Tuberkulosis Resisten Obat

International Standard 11-12

Indonesia ISTC 2008

TB Resisten Obat: Definisi

Mono-resistant: Resisten terhadap satu obat Poly-resistant: Resisten terhadap lebih dari

satu obat, tapi bukan terhadap kombinasi isoniazid dan rifampisin

Multidrug-resistant (MDR): Resisten terhadap paling sedikit isoniazid dan rifampisin

Extensively drug-resistant (XDR): MDR ditambah resistensi terhadap fluoroquinolon dan sedikitnya 1 dari 3 obat suntik (amikasin, kanamisin, kapreomisin)

Indonesia ISTC 2008

TB Resisten Obat: Definisi

Resistensi primer: “Kasus Baru”Resistensi obat pada pasien yang belum pernah mendapat OAT atau pernah mendapatkan OAT kurang dari satu bulan

Resistensi sekunder/diperoleh (acquired): “Kasus yang Pernah Diobati”

Resistensi obat pada pasien yang sudah pernah menjalani pengobatan OAT selama paling sedikit satu bulan

Indonesia ISTC 2008

Distribusi MDR: Tanpa Riwayat Pengobatan OAT

Zignol M, et al. JID 2006; 194: 479-85

Penyebaran MDR kasus baru (yang belum pernah mendapat pengobatan OAT)

Indonesia ISTC 2008

Zignol M, et al. JID 2006; 194: 479-85

Distribusi MDR: Riwayat Pengobatan OAT

Penyebaran MDR pada kasus dengan riwayat pengobatan

Indonesia ISTC 2008

WHO Anti-tuberculosis drug resistance in the world, Fourth global report, 2008

Perkiraan insidens global dan proporsiMDR pada kasus TB, 2006

Perkiraan Kasus MDR Global

2006 Kasus TB Kasus MDR %

Kasus baru* 9.123.922 285.718 3,8

Kasus dgn riwayat pengobatan*

1.052.145 203.230 19,3

Total ** 10.192.986 489.139 4,8

*data dari 175 negara; **data dari 185 negara*data dari 175 negara; **data dari 185 negara

WHO Anti-tuberculosis drug resistance in the world, Fourth global report, 2008

Perkiraan Kasus MDR Global

Perkiraan prevalensi MDR global (kasus aktif diasumsi selama 2-3 tahun): 1.000.000 –1.500.000 kasus

Diperkirakan 42% dari kasus MDR global mempunyai riwayat pengobatan

50% kasus MDR global ada di China dan India, 7% berikutnya ada di Rusia

Indonesia ISTC 2008

Pola Resistensi Primer OAT RS Persahabatan, Jakarta Jan-Jun 2007

(Jumlah Biakan Positif=486)

MDR=MDR= 5 5,,14%14%

Resistensi Primer: Jakarta 2007

Indonesia ISTC 2008

Pola Resistensi Sekunder OAT RS Persahabatan, Jakarta Jan-Jun 2007

(Jumlah Biakan Positif=260)

MDR=37,69%MDR=37,69%

Resistensi Sekunder: Jakarta 2007

Indonesia ISTC 2008

PatogenesisResistensi Obat

Indonesia ISTC 2008

INH = 1 dalam 106

RIF = 1 dalam 108

EMB = 1 dalam 106

Strep = 1 dalam106

INH + RIF = 1 dalam

1014

Frekuensi Mutasi Resisten

Indonesia ISTC 2008

Terjadinya Resistensi Obat

1 2

3

Multiple Drugs vs. Monoterapi

I = resisten thd INH, R = resisten thd RIF, P = resisten thd PZA, E = resisten thd EMB

INH

IR

EP

RIFPZAEMB

INH II

I I

I

I

Indonesia ISTC 2008

Terjadinya Resistensi Obat

I = resisten thd INH, R = resisten thd RIF, P = resisten thd PZA

Resistensi didapat lebih lanjut setelah penambahan satu obat

II

I I

I

I

IR IRIR

IRIR

IR

IR

IR

IRIR IR

IRIR

IRP

III

I

II

I

II

I II

IIP

IRI

INHRIFINH

Indonesia ISTC 2008

Populasi campuran (sensitif dan resisten)

