BAB IPENDAHULUANLatar belakangAnemia megaloblastik merupakan kelainan yang disebabkan oleh gangguan sintesis DNA dan ditandai oleh sel megaloblastik.Anemia megaloblastik adalah gangguan yang disebabkan oleh sintesis DNA yang terganggu. Sel-sel yang pertama dipengaruhi adalah yang secara relatif mempunyai sifat perubahan yang cepat, terutama sel-sel sel-sel awal hematopoietik dan epitel gastrointestinal. Pembelahan sel terjadi lambat, tetapi perkembangan sitoplasmik normal, sehingga sel-sel megaloblastik cenderung menjadi besar dengan peningkatan rasio dari RNA terhadap DNA. Sel-sel awal eritroid megaloblastik cenderung dihancurkan dalam sumsum tulang. Dengan demikian selularitas sumsum tulang sering meningkat tetapi produksi sel darah merah berkurang, dan keadaan abnormal ini disebut dengan istilah eritropolesis yang tidak efektif (ineffective erythropoiesis). Kebanyakan Anemia megaloblastik disebabkan karena defisiensi vitamin B12 (kobalamin) dan atau asam folat.Hampir seluruh kasus anemia megaloblastik pada anak disebabkan oleh defisiensi asam folat atau vitamin B12, yang disebabkan oleh gangguan metabolism sangat jarang. Keduanya merupakan kofaktor yang dibutuhkan dalam sintesis nucleoprotein, keadaan defisiensi tersebut akan menyebabkan gangguan sintesis DNA dan selanjutnya mempengaruhi RNA dan protein.Penelitian awal yang dilakukan Lucy Wills pada tahun 1931 menyatakan bahwa asam folat sebagai nutrisi penting untuk mencegah anemia selama masa kehamilan. Lucy Wills menunjukkan bahwa anemia dapat dicegah dengan brewers yeast. Asam Folat ditemukan sebagai zat penting pada brewers yeast pada akhir tahun 1930an dan diekstraksi dari daun bayam pada tahun 1941. Sedangkan asam folat sintetik pertama dibuat oleh Yellapragada Subbarao pada tahun 1941.Neural tube defects merupakan cacat lahir yang paling umum dan sangat serius. Kelainan ini mengenai sumsum tulang (spina bifida) dan otak (anensephalus). Di Amerika Serikat, Neural tube defects terjadi pada 3000 kehamilan setiap tahunnya dan insidensinya menurun sekitar 50 % pada kurun waktu 1970 dan 1989.BAB IIPEMBAHASANANEMIA MEGALOBLASTIKDEFINISIAnemia megaloblastik adalah bagian dari anemia yang dicirikan dengan adanya kelainan maturasi dari nucleus yang disebabkan oleh gangguan sintesis DNA. Kelainan ini dimanifestasikan dengan adanya megaloblast di sumsum tulang dan macroovalocytes di darah perifer. Perubahan megaloblastik ini tidak terbatas pada sel-sel hematopoietic, tetapi juga pada sel-sel berinti yang aktif berproliferasi lainnnya, seperti pada sel kulit, vagina, uterus, cervix, dan buccal.

ETIOLOGI1. Defisiensi Asam Folat:a. Asupan kurang :Gangguan nutrisi : alkoholisme, bayi prematur, orang tua, hemodialisis, anoreksia nervosa b. Malabsorpsi : alkoholisme, celiac dan tropical sprue, gastrektomi parsial, reseksi usus halus, penyakit Chrons, skleroderma, obat antikonvulsan (fenitoin, fenobarbital, karbamazepin), sulfasalazin, kolestiramine, limfoma intestinal, hipotiroidismec. Peningkatan kebutuhan : kehamilan, anemia hemolitik, keganasan, hipertiroidisme, dermatitis eksfoliativa, eritropiesis yang tidak efektif (anemia pernisiosa, anemia sideroblastik, leukemia, anemia hemolitik, mielofibrosis)d. Gangguan metabolisme folat : alkoholisme, antagonis folat (metotreksat, pirimetamin, trimetoprim), defisiensi enzime. Penurunan cadangan folat di hati : alkoholisme, sirosis non alkoholik, hepatoma

