ANEMIA APLASTIK

I. PENDAHULUAN

Anemia merupakan kelaianan hematologi yang paling sering

dijumpai, baik di klinik maupun di lapangan. Untuk mendapatkan

pengertian tentang anemia, maka kita perlu menetapkan definisi anemia :

1. Anemia ialah keadaan di mana massa eritrosit dan/atau massa

hemoglobin yang beredar tidak dapat memenuhi fungsinya untuk

menyediakan oksigen bagi jaringan tubuh.

2. Secara laboratorik dijabarkan sebagai penurunan di bawah normal

kadar hemoglobin (hemoglobin <12g/dl untuk anak umur 6-14 tahun

dan hemoglobin <11g/dl untuk anak umur 6 bulan-6 tahun), hitung

eritrosit, dan hematokrit (packed red cell).[1] Tetapi yang paling lazim

dipakai adalah kadar hemoglobin, kemudian kadar hematokrit. Harus

diingat bahwa terdapat keadaan-keadaan tertentu di mana ketiga

parameter tersebut tidak sejalan dengan massa eritrosit, seperti pada

dehidrasi, perdarahan akut, atau kehamilan.[2]

Anemia bukanlah suatu kesatuan penyakit tersendiri (disease entity), tetapi

merupakan gejala berbagai macam penyakit dasar (underlying disease).[2]

II. DEFINISI

Anemia aplastik adalah suatu penyakit di mana sumsum tulang gagal

untuk memproduksi sel-sel darah yang cukup. Sumsum tulang merupakan

bagian dalam tulang berupa jaringan lunak eritrosit, leukosit, dan trombosit

sel darah dibentuk. Ketiga sel darah ini di buat oleh stem cell di sumsum

tulang. Pada anemia aplastik, stem cell mengalami kerusakan dan jumlahnya

sangat sedikit, sehingga sel-sel darah sangat sedikit dihasilkan.

Pada kebanyakan kasus anemia aplastik, ketiga sel darah ini

jumlahnya sangat rendah (disebut pansitopenia). Sangat jarang ditemukan

hanya satu jenis sel darah dalam jumlah rendah. Anemia aplastik dapat

berupa anemia aplastik yang diturunkan atau yang didapat. Anemia aplastik

1

yang didapat lebih umum terjadi dibandingkan dengan anemia aplastik yang

diturunkan.[3]

III. EPIDEMIOLOGI

Anemia aplastik tergolong penyakit yang jarang dengan insiden di

negara maju 3-6 kasus/1 juta penduduk/tahun. Di negara Timur (Asia

tenggara dan Cina), insidensnya 2-3 kali lebih tinggi dibandingkan dengan

negara Barat. Laki-laki lebih sering terkena dibandingkan dengan wanita. [1]

Anemia aplastik didapat umumnya muncul pada usia 15 sampai 25 tahun,

puncak insidens kedua yang lebih kecil muncul setelah usia 60 tahun.

Perjalanan penyakit pada pria lebih berat dibandingkan dengan wanita. [2]

Insidensi anemia aplastik berdasarkan umur dan jenis kelamin

Umur saat didiagnosis (tahun) Kasus

(N)

Jumlah

Insidens

2-14 15-24 25-44 45-64 > 65

♂

Kasus

Insidensi

17

1,92

25

2,83

22

1,52

28

2,56

31

5,89

123

2,54

♂

Kasus

Insidensi

12

1,43

11

1,41

15

1,00

31

2,58

43

4,89

112

2,16

Total

Kasus

Insidensi

29

1,68

36

2,16

37

1,26

59

2,57

74

5,33

235

2,34

IV. ETIOLOGI

Penyebab anemia aplastik sebagian besar (50-70%) tidak diketahui,

atau bersifat idiopatik. Kesulitan dalam mencari penyebab penyakit ini

disebabkan oleh proses penyakit yang berlangsung perlahan-lahan.[1]

2

Namun, beberapa anemia aplastik bersifat diturunkan. Seseorang dengan

anemia Fanconi atau diskeratosis kongenital memiliki risiko yang lebih

tinggi.

Paparan terhadap beberapa obat-obatan ataupun bahan-bahan kimia

dapat meningkatkan faktor risiko terkena anemia aplastik. Sangat penting

menyadari bahwa penggunaan obat-obat tertentu aman bagi orang yang

menggunakannya. Pada beberapa kasus, misalnya, beberapa orang

menderita anemia aplastik setelah menggunakan beberapa obat-obatan.

