintesa nukleotida purin, ribosa fosfat merupakan bagian dari molekul awal basa pirimidin perlekatan ribosa fosfat baru terjadi pada reaksi akhir.

Katabolisme pirimidin

Terutama terjadi dalam hati menjadi zat yang mudah larut dalam air Asam urat dan sodium urat yang hanya larut sebagian dalam air).Lepasnya CO2dari atom C2 dari inti pirimidin merupakan jalan reaksi utama katabolisme urasil – sitosin dan thimin B Alanin dan B Aninoisobutirat merupakan hasil akhir utama dari sitosin urasil dan thimin.Ekskresi akan ↑ pada leukimia penyinaran sinar X → ↑ penghancuran sel dan DNAB Amino isobutirat kemudian diubah jadi metil malonat senialdehid, asam propionat → suksinat

Kelainan Metabolisme Purin

Hiperuricemia dan Gout Keadaan dimana serum jenuh dengan Na urat juga dapat mengendap, terutama sekitar sendi, disebut tophi → acute gouty arthritis, bila bertahun-tahun dapat merusak sendi → kronik.Asam urat daya larut dari Na urat dalam urin asam urat begitu larut karena PH N (5,75 → mengendap → batu asura supaya terjadi : dibuat basa, supaya hasil yang terbentuk Na urat yang kelarutan) bentuk kristal Na urat : jarum

Lesch Nyhan SyndromeDefisiensi HGPRT ASE (= hipoxantin guanin fosforibosil transferase) ditandai dengan (erebral palsy, kekauan yang spastis, produksi hiperurikemia. Sering terdapat batu karena purin)Von gierke Definisi enzim glukosa 6 fosfataseHipouricemia eks >, produksi ↓ ABS ↓Xanthinuria def xanthin oksidase

Kelainan Metabolisme Pirimidin

Jarang terdapat kelainan klinis karena hasil akhir dapat dikeluarkan dengan mudah sebab mudah dapat larut dalam air yaitu CO2, amonia, B alanin dan propionat, B – amino isobutirat

Kesimpulan

Perubahan kode pada basa DNA dan RNA mutasiDNA dan RNA berperan dalam menurunkan sifat genetis dan sintesis ProteinPurin dan pirimidin adalah bahan penyusun RNA dan DNAKelainan metabolisme purin dapat menyebabkan penyakit GOUT/Rheumatoid artritisKelainan metabolisme pirimidin tidak menyebabkan kelainan karena hasil akhir katabolisme merupakan bahan yang dapat larut dalam air dibuang bersama urin.

Burung Irian Burung Cendrawasih

Cukup sekian terima kasih