3
-
Upload
odilia-maria-cattleya -
Category
Documents
-
view
154 -
download
3
Transcript of 3
3. Perkembangan penghantaran obat parenteral
3.1 keterbatasan obat perenteral konvensional
Beberapa keterbatasan penghantaran obat perenteral konvesional, di mana pemberiannya secara
intra vena dapat mengurangi indek terapi obat, seperti:
Distribusi: pada penghantaran obat intra vena, obat didistribusikan keseluruhan bagian
tubuh dan mencapai jaringan dan organ yang bukan target, menyebabkan pemborosan
obat dan kemungkinan fek samping.
Metabolism: obat dimetabolisma segera dalam hati dan organ lain.
Ekskresi: obat dibersihkan secara cepat dari tubuh melalui ginjal
Sebagai hasil dari proses ini, hanya sebagaian kecil dari obat yang akan mencapai jaringan target,
cepat dibersihkan dan tidak cukup untuk mencapai efek yang diinginkan.
3.2 Sistim penghantaran dan pentargetan obat yang ideal
Sistem penghantaran dan pentargetan obat yang ideal antara lain:
Obat mempunyai target spesifik kepada sel atau jaringan target
Menjaga obat agar diluar organ, sel, atau jaringan yang bukan target
Meminimalisasi penguraian kadar obat ketika mencapai target
Melindungi obat dari metabolisme
Melindungi obat dari klirens dini
Menahan obat pada tempat kerja selama waktu yang dikehendaki
Memfasilitasi transport obat kedalam sel
Menghantarkan obat ke target intraselular
Harus biokompartibel, biodegradabel dan non-antigenik
Penghantaran obat secara parenteral memiliki beberapa kerugian antara lain: invasif, harus
diberikan oleh tenaga professional. Untuk pelepasan obat yang diperpanjang biasanya dengan
injeksi subkutan atau intramuskular. Obat-obat yang mengancam kehidupan seperti kanker,
penyakit karena mikroba, virus dan jamur, penyakit kronik seperti arthritis harus mendapat
prioritas dalam pengembangannya.
Penimbangan farmakkinetik yang berhubungan dengan penargetan obat:
Obat dengan total klirens tinggi merupakan kandidat yang baik untuk penghantaran obat
yang ditargetkan (targeted delivery)
Carrier mediated transport cocok untuk daerah yang aliran darahnya sedikit
Makin tinggi kecepatan eliminasi obat bebas, makin perlu untuk ditargetkan
Untuk memaksimalkan efek, pelapasan obat obat dari pembawa dibatasi pada daeraah
kerja
3.3 komponen untuk penghantaran dan penargetan obat
Bagian aktif (active moiety) Untuk mencapai efek teraiuretik
Sistim pembawa (larutan yang partikular) Untuk pendistribusian obat yang baik
Untuk melindungi obat dari metabolisme
Untuk melindungi obat dari klirens dini
Ligan / (homing device) Untuk menspesifikasi target obat, sel atau organ
Ligan merupakan bagian pengenal dari target tertentu seperti reseptor galaktosa pada sel
parenchim, di mana residu galaktosa pada pembawa obat dapat mentargetkan pembawa ke sel
ini.
Sistem pembawa/ carrier yang ada di pasaran atau yang sedang berkembang berdasarkan pada
ukuran:
Pembawa makromolekuler yang larut (soluble macromolecular carriers)
Sistem pembawa partikulat (particulate carrier systems)
3.4 Sistem pembawa partikulat
Pembawa yang larut (soluble carriers) termasuk antibodi dan polimer sintetik seperti poly
(hydroxyproprylmetacrylate), poly(lysine), poly(aspartic acid), ly(vinylpyrrolidone). Banyak
pembawa partikulat dibuat untuk penghantaran dan pentargetan obat intravena.
Hanya mempunyai 3 karakteristik:
Ukuran: minimum 0,02 µm, maksimum 10-30 µm
Semuanya biodegradabel
Obat yang bergabung dengan pembawa, kecepatan pelepasan obatnya dikontrol secara
difusi atau degradasi
Kemampuan makromolekul atau partikular untuk bergerak/ pindah tempat tergantuk dari sifat
fisikokima, khususnya
Berat / ukuran molekul
Muatan
Hidrofobisitas permukaan
Adanya ligan untuk interaksi dengan reseptor
Makin kecil ukuran, makin mudah molekul berpindah secara pasif dari satu kompartemen ke
lainnya, di mana pembawa dapat melalui endothelial dari sirkulasi darah. Ukuran partikular yang
lebih besar dari 10nm tidak dapat melalui pori dari barrier, kecuali dalam hati, limpa dan
sumsum tulang. Kapiler kontinu terdapat dalam sirkulasi umumnya, fenestrated terdapat dalam
kelenjar eksokrin dan pancreas, sedangkan sinusoidal terdapat dalam hati, limpa dan sumsum
tulang.