Demikian juga beberapa virus dihubungkan dengan anemia aplastik.

Namun, anemia aplastik yang terjadi akibat infeksi virus sangat kecil

persentasinya. [3]

a. Obat-Obatan

Beberapa obat-obatan yang dihubungkan dengan terjadinya anemia

aplastik antara lain :

Non-Steroid Anti Inflamattory Drugs (NSAIDS) – merupakan obat

yang digunakan untuk mengobati nyeri dan inflamasi. Contohnya

antara lain Indometasin (Indocin®), piroxicam (Feldene®), dan

diclofenac (Foltaren®).

Amfetamin, termasuk MDMA (ekstasi)

Antibiotik, termasuk sulfonamid dan penisilin

Obat-obatan anti-tiroid, misalnya propylthiouracil dan metimazol

(Tapazole®)

3

Carbonic anhydrase inhibitors, misalnya azetasolamide dan

methazolamide (digunakan untuk mengobati glaukoma)

Obat-obatan diabetes, misalnya tolbutamide, carbutamide, dan

chlorpropamide

Diuretik, misalnya furosemid (Lasix®) dan thiazid

Obat-obatan malaria, misalnya quinacrine dan kloroquin

Phenothiazines (Thorazine®, Compazine®) – obat-obatan untuk mual

dan beberapa masalah psikiatri

Allopurinol (Zyloprim®) – digunakan untuk mengobati gout

Ticlopidine – digunakan untuk mencegah strok dan serangan

jantung

Obat anti kejang, misalnya Karbamazepin (Tegretol®), Fenitoin

(Dilantin®), dan Asam Valproat

Kloramfenikol

Mesalazine, digunakan untuk mengobati kolitis ulseratif dan

Chrons disease.

b. Bahan-bahan Kimia

Paparan terhadap bahan-bahan kimia misalnya solven dan pestisida di

rumah maupun di tempat kerja juga merupakan faktor risiko. Bahan-

bahan kimia tersebut meliputi :

Benzena, biasa ditemukan di bensin, asap buangan kendaraan,

rokok kretek, gas emisi dari pabrik, limbah industri.

Pestisida, misalnya organofosfat

c. Faktor risiko lain :

Beberapa kondisi lain yang dihubungkan dengan terjadinya anemia

aplastik, antara lain :

Hepatitis

Virus, misalnya Epstein-Barr virus, cytomegalovirus (CMV),

parvovirus B19, and HIV.

Kehamilan

4

Penyakit-penyakit autoimun, seperti Lupus (Sistemik Lupus

Eritematosus) dan Reumatoid Artritis

Radiasi [3]

V. KLASIFIKASI

Berdasarkan derajat pansitopenia darah tepi, anemia aplastik dapat

diklasifikasikan menjadi tidak berat, berat, atau sangat berat. Risiko

morbiditas dan mortalitas lebih berkolerasi dengan derajat keparahan

sitopenia ketimbang selularitas sumsum tulang. Infeksi jamur dan sepsis

bakterial merupakan penyebab kematian utama. Anemia aplastik tidak berat

jarang mengancam jiwa dan sebagian besar tidak membutuhkan terapi.[2]

Klasifikasi Kriteria

Anemia aplastik tidak berat

Anemia aplastik berat

Selularitas sumsum tulang

Sitopenia sedikitnya dua dari tiga

seri sel darah

Anemia aplastik sangat berat

Sumsum tulang hiposeluler namun

sitopenia tidak memenuhi kriteria

berat

< 25%

Hitung neutrofil < 500/µL

Hitung trombosit < 20.000/µL

Hitung retikulosit absolut < 60.000

/µL

Sama seperti di atas, kecuali hitung

neutrofil < 200/µL

VI. PATOGENESIS

Patogenesis Anemia Aplastik

Mekanisme terjadinya anemia aplastik diperkirakan melalui :

1. Kerusakan sel induk (seed theory) oleh mekanisme imunologik

Defek yang mendasari pada semua kasus tampaknya adalah

pengurangan yang bermakna dalam jumlah sel induk pluripotensial

hemopoietik, dan kelaianan pada sel induk yang ada atau reaksi imun

5

terhadap sel induk tersebut yang membuatnya tidak mampu membelah

dan berdiferensiasi secukupnya untuk mengisi sumsum tulang.[6]