2. Defisiensi vitamin B12: a. Asupan kurang : vegetarianb. Malabsorpsi : Dewasa : anemia pernisiosa (defisiensi faktor intrinsic), gastrektomi parsial / total, gastritis atrofikan, tropical sprue, blind loop syndrome (operasi striktur, divertikel, reseksi ileum), penyakit Chrons, parasit (Diphyllobothrium latum), limfoma usus halus, skleroderma, obat-obat (asam paraaminosalisilat, kolsisin, neomisin, etanol, KCl) Anak-anak : anemia pernisiosa, gangguan sekresi faktor intrinsik lambung, gangguan fungsi faktor intrinsik lambung, Imerslund-Grasbeck syndrome (gangguan reseptor kobalamin di ileum)c. Gangguan metabolisme seluler : defisiensi enzim, abnormalitas protein pembawa kobalamin (defisiensi transkobalamin II), paparan nitrit oksida yang berlangsung lama, alcohol.

EPIDEMIOLOGIDi USA, karena etiologi dari anemia megaloblastik beragam, maka menentukan perkiraan frekuensi anemia megaloblastik menjadi sulit. Frekuensi anemia pernisiosa dikatakan tinggi di Swedia, Denmark, dan United Kingdom (100 130 kasus per 100.000 populasi). Frekuensi anemia megaloblastik lebih tinggi pada negara-negara yang mengalami malnutrisi dan suplementasi vitamin untuk orang-orang tua dan wanita hamil tidak tersedia. Literatur lama menyebutkan bahwa anemia pernisiosa terutama mengenai orang kulit putih dan keturunan Skandinavia dan Eropa Utara. Anemia pernisiosa biasanya mengenai individu yang berumur lebih dari 40 tahun.

PATOFISIOLOGIAspek BiokimiaGangguan maturasi nucleus dan morfologi megaloblastik disebabkan oleh menurunnya sintesis thymidine triphosphate (TTP) dari uridine monophosphate (UMP). Defisiensi ini menyebabkan gangguan pada maturasi nucleus, replikasi DNA, dan pembelahan sel. Ketika TTP tidak tersedia dalam jumlah yang cukup, deoxyuridine triphosphate akan bergabung dengan DNA dan menyebabkan terjadinya fragmentasi nucleus dan destruksi dari sel immature. Penyebab primer dari berkurangnya thymidine tersebut adalah defisiensi asam folat dan vitamin B12.

PatofisiologiAnemia megaloblastik adalah gangguan yang disebabkan oleh sintesis DNA yang terganggu. Sel-sel yang pertama dipengaruhi adalah yang secara relatif mempunyai sifat perubahan yang cepat, terutama sel-sel awal hematopoietik dan epitel gastrointestinal. Pembelahan sel terjadi lambat, tetapi perkembangan sitoplasmik normal, sehingga sel-sel megaloblastik cenderung menjadi besar dengan peningkatan rasio dari RNA terhadap DNA. Sel-sel awal / pendahulu eritroid megaloblastik cenderung dihancurkan di dalam sumsum tulang. Selularitas sumsum tulang sering meningkat, tetapi produksi sel darah merah berkurang, dan keadaan abnormal ini disebut sebagai eritropoiesis yang tidak efektif (ineffective erythropoiesis). Kebanyakan anemia megaloblastik disebabkan oleh defisiensi asam folat (pteroylmonoglutamic acid) dan vitamin B12. Keduanya berperan dalam metabolisme intraselular.

Asam folatPenyakit pada usus halus dapat mengganggu absorpsi asam folat dari makanan dan resirkulasi folat lewat siklus enterohepatik. Pada alkoholisme akut atau kronik, asupan harian folat dalam makanan akan terhambat, dan siklus enterohepatik akan terganggu oleh efek toksik dari alkohol pada sel parenkim hati. Ini yang menjadi penyebab utama defisiensi folat yang menimbulkan eritropoiesis megaloblastik.Obat-obat yang menghambat dihidrofolat reduktase (mis: metotreksat, trimetoprim) atau yang mengganggu absorpsi dan penyimpanan folat dalam tubuh (antikonvulsan tertentu, kontrasepsioral), mampu mengakibatkan penurunan kadar folat plasma, sehingga timbul anemia megaloblastik. Hal ini dikarenakan adanya gangguan maturasi yang disebabkan oleh defek inti sel.

