Antijamur
-
Upload
vidhya-murugan -
Category
Documents
-
view
97 -
download
8
description
Transcript of Antijamur
ANTIJAMUR/ANTIFUNGI
GOFARANA WILAR S.Si.,M.Si.,Apt
Pendahuluan - Fungi
3 Kelompok Utama
Jamur – berkembang dengan spora, yang dapat
menghasilkan mikotoxin.
Ragi – hasil fermentasi
Dimorphic fungi – dapat mengalami
perubahan dalam pertumbuhannya.
Pendahuluan - fungi
Dapat bersifat pathogenic pada semua orang yang terpapar (eg histoplasma capsulatum, coccidioides immitis)
merugikan (eg candida, aspergillus)
atau dapat menimbulkan penyakit dengan mediator mycotoxins atau reaksi alergi setelah menghirup spora jamur.
Infeksi Jamur
Superficial mycoses – Rambut, Kulit, membran mukosa contoh dermatophytosis , candida and malassezia furfur (pityriasis versicolor)
Subcutaneous mycoses – dermis, sub kutan kulit contoh: mycetoma, chromoblastomycosis, sporotrichosis
Systemic mycoses –1. Inhalasi =>infeksi pernafasan=>disseminated
(eg histoplasmosis, coccidioidomycosis, blastomycosis)
2. menempel – aspergillus, candida, crytococcus. Penderita akan sakit dan memerlukan penanganan obat.
dermatophytosis
mycetoma
Infeksi Jamur
Faktor Risiko
-Pemaparan (Kondisi kehidupan, kemapuan
dan aktivitas sehari-hari), kontak dengan
binatang, Iklim yang lembab,
- AIDS
- Immunosupression (transplant)
- Broad spectrum antibiotics
CandidemiaEye 3-28%
Lung 37%
Liver 5-7%
Kidney 90%
Brain 4-15%
Heart <1%
Spleen 5-7%
Eye 3-8%
Lung 58%
Liver 23%
Kidney 5-16%
Brain 12-19%
Heart 5-8%
Spleen 0-8%
Benjamin DK, et al. Pediatrics 2003
Zaoutis TE, et al. PIDJ 2004
Sel Fungi
Membran sel Fungi memiliki membran sel yang terdiri atas ergosterol
Dinding SelSeperti sel mamalia fungi memiliki dinding sel.
Sintesis DNA Suatu senyawa spesifik yang diaktivasi oleh fungi termasuk sintesis DNA .
Atlas of fungal Infections, Richard Diamond Ed. 1999Introduction to Medical Mycology. Merck and Co. 2001
Aspergillus
Antifungi
Polyenes Imidazoles Triazole
nystatin
amphotericin B
miconazole
clotrimazole
ketoconazole
fluconazole
itraconazole
voriconazole
posaconazole
Allylamines
naftifine
terbinafine
butenafine
β-3-glucan synthase inhibitors
caspofungin
micafungin
anidulafungin
Other
griseofulvin
flucytosine
tolnaftate
Bagaimana Antifungi Bekerja?
Image from http://www.doctorfungus.org/thedrugs/antif_pharm.htm
Polyenes, triazoles, and imidazoles targetnya adalah ergosterol yang akan menghancurkan membran sel
Allylamines menghambat (inhibit) sintesis ergosterol .
Inhibitor sintetase β-3-glucan synthase memblock produksi protein β-(1,3)-glucan shg dinding sel rusak.
Setiap Komponen dinding dan membran sel dapat menjadi target. Obat seperti nikomisin dan polioxin bekerja thd chitin synthase. Yg mrpkan Mannoproteins yang potential dijadikan target.
antifungi lain spt flucytosine inhibit DNA/RNA synthesis dan griseofulvin menghambat mitosis sel yang mencegah funsi dan proliferasi sel.