Mononuclear phagocyte systems (MPS), juga dikenal dengan retikuloendothelial system (RES).
MPS terdiri dari:
Sel-sel tetap: makrofag dalam hati (sel kuppfer), limpa, paru-paru, sumsum tulang,
kelenjar getah bening
Sel-sel bergerak : monosit darah dan makrofag jaringan, merupakan bagian dari sistim
imun, yang berfungsi: mengeluarkan dan mendestruksi bakteri, mengeluarkan dan
memetabolisme protein terdenaturasi, memproses dan menunjukkan antigen, menimbun
koloid inert, dan mencegah toksisitas dalam sel.
Sel-sel MPS bertanggung jawab untuk menghilangkan partikulat seperti mikroba, partikulat
lain seperti microspheres, liposomes, dll. Kliren MPS sangat bergantung dari sifat
fisikokimia dari partikulat, ukuran, muatan dan hidrofobisitas permukaan.
Ukuran: partikel berukuran 0,1-7µm cenderung dibersihkan oleh MPD (sel Kuppfer hati)
Muatan partikel : jika bermuatan negatif cenderung dihilangkan dengan cepat, kalau netral
cenderung lebih lama
Hidrofobisitas permukaan: plasma protein berfungsi sebagai opsonin, yang memfasilitasi
phagocytosis, pola dan banyaknya adsorpsi opsonin tergantung dari tipe permukaan seperti
muatan dan hidrofobisitas.
Strategi: untuk mengurangi klirens MPS, hidrofobisitas permukaan partikel ditambah. Pada
kondisi patologis, endothelium berubah, dimana permeabilitas bertambah, fenomena ini
disebut efek pertambahan permeabilitas dan retensi (EPR).
3.5 Penargetan pasif dan aktif
3.5.1 Penargetan pasif
Penargetan pasif menggunakan pola distribusi pasif (natural) dari pembawa obat dalam tubuh
dan tidak ada ligan pada pembawanya. Contoh, pembawa partkulat cenderung diphagocytosis
oleh sel-sel dari MPS. Jika obat tidak dihancurkan oleh enzim lisis dari lisosom, obat dapat
dilepaskan dalam bentuk aktif dari kompartemen lisosom kedalam sitoplasma dan bahkan
keluar dari fagosit, menyebabkan sistim pelapasab obat yang diperpanjang. Untuk
menghindari makrofag, biasanya partikulat disalut dengan bahan tertentu seperti poly
ethylene glycol.
3.5.2 Penargetan aktif
Strategi active targeting menggunakan ligan yang ditempelkan pada pembawa, untuk
menghantarkannya ke sel, jaringan, atau organ yang spesifik. Sistem penghantaran ini
biasanya terdiri dari tiga bagian; pembawa, ligan, dan obat.
Keuntungan pembawa partikulat antara lain:
Memiliki loading capacity yang cukup besar sehingga memungkinkan bagi obat-obat
yang berukuran molekul besar
Obat tidak berikatan secara kimia dengan pembawa
Tingkat perlindungan yang cukup dapat diberikan pada molekul obat yang
dienkapsulasi dalam pembawa
Sistem partikulat juga memiliki kekurangan yakni, ketidakmampuannya untuk melintasi
barrier endotelial dan meninggalkan sistem sirkulasi.
3.6 Pembawa partikulat
3.6.1 Liposom
Liposom merupakan struktur vesikular yang terdiri dari satu atau lebih lipid bilayer yang
menyelubungi inti cair. Diameter liposom bervariasi mulai dari 0,02 sampai 20µm, dapat
berbentuk multilamellar atau unilamellar.
Liposom dapat diklasifikasikan berdasarkan komposisi dan aplikasinya secara in vivo, yakni:
Liposome konvesional : bermuatan netral atau negative, biasa digunakan untuk passive
targeting.
Stealth liposome (liposome yang distabilkan secara sterik), di mana permukaannya
disalut bahan hidrofil, figunakan untuk memperpanjang waktu sirkulasi.
Immunoliposome, dapat berupa konvesional atau yang distabilkan secara sterik, untuk
penargetan aktif biasanya ntuk anti kanker.
Liposom kationik, bermuatan positif, untuk menghantarkan materi genetic.