Antigen apa yang menjadi pencetus timbulnya proses autoimun

belum diketahui. Mediator yang menyebabkan supresi hematopoesis

mungkin adalah proliferasi limfosit T sitotoksik : CD-8 dan HLA-DR

yang dapat dideteksi baik dalam darah tepi maupun dalam sumsum

tulang penderita anemia aplastik. Sel-sel ini memproduksi sitokin

inhibitor seperti TNF dan interferon-γ yang dapat menghambat

pertumbuhan sel-sel progenitor dengan cara memengaruhi mitosis dan

mengadakan apoptosis (kematian sel terprogram). Sel-sel ini juga

merangsang sumsum tulang untuk memproduksi asam nitrat yang

membantu timbulnya sitotoksisitas melalui proses imun sehingga

menyebabkan dienyahkannya sel-sel hematopoetik.[2]

2. Kerusakan lingkungan mikro (soil theory)

Kerusakan pada lingkungan mikro sumsum tulang disangkal

karena ternyata sel-sel stroma fungsinya masih normal masih dapat

memproduksi faktor-faktor pertumbuhan dalam jumlah cukup

berdasarkan penelitian yang dilakukan dengan transplantasi sel induk

(SCT) yang memperlihatkan bahwa hal ini jarang terjadi karena sel

induk donor yang normal biasanya mampu hidup dalam rongga sumsum

tulang resepien.[1,4]

VII. GAMBARAN KLINIS

Anemia aplastik mungkin muncul mendadak (dalam beberapa hari)

atau perlahan-lahan (berminggu-minggu atau berbulan-bulan). Hitung jenis

darah menentukan manifestasi klinik. Manifestasi klinik anemia aplastik

timbul akibat adanya anemia, leukopenia, dan trombositopenia.

6

a. Sindroma anemia : gejala umum anemia disebut juga sebagai sindrom

anemia, atau anemic syndrome. Gejala umum anemia atau sindrom

anemia adalah gejala yang timbul pada semua jenis anemia pada kadar

hemoglobin yang sudah menurun sedemikian rupa di bawah titik tertentu.

Gejala ini timbul karena anoksia organ target dan mekanisme kompensasi

tubuh terhadap penurunan hemoglobin. Gejala-gejala tersebut apabila

diklasifikasikan menurut sistem organ adalah sebagai berikut :

- Sistem kardiovaskuler : lesu, cepat lelah, paslpitasi, takikardi, sesak

waktu kerja, angina pectoris, dan gagal jantung

- Sistem saraf : sakit kepala, pusing, telinga mendenging, mata

berkunang-kunang, kelemahan otot, iritabel, lesu, perasaan dingin

pada ekstremitas

- Epitel : warna pucat pada kulit dan mukosa, elastisitas kulit menurun,

rambut tipis, dan halus.

b. Gejala perdarahan : paling sering timbul dalam bentuk perdarahan kulit

seperti peteki dan ekimosis. Perdarahan mukosa dapat berupa epistaksis,

perdarahan subkonjungtiva, perdarahan gusi, hematemesis/melena, dan

7

eritrosit

↓↓sindroma anemia (a)

leukosit

↓↓

mudah infeksi (febris, ulkus mulut/faring, sepsis) (b)

trombosit↓↓

perdarahan (kulit, mukosa, organ dalam) (c)

PansitopeniaSel Induk Hemopoetik

Kerusakan sel induk

Gangguan lingkungan mikro

pada wanita dapat dijumpai menorhagia. Perdarahan organ dalam jarang

dijumpai, tetapi jika terjadi perdarahan otak, sering bersifat fatal.

c. Tanda-tanda infeksi dapat berupa ulserasi mulut atau tenggorok, selulitis

leher, febris, dan sepsis atau syok septik.

d. Organomegali berupa hepatomegali, splenomegali, atau limfadenopati

tidak dijumpai.[2]

Anemia aplastik mungkin asimptomatik dan ditemukan pada

pemeriksaan rutin. Keluhan yang dapat ditemukan sangat bervariasi. Pada

tabel berikut ini, terlihat bahwa perdarahan, badan lemah, dan pusing

merupakan keluhan yang paling sering ditemukan.[5]