Cell Membrane Active Antifungals
Cell membrane • Polyene antibiotics - Amphotericin B, lipid
formulations - Nystatin (topical)
• Azole antifungals - Ketoconazole - Itraconazole - Fluconazole - Voriconazole - Miconazole, clotrimazole (and other topicals)
Amfoterisin B
Merupakan hasil fermentasi dari Streptomyces nodosus
Menyerang sel yang sedang tumbuh dan sel matang
Bersifat fungistatik atau fungisidal tergantung dosis.
Efektif menghambat Histoplasma capsulatum, Cryptococcus neoformans, Candida, Blastomyces dermatiditis, Aspergillus.
Amfoterisin B
Mekanism kerja : berikatan kuat dengan ergosterol yang terdapat pada membran sel jamur, sehingga menyebabkan kebocoran dari membran sel, dan akhirnya lisis.
Farmakokinetik : sangat sedikit diserap melalui saluran cerna diberikan secara IV, distribusi ke cairan pleura, peritoneal, sinovial dan akuosa, CSS, cairan amnion. Ekskresi melalui ginjal sangat lambat.
Amfoterisin B
Indikasi : mikosis sistemik seperti koksidioidomikosis, parakoksidiomikosis, aspergilosis, kandidiosis, blastomikosis, histoplasmosis.
Efek samping : demam dan menggigil, gangguan ginjal, hipotensi, anemia, efek neurologik, tromboflebitis.
Penderita yang diobati amfoterisin B harus dirawat di rumah sakit, karena diperlukan pengamatan yang ketat selama pemberian obat.
Amfoterisin B
Sediaan : injeksi dalam vial yang mengandung 50 mg, dilarutkan dalam 10 ml aquadest diencerkan dengan dextrose 5 % = 0,1 mg/ml larutan.
Dosis : 0,3 – 0,5 mg / kg BB
Nistatin
Merupakan antibiotik polien. Mekanisme kerja : berikatan dengan
ergosterol pada membran jamur, permeabilitas meningkat, sel jamur mati.
Indikasi : kandidiasis kulit, selaput lendir, dan saluran cerna.
Efek samping : jarang ditemukan, mual, muntah, diare ringan
Flusitosin
Spektrum antijamur sempit Efektif untuk kriptokokosis, kandidiosis,
kromomikosis, aspergilosis. Mekanisme kerja : flusitosin masuk ke dalam
sel jamur dengan bantuan sitosin deaminase dan dalam sitoplasma akan bergabung dengan RNA setelah mengalami deaminasi menjadi 5-fluorourasil. Sintesis protein sel jamur terganggu akibat penghambatan langsung sintesis DNA oleh metabolit 5fu.
Flusitosin
Farmakokinetik : diserap dengan cepat dan baik melalui sal.cerna, distribusi ke seluruh tubuh, ekskresi oleh ginjal.
Indikasi : kromoblastomikosis, meningitis (kombinasi dengan amfoterisin B)
Efek samping : toksisitas hematologik, gangguan hati, gangguan sal.cerna
Sediaan : kapsul 250 dan 500 mg. Dosis : 50 – 150 mg/kgBB sehari dibagi dalam
4 dosis, lakukan penyesuaian dosis pada penderita insufisiensi ginjal.
Azole Antifungals for Systemic Infections
Ketoconazole (Nizoral) Itraconazole (Sporanox) Fluconazole (Diflucan) Voriconazole (Vfend)
Imidazole
Triazoles
“2nd generationtriazole”
Fluconazole Ketoconazole
Mekanisme Kerja Golongan Azole
cytochrom P450-enzim lanosterol 14- ademethylase adalah enzim yang berperan dalan konversi lanosterol menjadi ergosterol
Azole berikatan dengan lanosterol 14a-demethylase menghambat pembentukan ergosterol
Efek gol azoles terhadap C. albicans
Before exposure After exposure
Ketokonazol
Efektif terhadap Candida, Coccodioides immitis, Cryptococcus, H. capsulatum, Aspergillus.