3.6.2 Polimerik misel
Polimerik misel digunakan sebagai media perantara pada sediaan injeksi yang mengandung obat
yang sulit larut dalam air, seperti paclitaxel, indometasin, amfoterisin B, adriamisin,
camphotecin, tamoxifen, dan dihidrosteron. Penggunaaan polerik misel dapat meningkatkan
keefektifan obat.
3.6.3 Pembawa lipoprotein
Lipoprotein adalah sistem pembawa lipid endogen yang terdiri dari satu lipid dan satu lapisan
tempat apolipoprotein ditemukan. Ratio lipid terhadap protein menunjukkan densitas perbedaan
lipoprotein:
Chylomicron paling rendah densitasnya, tersusun hampir seluruhnya oleh lipid, ukuran
sekitar 10-90 nm
VLDL, very low density lipoprotein, ukuran sekitar 30-90 nm
LDL, low density lipoprotein, ukuran sekitar 25 nm
HDL, high density protein lipoprotein, ukuran sekitar 10 nm
Bab 5. Bentuk sediaan obat peroral
5.1 Pendahuluan
Bentuk sediaan obat peroral merupakan sediaan obat untuk sistemik yang mudah digunakan, murah, dan banyak digunakan.
5.2 Struktur dan fisiologis saluran cerna
Saluran cerna terdiri dari 4 bagian utama yaitu: rongga mulut, lambung, usus kecil, dan usus besar. PH saluran cerna orang sehat pada lambung 1,5-3,5, duodenum 5-7, jejunum 6-7, ileum 6-7,5, colon 5,5-7, dan rectum 7.
5.3 Faktor-faktor formulasi yang mempengaruhi bioavailibilitas peroral
Faktor formulasi mempenaruhi biovailabilitas peroral obat-obat konvensional seperti solution, suspensi, emulsi, kapsul, tabel, dll.
5.4 Keuntungan dan kerugian penghantaran obat peroral
Keuntungan:
Mudah dan nyaman digunakan pasien
Area absorpsi yang luas (luas usus kecil 200m2)
Banyak pembuluh darah
Pada pelepasan obat yang diperpanjang dapat mengurangi Frekuensi pemberian obat
Pada pelepasan obat terkontrol dapat mengontrol kadar obat dalam jangka waktu tertentu, mengurangi Frekuensi pemberian obat
Kerugian:
Variabilitas: kecepatan dan jumlah obat yang diabsorpsi dari bentuk sediaan obat konvensional dipengaruhi oleh fluktuasi pH di lambung dan usus kecil, ada tidaknya makanan, pengosongan lambung, interaksi obat, jenis kelamin, ras, umur dan keadaan penyakit.
Reaksi tambahan: iritasi local dan sensitivitasi obat
PH: beberapa obat rusak dengan suasana asam lambung
5.5 Teknologi dalam penghantaran obat peroral
Bentuk sediaan konvensional seperti tablet, kapsul, suspensi, emulsi, solusio. Bentuk sediaan cair lebih mudah diabsorpsi dan lebih cocok untuk anak-anak yang susah menelantablet atau kapsul.
5.5.1 Tablet salut enteric
Tablet disalut agar tahan terhadap cairan lambung, tapi akan larut dalam usus kecil. Umumnya digunakan untuk obat-obat yang:
Mengiritasi lambung
Bila dilepakan di lambung akan menyebabkan muntah
Rusak oleh asam atau enzim di lambung
Pelepasan obatnya diperlambat
Obat disalut oleh bahan polimer seperti selulosa asetat ftalat (larut pada pH 5,2) yang tidak larut dalam asam lambung, tapi larut dalam pH usus.
5.5.2 Tablet dengan pelepasan terkontrol (controlled release tablet)
Pelepasan obat dapat dikontrol sesuai dengan dosis dan waktu yang kita inginkan, misalkan obat yang biasa diminum tiga kali sehari dapat diminum sekali sehari dengan dosis yang diinginkan.
5.5.3 Tablet dengan pelepasan obat khusus
Pelepasan obat dapat diatur sesuai dengan yang kita inginkan berdasarkan formulasinya.
5.5.4 Transmukosa
Transmukosa peroral terbagi menjadi:
Pelepasan obat sublingual, melalui mukosa bawah lidah dan bagian dasar mulut
Pelepasan obat bawah bukal, melalui mukosa dari pipi, gusi dan juga bibir bagian atas / bawah.