Basil resisten thd INH

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

Terjadinya strain resisten thd INH karena pengobatan tidak efektif (INH monoterapi)

Pengobatan multi-drug yang efektif

Terjadinya Resistensi Obat

Minggu

Indonesia ISTC 2008

Resistensi Obat: Faktor Pendukung

Lima Faktor: Putus berobat atau terapi tidak adekuat

sehingga menimbulkan mutan M.tb yang resisten

Terlambat didiagnosis MDR dan tidak mendapat pengobatan efektif sehingga menjadi sumber penularan pada individu yang rentan

Pasien dengan TB resisten obat yg diobati dgn short course chemotherapy tidak sembuh sumber penularan

Indonesia ISTC 2008

Resistensi Obat: Faktor Pendukung

Lima Faktor (lanjutan): Pasien dengan TB resisten terpajan dgn

short course chemotherapy bisa mengembangkan resistensi

sekunder (efek penggandaan) Ko-infeksi HIV infeksi TB menjadi

penyakit TB, masa penularan lebih lama

(resistensi primer ataupun sekunder )

Indonesia ISTC 2008

DOTS vs MDR

Program DOTS yg efektif: kepatuhan pengobatan , pengobatan efektif angka kesembuhan Mencegah MDR

Tapi jika MDR TB endemis, DOTS saja tidak cukup: Berbahaya !!!!!

Bila angka kesembuhan rendah kinerja DOTS

Contoh: resisten yang didapat lebih lanjut :Di Rusia kepatuhan DOTS 99.2%, tapi angka

kesembuhan 54%

Jumlah kasus TB yang tinggi atau memburuk karena MDR

Indonesia ISTC 2008

Standard 14: TB Resisten Obat Penilaian kemungkinan resistensi obat,

berdasarkan:• riwayat pengobatan terdahulu,• paparan dengan sumber yang mungkin

resisten obat, • dan prevalensi resistensi obat dalam

masyarakat, seharusnya dilakukan pada semua pasien.

Pasien gagal pengobatan dan kasus kronik seharusnya selalu dipantau kemungkinannya akan resistensi obat, biakan dan uji kepekaan obat terhadap isoniazid, rifampisin dan etambutol seharusnya dilakukan segera.

Indonesia ISTC 2008

Jika Tidak Tersedia Uji Kepekaan

Standard 14, menganjurkan pemeriksaan uji kepekaan obat (DST), tetapi jika tidak tersedia maka:• Pada pasien yang mengalami kegagalan

pengobatan, harus tetap menyadari ada faktor risiko untuk terjadi resistensi

• Pada keadaan tersebut, disarankan untuk merujuk kasus kepada pakar untuk konsultasi dan uji kepekaan

Indonesia ISTC 2008

Diagnosis MDR-TB

Indonesia ISTC 2008

Diagnosis MDR-TB

Diagnosis dan pengobatan yg cepat dan tepat untuk MDR-TB didukung oleh:

Pengenalan faktor risiko untuk MDR-TBPengenalan kegagalan obat secara dini Uji kepekaan obat (jika tersedia)

Indonesia ISTC 2008

Mengenali faktor-faktor risiko: Riwayat pengobatan (faktor utama) Riwayat tidak patuh (non-adherence) atau putus

berobat (default) Penduduk dari daerah endemis MDR Pajanan dgn kasus atau orang yg diduga

menderita MDR-TB (TB yg “tidak bisa sembuh” atau yang memerlukan pengobatan berulang)

Infeksi HIV (di daerah tertentu)

Suspek Klinis MDR-TB

Indonesia ISTC 2008

Pengenalan kegagalan pengobatan

secara dini:

Batuk tidak membaik yang seharusnya membaik dalam waktu dua minggu pertama setelah pengobatan

Tanda kegagalan: sputum tidak konversi, batuk masih ada atau berulang, demam masih berlanjut, keringat malam hari dan tidak ada kenaikan berat badan

Suspek Klinis MDR-TB

Indonesia ISTC 2008

Penyebab Umum Intervensi

Tidak patuh, putus berobat

DOT yang berpihak pada pasien, penyuluhan, dukungan, insentif

Kesalahan penatalaksanaan, kurang keahlian

Konsultasi dengan pakar, pemantauan pasien guna mewaspadai terhadap kegagalan pengobatan, latihan untuk provider

Pengobatan tidak adekuat terhadap adanya resistensi obat

Memperbaiki akses terhadap obat dan melakukan uji kepekaan obat

Strategi Pencegahan MDR

Indonesia ISTC 2008

Diagnosis Laboratorium MDR

Uji kepekaan obat, jika tersedia,seharusnya dilakukan bila: Terdapat faktor risiko MDR Terdapat tanda gagal pengobatan

Hasil uji kepekaan obat dapat: Mengkonfirmasi diagnosis resistensi Menjadi acuan pilihan regimen

pengobatan

Indonesia ISTC 2008

Uji kepekaan di Indonesia

Uji Kepekaan

Indonesia: Tiga laboratorium rujukan (Jakarta, Surabaya & Makassar)

Identifikasi MDR bisa memakan waktu beberapa minggu

Jika dugaan resistensi obat sangat kuat, kirimkan sampel ke laboratorium rujukan dan konsultasi dengan pakar

Indonesia ISTC 2008

Prinsip Penatalaksanaan MDR

Indonesia ISTC 2008

Strategi Pengobatan MDR/XDR : WHO

Tiga pendekatan pengobatan: Regimen standard Regimen empirik Regimen perorangan disesuaikan masing-

masing pasien (Ideal, tapi tergantung fasilitas)

Pilihan regimen berdasarkan: Ketersediaan OAT lini kedua (second-line) Pola resistensi setempat dan riwayat

penggunaan OAT lini kedua Uji kepekaan obat lini pertama dan kedua

Indonesia ISTC 2008

Obat dalam kurung = kesediaannya terbatas

Kategori OAT: WHO

Grup 1 - OAT lini pertama: isoniasid, rifampisin, etambutol, pirazinamid

Grup 2 - Obat suntik: streptomisin, kanamisin, amikasin, kapreomisin, (viomisin)

Grup 3 - Fluoroquinolon: ciprofloksasin, ofloksasin, levofloksasin, moxifloksasin, (gatifloksasin)

Grup 4 - Obat bakteriostatik oral: etionamid, sikloserin, para-aminosalicylic acid (prothionamid, thioacetazon, terizadon)

Grup 5 - Obat belum terbukti: klofasamin, amoxicillin/klavulanat, klaritromisin, linezolid

Indonesia ISTC 2008

Penentuan Regimen Pengobatan MDR/XDR

Prinsip Umum dari WHO Penggunaan paling sedikit 4 OAT yang sangat

mungkin akan efektif. Jangan menggunakan obat dengan resistensi

silang (cross-resistance). Gunakan obat yang aman untuk pasien. Gunakan obat secara hirarki dari 1 sampai 5. Mampu melakukan pencegahan, memantau dan

menanggulangi efek samping obat yg dipilih.

Indonesia ISTC 2008

Herarki dari OAT untuk penatalaksanaan MDR TB

Obat lini ke 1 : (HR)ZE

Suntikan : S, Km, Cm, Am

Fluorokuiolon : Cfx, Ofx, Mfx, Lfx, Gfx.