Mekanisme kerja : berinteraksi dengan enzim P-450 untuk menghambat demetilasi lanosterol menjadi ergosterol yang penting untuk membran jamur.
Farmakokinetik : diserap baik melalui sal. Cerna, distribusi urin, kel.lemak,air ludah, kulit, tendon, cairan sinovial. Ekskresi melalui empedu, sebagian kecil ke urin.
Indikasi :histoplasmosis paru, tulang, sendi dan jaringan lemak, kriptokokosis, kandidosis.
Ketokonazol
Efek samping : gangguan sal cerna, efek endokrin (ginekomastia, pe libido, impotensi, ketidakteraturan menstruasi)
Kontra indikasi : tidak boleh diberikan bersamaan dengan amfoterisin B
Flukonazol
Efek samping endokrin lebih kecil dibanding ketokonazol
Mekanisme kerja : menghambat sintesis ergosterol membran sel jamur.
Farmakokinetik : diberikan oral dan IV, absorpsi baik, ekskresi melalui ginjal.
Efk samping : lebih kecil dibanding ketokonazol, mual, muntah, kulit kemerahan, teratogenik.
Itrakonazol
Obat pilihan untuk blastomikosis Efektif untuk aspergilosis, kandedimia,
koksidioidomikosis, kriptokokosis. Mekanisme kerja sama dengan azol lain Farmakokinetik : absorpsi baik melalui oral,
ekskresi melalui ginjal. Efek samping : mual, muntah, kulit
kemerahan, hipokalemia, hipertensi, edema dan sakit kepala.
Mikonazol
Mikonazol, klotrimazol, ekonazol aktif secara topikal jarang digunakan parenteral.
Efek samping : iritasi, rasa terbakar. Mekanisme kerja, spektrum, distribusi
sama dengan ketokonazol. Sediaan : Mikonazol krim 2 %, gel 2 %,
klotrimazol krim 1 %.
Key Biopharmaceutical Characteristics of the Triazole Antifungals
Fluconazole Itraconazole Voriconazole
Spectrum vs. Candida and Aspergillus
C. albicans, C. tropicalis +/- C. glabrataNo Aspergillus
Similar Candida coverage as fluconazole, + Aspergillus
Broad, includes most Candida spp., Aspergillus, Fusarium sp. Not Zygomycoses
Oral formulation(% bioavailibility)
Tablet (>90%) Capsule (6-25%)Solution (20-60%)
Tablet (>90%)
Intravenous formulation
Available, no solubilizer
Available, cyclodextrin
Available, cyclodextrin
Clearance Renal (80%) Hepatic 3A4 Hepatic 2C19, 3A4
Serum half life (hr)
24 24-30 6-24
CSF penetration Excellent Poor Excellent
CYP 3A4 inhibition
Weak Strong Moderate-Strong
Adverse effects hepatic diarrhea (solution), hepatic, CHF
visual disturbances, hepatic.R.E. Lewis 2002. Exp Opin Pharmacother 3:1039-57.
Cell Wall Active Antifungals
Cell membrane • Polyene antibiotics • Azole antifungals
DNA/RNA synthesis • Pyrimidine analogues - Flucytosine
Cell wall • Echinocandins -Caspofungin acetate (Cancidas)
Fluorinated pyrimidinerelated to flurouracil.
Flucytosine
1) Peningkatan aktivitas permease2) menggangu 5-FC metabolism (cytosine deaminase atau UMP pyrophosphorylase activity)
Flucytosine – Penggunaan klinis
Candidiasis Cryptococcosis ?Aspergillosis
}Kombinasi dengan amphotericin B atau fluconazole.
