KLIRENS OBATBayu Eko PrasetyoFakultas Farmasi Universitas Sumatera UtaraMedan2014

Definisi KlirensMerupakan suatu ukuran eliminasi obat dari tubuh tanpa mempermasalahkan mekanisme prosesnya. Volume cairan (yg mengandung obat) yg dibersihkan dari obat per satuan waktu.cth: klirens penisilin 20 ml/min pada seseorang dgn Vd 12 l, maka 20 ml dari 12 l dibersihkan dari obat tiap menit.

Laju eliminasi obat dibagi konsentrasi obat dlm plasma pd waktu tsb. Klirens = laju eksresi/ konsentrasi plasma = g/min / g ml = ml/min

Klirens (Cl)ClT (total, sistemik) = ClH + ClR + Cl lain-lain

Cl lain-lain = saliva, ASI, respirasi, keringat, empedu, dll

diabaikan

Cl = K.VdK = tetapan laju eliminasiVd = Volume distribusiContoh: Tentukan klirens suatu obat yg mempuyai waktu paruh eliminasi 3 jam dan Vd 100 ml/kg ?Jawab: K = 0,693 / 3 = 0,231 jam-1Cl = 0,231 jam-1 x 100 ml/kg= 23,1 ml/ kg jam

MEKANISME KLIRENS GINJALProses ekskresi obat lewat ginjal MELIPUTI:Filtrasi glomerulusSekresi aktif tubularReabsorpsi tubular

Filtrasi Glomerulus Untuk molekul obat dg BM < 500 obat terikat protein tdk dapat difiltrasi di glomerulus Laju filtrasi glomerulus (GFR) diukur dengan menggunakan suatu obat yang dieleminasi hanya dengan filtrasi (tdk di sekresi atau reabsorpsi)Contoh: inulin dan kreatinin dgn GFR=125-130 ml/min

Sekresi aktif tubular Sekresi aktif tubular: memerlukan energi (proses transpor aktif) Dikenal dua sistem transport aktif di ginjal: (1)asam lemah dan (2) basa lemahMengukur sekresi aktif biasanya dilakukan pembandingan dengan obat yang sudah diketahui proses dan laju klierenya melalui ginjal: seperti: p-amunihipurat (PAH) dan iodopiraset (Diodras), obat ini difiltrasi diglumerulus dan disekresi aktif oleh sel tubular. PAH dan Diodras disekresi sangat cepat oleh krn itu klieren obat ini mencerminkan aliran plasma ginjal efektif (425 s/d 650 ml/menit)

Reabsorpsi tubulus distal

Obat dapat direabsorpsi kembali di tubular baik secara aktif maupun pasif.Reabsorpsi obat-obat asam atau basa lemah dipengaruhi oleh pH cairan tubulus ginjal (pH urin) dan pKa obatpKa suatu obat adalah tetap, tetapi pH urin berubah dari 4,5 sampai 8 Jika suatu obat direabsorpsi sempurna(mis glukosa), maka nilai klirens akan mendekati 0.

obat yg meningkatkan aliran urin seperti etanil, golongan metil xantin (cafein) akan menurunkan reabsopsi dan meningkatkan eksresinya.

Secara fisilogis, klirens ginjal dapat diukur: Cp = konsentrasi dalam plasma

Ratio klirens ginjalKlirens ginjal suatu obat tidak diperoleh melalui pengukuran langsung, tapi Dibandingkan dengan standar pembanding (inulin klirennnya hanya melalui filtrasi glumerulus)Cl obat/ Cl inulin < 1 obat direabsorpsi sebagianCl obat/ Cl inulin = 1 obat hanya difiltrasiCl obat/ Clinulin > 1 obat disekresi aktif

Berdasarkan konsep klirens, obat dibagi menjadi 3 kelompok besarObat-obat yang sebagian besar mengalami proses metabolisme di hati (ClH >>> ClR)Obat-obat yang sedikit sekali termetabolisme di hati (ClH

Penentuan Klirens Kliens dinytakan oleh slop kurva yg diperoleh antara laju eksresi dlm urine terhadap Cp.

Obat yg cepat dieksresi, laju eksresi besar, Slop curam, klirens besar (A).

Klirens tubuh total sama dengan jumlah klirens ginjal dan klirens hepatik, didasarkan pada konsep bahwa seluruh tubuh bertindak sebagai suatu sistem eliminasi obat.

Jika Vd dan tetapan laju eliminasi diketahui, maka: ClT = K. Vd ClH = Km. Vd ClR = Ke. VdClT (total, sistemik) = ClH + ClR

Contoh soal:Suatu obat dianggap dieliminasi dengan eksresi ginjal order kesatu dan mengalami metabolisme hepatik. Obat mengikuti model kompartemen 1 dan diberikan dalam dosis intravena/ dosis oral tunggal (100mg). Obat ini 90% tersedia secara sistemik. Jumlah total obat tidak berubah yg didapat kembali di dalam urine 60 mg. jumlah metabolit total yg didapat kembali dari urine 30 mg. jika waktu paruh eliminasi obat ini 3,3 jam dan Vd 1000 ml. tentukan a) klirens tubuh total b) klirens ginjal dan c) klirens non ginjalJawabKlirens tubuh total Clt = K.Vd = 0,693/ 3,3 (1000) = 210 ml/ jam