Folat dalam plasma ditemukan dalam bentuk dari N5-metiltetrahidrofolat, suatu monoglutamat, yang ditranspor ke dalam sel-sel oleh zat pengangkut khusus, yaitu dalam bentuk tetrahidro dari vitamin. Setelah di dalam sel, gugus N5-metil dilepas ke dalam reaksi kobalamin yang diperlukan, dan folat diubah menjadi bentuk poliglutamat. Konjugasi pada poliglutamat mungkin bermanfaat untuk penyimpanan folat di dalam sel. Fungsi utama senyawa folat adalah memindahkan 1-karbon moieties seperti gugus-gugus metil dan formil ke berbagai senyawa organik. Sumber dari 1-karbon moieties biasanya adalah serin, yang bereaksi dengan tetrahidrofolat menghasilkan glisin dan N5-10-metilentetrahidrofolat. Sumber pilihan lain adalah asam formiminoglutamat, suatu lanjutan dalam metabolisme histidin, yang menyampaikan gugus formiminotetrahidrofolat dan asam glutamat. Senyawa-senyawa penerima yang sesuai, membentuk lanjutan metabolik dengan mengubah pembentukan blok-blok yang digunakan untuk sintesis makromolekul. Bentuk aktif folat adalah tetrahidrofolat (THF). Yang sangat penting dalam pembentukan blok-blok tersebut adalah: Purin Deoksitimidilat monofosfat (tDMP) Metionin, dibentuk oleh peralihan dari gugus metil dari N5-metiltetrahidrofolat ke homosistein

Vitamin B12Kobalamin adalah vitamin yang memiliki susunan komponen organometalik yang kompleks, dimana atom cobalt terletak dalam inti cincin, struktur yang mirip porfirin darimana heme terbentuk. Tidak seperti heme, kobalamin tidak dapat disintesis dalam tubuh dan harus dipenuhi dari makanan. Sumber utama hanya dari daging dan susu. Kebutuhan sehari minimal untuk kobalamin 2,5g. Selama pencernaan dalam lambung, kobalamin dalam makanan dikeluarkan dalam bentuk-bentuk kompleks, yang stabil dengan pengikat gaster R. Saat memasuki duodenum, ikatan kompleks kobalamin-R dicerna, dan menghasilkan kobalamin, yang kemudian terikat pada faktor intrinsik (FI), suatu glikoprotein dengan berat 50-kDa yang dihasilkan oleh sel-sel parietal dari lambung. Sekresi dari faktor intrinsik umumnya sejalan dengan asam lambung. Ikatan kompleks kobalamin-FI dapat melawan proteolitik dan terus menuju ileum distal, dimana reseptor spesifik terdapat pada fili mukosa dan menyerap kompleks tersebut. Reseptor pengikat kompleks kobalamin-FI akan dibawa masuk ke sel mukosa ileum, dimana FI kemudian dimusnahkan dan kobalamin dipindahkan ke protein pengangkut lain, yaitu transkobalamin (TC) II. Kompleks kobalamin-TC II lalu masuk ke dalam sirkulasi, menuju hati, sumsum tulang, dan sel-sel lain.

Normalnya 2 mg kobalamin disimpan dalam hati, dan 2 mg lagi disimpan dalam jaringan seluruh tubuh. Kurang lebih dibutuhkan 3-6 tahun bagi individu normal untuk menjadi kekurangan kobalamin bila absorpsi dihentikan secara tiba-tiba.Metilkobalamin adalah bentuk yang diperlukan untuk metionin sintase, yang bertindak sebagai katalisator dalam perubahan homosistein menjadi metionin. Bila reaksi tersebut terganggu, metabolisme folat akan menjadi kacau dan timbul kerusakan DNA.Pada defisiensi kobalamin, maka N5-metiltetrahidrofolat yang tak terkonjugasi, yang baru diambil dari aliran darah, tidak dapat diubah menjadi bentuk lain dari tetrahidrofolat oleh transfer metil. Ini yang disebut hipotesis folat trap. Karena N5-metiltetrahidrofolat adalah substrat yang tak baik untuk enzim konjugasi, ia akan tetap dalam bentuk tak terkonjugasi dan dengan perlahan keluar dari sel, sehingga defisiensi folat di jaringan terjadi, dan menimbulkan hematopoiesis megaloblastik. Hipotesis ini menerangkan mengapa dengan pemberian folat yang besar dapat menghasilkan remisi hematologik parsial pada pasien dengan defisiensi kobalamin.