Keluhan Pasien Anemia Aplastik (n=70) Salonder, 1987

Jenis Keluhan %

Perdarahan

Badan lemah

Pusing

Jantung berdebar

Demam

Nafsu makan berkurang

Pucat

Sesak napas

Penglihatan kabur

Telinga berdengung

83

30

69

36

33

29

26

23

19

13

Hasil pemeriksaan fisis pada pasien anemia aplastik pun sangat

bervariasi. Pada tabel di bawah, terlihat bahwa pucat ditemukan pada semua

pasien yang diteliti, sedangkan perdarahan ditemukan pada lebih dari

setengah jumlah pasien. Hepatomegali yang sebabnya bermacam-macam,

ditemukan pada sebagian kecil pasien, sedangkan splenomegali tidak

ditemukan pada satu kasus pun. Adanya splenomegali dan limfadenopati

justru meragukan diagnosis. [5]

Pemeriksaan fisis pada pasien Anemia Aplastik (n=70) Salonder, 1987

Jenis Keluhan %

8

Pucat

Perdarahan

Kulit

Gusi

Retina

Hidung

Saluran cerna

vagina

Demam

Hepatomegali

Splenomegali

100

63

34

26

20

7

6

3

16

7

0

Adapun kelainan laboratorik yang dapat dijumpai pada anemia

aplastik adalah :

a. Anemia normokromik normositer disertai retikulositopenia

b. Anemia sering berat dengan kadar Hb < 7 g/dl

c. Leukopenia dengan relatif limfositosis, tidak dijumpai sel muda dalam

darah tepi

d. Trombositopenia, yang bervariasi dari ringan sampai sangat berat

e. Sumsum tulang : hipoplasia sampai aplasia. Aplasia tidak menyebar

secara merata pada seluruh sumsum tulang, sehingga sumsum tulang

yang normal dalam satu kali pemeriksaan tidak dapat menyingkirkan

diagnosis anemia aplastik, harus diulangi pada tempat-tempat yang

lain[1]

VIII. KRITERIA DIAGNOSIS

Pada dasarnya diagnosis anemia aplastik dibuat berdasarkan adanya

pansitopenia atau bisitopenia di darah tepi dengan hipoplasia sumsum

tulang, serta dengan menyingkirkan adanya infiltrasi atau supresi pada

9

sumsum tulang. Kriteria diagnosis anemia aplastik menurut International

Agranulocytosis and Aplastic Anemia Study Group (IAASG) adalah :

1. Satu dari tiga sebagai berikut :

a. Hemoglobin kurang dari 10 g/dl, atau hematokrit kurang dari 30%

b. Trombosit kurang dari 50 x109/L

c. Leukosit kurang dari 3,5 x109L, atau netrofil kurang dari 1,5

x109/L

2. Dengan retikulosit <30x109L (<1%)

3. Dengan gambaran sumsum tulang (harus ada spesimen adekuat) :

a. Penurunan selularitas dengan hilangnya atau menurunnya semua

sel hemopetik atau selularitas normal oleh hiperplasia eritroid

fokal dengan deplesi seri granulosit dan megakariosit.

b. Tidak adanya fibrosis yang bermakna atau infiltrasi neoplastik

4. Pansitopenia karena obat sitostatika atau radiasi terapeutik harus

diekslusi.

Setelah diagnosis ditegakkan maka perlu ditentukan derajat penyakit

anemia aplastik. Hal ini sangat penting dilakukan karena menentukan

strategi terapi.[1] Pada anemia aplastik berat (severe aplastic anemia) pasien

mengalami pansitopenia dengan memenuhi 2 dari 3 keriteria berikut ini :

Neutrofil < 500/mm3

Platelet < 20,000/mm3

Retikulosit < 40,000/mm3

Eritropoesis mungkin dapat merefleksikan makrositosis (MCV>

100fL), peningkatan hemoglobin fetus, dan antigen fetus pada membran sel

darah merah. Sumsum tulang hiposeluler dengan peningkatan lemak dan

lebih dari 70% sumsum tulang bersifat nonhematopoetik (hanya 30% yang

memiliki sel-sel hematopoetik). Megakariosit juga mengalami penurunan

jumlah.