Monotherapy : sekarang dibatasi
Antifungi yang aktif thd Dinding SelCell membrane • Polyene antibiotics • Azole antifungals
DNA/RNA synthesis • Pyrimidine analogues - Flucytosine
Cell wall • Echinocandins -Caspofungin acetate (Cancidas)
Atlas of fungal Infections, Richard Diamond Ed. 1999Introduction to Medical Mycology. Merck and Co. 2001
Echinocandins Thd Dinding sel Fungi
mannoproteins
b1,6glucans
b1,3
chitin
ergosterol
b1,3 glucansynthase
Cellmembran
e
Atlas of fungal Infections, Richard Diamond Ed. 1999Introduction to Medical Mycology. Merck and Co. 2001
Efek Echinocandins
Antibiotik Cyclic lipopeptide ini menggangu dan menghambat sintesa dinding sel dengan menghambat ß-(1,3) D-glucan synthase
Hilangnya glukan pada dinding sel mengakibatkan osmotic fragility
Spectrum: Spesies Candida dan non candida
yang resisten terhadap fluconazole Aspergillus spp. Tapi tidak aktif untuk
Fusarium, Zygomycosis
OH
H H
HO
OH
H NH
O
NHH
HO
H2N
HO O
NH
H3C
HO H
H
O
NH
H
HO OH
H
H NH
NH
O
CH3
OH
H
HO
N
OH
OH
H
Echinocandins - spectrum
Highly activeCandida albicans, Candida glabrata,Candida tropicalis, Candida kruseiCandida kefyrPneumocystis carinii
Low MIC ,with fungicidal activity and good in-vivo activity.
Very activeCandida parapsilosisCandida gulliermondiiAspergillus fumigatusAspergillus flavusAspergillus terreusCandida lusitaniae
Low MIC, but without fungicidal activity in most instances.
Some activityCoccidioides immitisBlastomyces dermatididisScedosporium speciesPaecilomyces variotiiHistoplasma capsulatum
Detectable activity, which might have therapeutic potential for man (in some cases in combination with other drugs).
Kerja Echinocandins pada Aspergillus hyphae
DiBAC
Bowman et al. Antimicrob Agent Chemother 2002;46:3001-12
Echinocandins : Caspofungin - Pharmacokinetics
Absorption < 2%
Distribution (Vd) 9.67 L
Protein binding 97% albumin
Major metabolic pathway Peptide hydrolysis, slowN-acetylation
t 1/2 ß 9-11 hours
CNS penetration
Dosage adjustment
Probably poor
Moderate-severe hepatic dysfunction
Drug-Drug interactions Significant interactions CSA? FK-506, mycophenolate? Inducers of 3A4?
Caspofungin acetate
IV only
Indikasi: Invasive candidiasis Invasive aspergillosis
Dosis dan pemberian 70 mg day 1, followed by 50 mg daily
Ditingkatkan 70 mg per hari jika tidak ada respon. Decrease to 35 mg per day in moderate-severe hepatic
dysfunction (Child-Pugh 7-9)
Antiviral Drug Products Advisory Committee, January 10, 2001- www.FDA.gov
Antifungi Lain: Griseofulvin
Jamur yang menyebabkan infeksi jamur superfisial disebut dermatofit.
Mekanisme kerja : obat ini masuk ke dalam sel jamur, berinteraksi dengan mikrotubulus dalam jamur dan merusak serat mitotik dan menghambat mitosis
Farmakokinetik : absorpsi baik bila diberikan bersama makanan berlemak tinggi,distribusi baik ke jaringan yang terkena infeksi, inducer P-450, ekskresi melalui ginjal.
Griseofulvin
Efek samping : efek samping berat jarang terjadi, hepatotoksik, teratogenik.
Sediaan : tablet berisi mikrokristal 125 mg dan 500 mg, suspensi 125 mg/ml.
Alternative models: Candida biofilms”Most manifestations of candidosis are
associated with a biofilm”
DIAGNOSTICS
ANTIFUNGALSALONEORIN COMBINATION
INTERFERONINTERLEUKINSG(M)-CSF
SURGERY
HYGIENEISOLATION
ELIMINATION OFRISK FACTORS
Future Antifungal Strategies
TERIMA KASIH