DIAGNOSISAnamnesisBiasanya pasien datang berobat dengan keluhan neuropsikiatri, keluhan epigastrik, diare, dan bukan oleh keluhan anemianya. Penyakit biasanya berjalan secara perlahan. Keluhan lain biasanya rambut cepat memutih, lemah badan, penurunan berat badan. Pada defisiensi vitamin B12, diagnosis ditegakkan rata-rata setelah 15 bulan dari onset gejala, biasanya didapatkan triad : lemah badan, sore tongue, parestesi sampai gangguan berjalan. Pemeriksaan FisikUmumnya terjadi pada usia pertengahan dan usia tua. a.Pada defisiensi B12, terdapat tiga manifestasi utama:1. Anemia megaloblastik2. Glositis3. NeuropatiGangguan neurologis terutama mengenai substantia alba kolumna dorsalis dan lateral medulla spinalis, korteks serebri, dan degenerasi saraf perifer sehingga disebut subacute combine degeneration / combined system disease.

KlasifikasiGejalaPemeriksaan FisikLesi

Ringan

ParestesiNormal atau terdapat gangguan rasa raba dan suhuSaraf perifer, kolumna dorsalis

SedangKelemahan, unsteady gait, clumsinessGangguan rasa vibrasi dan posisiKolumna dorsalis

Berat

Kelemahan berat, spastisitasHiperrefleksia, klonus, refleks BabinskiKolumna dorsalis dan lateralis

Pada defisiensi vitamin B12 dapat ditemukan gangguan mental, depresi, gangguan memori, gangguan kesadaran, delusi, halusinasi, paranoid, skizopren. Gejala neurologis lainnya adalah: oftalmoplegia, atoni kandung kemih, impotensi, hipotensi ortostatik (neuropati otonom), dan neuritis retrobulbar.

b.Pada defisiensi asam folat, manifestasi utama:1. Anemia megaloblastik2. GlositisPada anemia megaloblastik kadang-kadang ditemukan subikterus, petekie, perdarahan retina, hepatomegali, dan splenomegali. Kadang ditemukan manifestasi neuropsikiatri seperti depresi, dementia, dan peripheral neuropathy.

Pemeriksaan Laboratorium Anemia makrositer dengan peningkatan MCV Neutropenia dengan neutrofil berukuran besar dan mengalami hipersegmentasi dengan granula kasar (giant stab-cell) Trombositopenia ringan ( rata-rata 100-150 x 103 /mm3 ) Sumsum tulang hiperseluler dengan gambaran megaloblastik

Pada defisiensi B12 : serum cobalamin rendah (100 pg/ml) serum folat normal / tinggi antibodi faktor intrinsik Schilling test : radiolabeled B12 absorption test akan menunjukkan absorpsi cobalamin yang rendah yang menjadi normal dengan pemberian faktor intrinsik lambung Cairan lambung : sekresi berkurang, rata-rata 15 ml/jam (kira-kira 10% normal), aklorhidira, pH>6 Masa hidup eritrosit berkurang, rata-rata 20 - 75 hari LDH meningkat karena peningkatan destruksi eritrosit akibat eritropoiesis yang tidak efektif di dalam sumsum tulang MCV : pada anemia berkisar antara 100-110 fl, pada anemia berat berkisar antara 110-130 fl Pada defisiensi asam folat : penurunan kadar folat serum (3 5 ng/ml) biopsi jejunum

DIAGNOSIS BANDING Leukemia Akut Anemia hemolitik (pada krisis hemolitik) Anemia aplastik Eritremik mielosis / eritroleukemia Penyakit hati yang berat Hipotiroidisme Nefritis kronis

PENATALAKSANAAN1.Suportif transfusi bila ada hipoksia atau Ht