Pasien dengan anemia aplastik moderat tidak akan dijumpai kriteria-

kriteria tersebut tetapi tetap mengalami pansitopenia dan hiposelularitas

sumsum tulang. Kategorisasi ini memiliki kegunaan untuk menentukan

10

prognosis karena pasien dengan anemia aplastik berat memiliki prognosis

yang kurang baik.[6,7]

IX. PENATALAKSANAAN

Secara garis besar, terapi untuk anemia aplastik terdiri atas :

1. Terapi kausal

Terapi kausal adalah usaha untuk menghilangkan agen penyebab.

Hindarkan pemaparan lenih lanjut terhadap agen penyebab yang

diketahui, tetapi sering hal ini sulit dilakukan karena etiologinya yang

tidak jelas atau penyebabnya tidak dapat dikoreksi.

2. Terapi suportif

Terapi untuk mengatasi akibat pansitopenia.

a. Untuk mengatasi infeksi antara lain :

- Higiene mulut

- Identifikasi sumber infeksi serta pemberian antibiotik yang

tepat dan adekuat. Sebelum ada hasil biakan berikan

antibiotika berspektrum luas yang dapat mengatasi kuman

gram positif dan negatif. Biasanya dipakai derivat penisilin

semisintetik (ampisilin) dan gentamisin. Sekarang lebih sering

dipakai sefalosporin generasi ketiga. Jika hasil biakan sudah

datang, sesuaikan antibiotika dengan hasil tes kepekaan. Jika

dalam 5-7 hari panas tidak turun, pikirkan infeksi jamur, dapat

diberikan amphoterisin-B atau flukonasol parenteral.

b. Usaha untuk mengatasi anemia :

Berikan transfusi packed red cell (PRC) jika hemoglobin <7 g/dl

atau ada tanda payah jantung atau anemia yang sangat simtomatik.

Koreksi sampai Hb 9-10% tidak perlu sampai Hb normal karena

akan menekan hematopoesis internal.

c. Usaha untuk mengatasi perdarahan :

Berikan transfusi konsentrat trombosit jika terdapat perdarahan

mayor atau trombosit <20.000/mm3. Pemberian trombosit berulang

11

dapat menurunkan efektivitas trombosit karena timbulnya antibodi

antitrombosit. Kortikosteroid dapat mengurangi perdarahan kulit.

3. Terapi definitif yang terdiri atas :

Terapi definitif adalah terapi yang dapat memberikan kesembuhan

jangka panjang. Terapi definitif untuk anemia aplastik terdiri atas 2 jenis

pilihan terapi :

a. Terapi imunosupresif antara lain :

- Pemberian anti-lymphocyte globuline

- Terapi imunosupresif lain :

Pemberian metilprednisolon dosis tinggi dengan/ atau

siklosporin-A dilaporkan memberikan hasil pada beberapa

kasus, tetapi masih memerlukan konfirmasi lebih lanjut. Pernah

juga dilaporkan keberhasilan pemberian siklofosfamid dosis

tinggi.

b. Transplantasi sumsum tulang :

Transplasntasi sumsum tulang merupakan terapi definitif yang

memberikan harapan kesembuhan, tetapi biayanya sangat maha,

membutuhkan peralatan canggih, serta adanya kesulitan mencari

donor yang kompatible. Transplantasi sumsum tulang yaitu :

- Merupakan pilihan untuk kasus di bawah 40 tahun

- Diberikan siklosporin A untuk mengatasi GvHD (graft versus

host disease)

Transplantasi sumsum tulang memberikan kesembuhan jangka

panjang pada 60-70% kasus, dengan kesembuhan komplit.[1]

X. PROGNOSIS

Riwayat alamiah anemia aplastik dapat berupa :

1. Berakhir dengan remisi sempurna. Hal ini jarang terjadi kecuali bila

iatrogenik akibat kemoterapi atau radiasi. Remisi sempuna biasanya

terjadi segera.

12

2. Meninggal dalam 1 tahun. Hal ini terjadi pada sebagian besar kasus.

3. Bertahan hidup selama 20 tahun atau lebih. Membaik dan bertahan

hidup lama, namun kebanyakan kasus mengalami remisi tidak

sempurna.

Jadi, pada anemia aplastik telah dibuat cara pengelompokan lain untuk

membedakan antara anemia aplastik berat dengan prognosis buruk dengan

anemia aplastik ringan dengan prognosis lebih baik. Dengan kemajuan

pengobatan, prognosis menjadi lebih baik.[2]

13