5.6 Keuntungan dan kerugian obat transmukosa peroral
Keuntungan:
Area luas permukaan untuk absorpsi
Mudah mencapai target
Mudah digunakan seperti sprays, tablet dan patches
Banyak pembuluh darah, mudah diabsorpsi dan onset of action cepat
Aktivitas metabolisme rendah, sehingga obat terhindar dari enzim lambung dan first pass effect
Variabilitas rendah, tidak ada pengaruh motilitas, PH, makanan
Pelepasan obat yang diperpanjang, mengurangi Frekuensi pemberian
Alternative untuk pasien muntah, sukar menelan tablet, obat yang merangsang lambung, tidak stabil dalam saluran cerna, dan obat yang mengalami first pass effect
Pelepasan obat terkontrol : mencegah toksisitas, mengurangi Frekuensi pemberian, memudahkan pasien.
Kerugiannya adalah tidak semua bahan obat dapat dibuat dalam bentuk sediaan ini.
BAB 10 penghantaran obat melalui mata (ophhalmic drug delivery)
Ada 3 tipe rute utama untuk pengobatan mata : topical, sistemik, intraocular. Route tropikal biasanya digunakan untuk pengobatan mata, dengan memberikan obat langsung pada kantung konjungtiva untuk efek local di mana susah dicapai dengan sistemik dan mencegah metabolisme obat.
Beberapa obat dapat masuk ke dalam jaringan ocular melalui sistemik seperti acetazolamide untuk pengobatan glaukoma, juga steroid dan antibiotic dapat berpenetrasi ke dalam mata. Pengobatan sistemik merupakan pilihan utama untuk penyakit mata di bagian posterior seperti saraf mata, regina, dan uveal tract. Kerugian sistemik ialah semua bagian tubuh terkena aksi dari obat di mana hanya bagian kecil yang perlu diobati. Area kontak obat mata sekitar 3 cm2, dan konsentrasi obat merupakan faktor utama dalam absorpsi obat.
Metil selulosa merupakan eksipien untuk menambah kekentalan larutan yang berguna dalam hal:
Melokalisasi obat di tempat tertentu, sehingga menambah bioavaibilitas
Menambah kontak pada tempat absorpsi, membantu permeabilitas jaringan.
Memperpanjang waktu kerja obat, sehingga mengurangi Frekuensi pemberian
Carbomer merupakan polimer dari poly (acrylic acid) banyaak digunakan di industri farmasi dan kosmetik, mempunyai beberapa keuntungan antara lain:
Pada konsentrasi rendah mempunyai viskositas yang tinggi.
Menempel pada mukosa dengan kuat tanpa iritasi.
Dapat bercampur dengan banyak obat.
Pasien merasa nyaman.
Mempunyai toxisitas rendah.
Sistem dispersi dapat berupa:
Suspensi: contoh steroid (diameter bahan padat < 10µm) dapat memperpanjang kerja obat.
Particulat: sistem non-partikel dapat menambah absorpsi obat, karena kontak yang lama, contoh: betaxolol-poly-ε caprolacton nanopartikel (10 – 1000nm) mengurangi tekanan intraocular lebih baik dari obat tetes mata biasa.
Liposom: merupakan vesikel mikroskopis yang terdiri dari membrane lipid bilayers dan bagian air, di mana hasilnya lebih baik dari bentuk sediaan larutan biasa.
Emulsi: dapat memperpanjang kerja obat dan mengurangi iritasi.
Soft contact lenses dan ocular insert : berfungsi sebagai reservoir dalam penyaluran obat, contoh: ocusert yang dapat melepaskan pilocarpine 20, 40 µg/jam dalam seminggu iutnuk mengobati glaucoma kronis.
Erodible implants: dapat memperlambat kerja obat.
BAB 11 Penghantaran obat pada susunan saraf pusat
Obat-obat yang sering digunakan pada susunan saraf pusat termasuk obat gangguan jiwa (seperti depresi, cemas), epilepsy, Parkinson‘s diseases , Alzheimer’s diseases, nyeri (Ianalgesic opoid), dan tumor otak.
Idealnya obat-obat untuk pengobatan penyakit susunan saraf pusat langsung diberikan pada site o on action. Masuknya molekul obat ke otak diatur oleh blood- brain barrier / BBB (selective barrier yang berada antar otak dan pembuluh darah).
Penghantaran obat ke dalam otak :
Intracerebroventricular drug infusion (dipengaruhi oleh physical barriers, enzim-enzim, afinitas obat, difusi dari obat)
Implant
Reversible BBB disruption
Immunoliposome.
Immunoliposome
Dapat digunakan untuk menghantarkan obat ke otak dengan memakai sistem receptor-mediated transcytosis, di mana obat diserap dalam pembawa liposome dengan perantaraan PEG. Contoh: obat kanker.