B) Klirens Ginjal

Ke/k = Du / F.Do = Du / Mu + DuKe = 0,693 / 3,3 ( 60 / 30 + 60)= 0,14 jam -1

Sehingga Cl t = Ke Vd = (0,14) (1000) = 140 ml/jam

Ket: Mu = Jumlah metabolit dalam urine (mg)Du = jumlah obat yg tidak berubah dalam urine (mg)F = Bioavaibilitas ObatDo = Jumlah obat pada awal pemberian (mg)

c. Klirens non ginjalClh = ClT ClR = 210 140 = 70 ml/jam

Obat yg terikat Protein

ClR = Laju eksresi obat yg tak terikat konsentrasi obat tak terikat dalam plasma

FRAKSI OBAT YG TEREKSRESIDu = jumlah total obat yg tak berubah u = fraksi obat tak berubah F = Bioavaibilitas Do = Jumlah obat pada awal pemberian

u = Du = KeF. DoK

Suatu Antibiotik diberikan dgn injeksi bolus IV dgn dosis 500 mg. Vd 21 l dan waktu paruh eliminasi 6 jam. Urin dikumpulkan selama 48 jam dan 400 mg obat tak berubah diperoleh kembali. Berapa fraksi obat yg dieksresi dlm bentuk tak berubah di urine ? Hitung K, Ke, ClT, ClR, dan ClH.Penyelesaian:Dik : Du = 400 mgF = 1 (injeksi bolus IV)Do = 500 mg

u = Du / F. Do = 400 / 500 = 0,8( 80% dosis terabsorpsi dieksresi dlm urine dlm bentuk tak berubah).

K = 0,693 / t1/2 = 0,693 / 6 = 0,1155 jam-1

Ke = u K = (0,8) ( 0,115) = 0,0924 jam-1

ClT = K . Vd= (0,1155) (21) = 2,43 liter/jam

ClR = Ke . Vd = (0,0924) (21) = 1,94 liter / jam

KLIRENS TUBUH TOTAL SETELAH INFUS INTRAVENA

ClT = R / Cp

Dimana

Cp = Konsentrasi obat dlm plasma keadaan tunakR = Laju infusi

(Digunakan utk model kompartmen satu atau dua terbuka)

Hubungan Klirens, t1/2 dgn VdClT = K . Vd dan K = 0,693/ t1/2Jika kita subtitusikan nilai K, maka:ClT = 0,693/ t1/2 . Vd

Jika Clt turun, maka t1/2 akan naik. Contoh soal:Seorang dewasa normal, suatu antibiotik baru disekresi secara aktif oleh ginjal dan Vd 35 liter. Klirens obat ini 650 ml/min. berapa t1/2 utk obat ini ?Jawabt1/2 = 0,693 (35000 ml)/ 650 ml/min = 37,3 min

2. Berapa t1/2 yg baru utk obat ini pada seorang dewasa dgn kegagalan ginjal parsial yg hanya mempunyai klirens antibiotik 75 ml/min?Jawab t1/2 = 0,693 (35000 ml) / 75 ml/min = 323,4 menit

Teofilin sgt efektif untuk pengobatan bronkitis pada konsentrasi darah 10 20 ug/ml. Pada range terapi, teofilin mengikuti reaksi orde pertama. Jika rata-rata t1/2 adalah 3,4 jam dan rangenya dari 1,8 sampai 6,8 jam. Vd 30 liter. Tentukan:A. Tentukan rata-rata, batas atas dan batas klirens paling bawah dari teofilin ?B. Total klirens renal teofilin adalah 0,36 L, tentukan km dan ke, asumsikan semua klirens non renal menyebabkan metabolisme ?

A). ClT = k. Vd = Vd. (0,693/ t1/2 )

Rata-rata Clt = (30) (0,693) / 3,4 = 6,11 L/jam

Batas atas Clt= (30) (0,693) / 1,8 = 11,55 L/jam

Batas bawah Clt = (30) (0,693) / 6,8 = 3,06 L/jam

B. ClR = ke. Vd = 0,36 L/ jamke = 0,36/ 30 = 0,012 Jam

ClNR= ClT ClR = 6,11 0,36= 5,75 L/jamClNR = km. VdKm= 5,75/ 30= 0,192 jam

Suatu dosis oral tunggal 250 mg antibiotik diberikan pada seorang pria (umur 32 tahun). Klirens kreatinin 122 ml/min. 78 kg). Jika diketahui Vd sama dengan 21 % berat badan dan waktu paruh eliminasi 2 jam. Secara normal 90% dosis tersedia secara sistemik. Eksresi urine dari obat yg tidak berubah sama dengan 70% dosis terabsorpsi.A. Berapa klirens tubuh total ?B. Berapa klirens ginjal ?C. Mekanisme apa yg mungkin utk klirens ginjal dari obat ini?

A. Vd = (0,21). (78,000 mL) = 16,380 ml

Clt = K. Vd = (0,693 / 2 ) . 16,380 = 5675 ml/jam = 94,6 ml/min

Ke = 70% tetapan eliminasiKe = (0,7) (0,693/2) = 0,243 jam-1

b. Cl r = Ke. Vd = (0,243) (16,380) = 3980 ml/jam = 66,3 ml/min

C. GFR normal = klirens kreatinin = 122 ml/min

Cl r = 66,3 ml/ min

Karena Cl r obat lebih kecil daripada klirens kreatinin, obat difiltrasi pada glomerulus dan diabsorpsi secara parsial.

Selamat UJIan !!!