Obat lini ke 2 lainnya : Cs, PAS, Pto/Eto, Trd

Obat belum jeas : Cla, CoA, Clofa

Sebagian besar manjur dan toleransi baik

Bakteriosid

Bakteriosid tinggi

Kurang manjur & Toleransi kurang

Anti TB khasiatnya kurang

Indonesia ISTC 2008

Tambahan Pertimbangan Pengobatan

Gunakan PMO untuk mengawasi pengobatan Pemberian OAT setiap hari, tidak boleh

intermitten Lama pengobatan minimum 18 bulan setelah

kultur konversi Obat suntik minimal 6 bulan atau 4 bulan

setelah konversi Tidak dianjurkan siprofroksasin

Indonesia ISTC 2008

Pastikan tersedianya layanan jasa laboratorium utk hematologi, biokimia dan audiometri.

Dapatkan data dasar klinis dan laboratorium sebelum memulai pengobatan.

Memulai pengobatan secara bertahap jika menggunakan obat yg mengakibatkan intoleransi gastrointestinal

Menjamin ketersediaan obat-obatan lain yg diperlukan utk menanggulangi efek samping.

Memulai Pengobatan: WHO

Indonesia ISTC 2008

Memulai pengobatan MDR-TB dengan pengawasan yang ketat dengan penyuluhan, pemantauan dan mengobati toksisisiti obat.

Sesuaikan pemantauan efek samping dengan obat yang digunakan.

Pertimbangkan masalah kontrol infeksi

Cari konsultasi dengan pakar segera setelah resistensi obat diketahui.

MDR/XDR-TB: Prinsip Penatalaksanaan

Indonesia ISTC 2008

Gunakan DOT dengan cara yang berpihak kepada pasien selama masa pengobatan.

Catat obat yang diberikan, hasil bakteriologis, foto toraks, dan kejadian efek samping obat.

Optimalkan penatalaksanaan penyakit yang mendasari dan status nutrisi.

MDR/XDR-TB: Prinsip Penatalaksanaan

Indonesia ISTC 2008

Rekomendasi (guideline MDR TB WHO, emergency update 2008)

Merancang regimen pengobatan berdasarkan hirarki 5 grup OAT

Mendiagnosis sesegera mungkin TB MDR dan segera memberikan terapi yang sesuai

Sedikitnya menggunakan 4 macam obat yang pasti atau hampir pasti keefektifannya

Uji kepekaan obat digunakan sebagai paduan pengobatan, tetapi jangan menggunakan uji kepekaan individual terhadap E dan Z

Indonesia ISTC 2008

Jangan menggunakan ciprofloksasin sebagai OAT Merancang strategi program pengobatan

berdasarkan uji kepekaan obat yang berkualitas, rerata TB resisten obat, prevalens HIV, kemampuan tehnik dan finansial

Lama pengobatan minimal 18 bulan setelah kultur konversi

Memberikan terapi tambahan seperti tambahan nutrisi dan dukungan sosial

Segera mengobati TB XDR Segera mengobat efek samping yang terjadi dengan

adekuat

Indonesia ISTC 2008

Standard 15: Penatalaksanaan TB Resisten Obat

Pasien tuberkulosis yang disebabkan kuman resisten obat (khususnya MDR) seharusnya diobati dengan paduan obat khusus yang mengandung obat anti tuberkulosis lini kedua.

Paling tidak harus digunakan empat obat yg masih efektif dan pengobatan harus diberikan paling sedikit 18 bulan.

Cara-cara yang berpihak kepada pasien disyaratkan untuk memastikan kepatuhan pasien terhadap pengobatan.

Konsultasi dengan penyelenggara pelayanan yang berpengalaman dalam pengobatan pasien dengan MDR-TB harus dilakukan.

Indonesia ISTC 2008

Prinsip: Pengendalian Infeksi Prinsip: Pengendalian Infeksi (MDR)TB (MDR)TB

Administratif• Batasi tingkat infeksi dari pejamu• Tegakkan diagnosis dan obati kasus TB secara tepat

dan efektif • Pisahkan pasien TB; singkatkan masa tunggu di

poliklinik, di tempat tunggu yang terbuka • Pisahkan pasien HIV dan TB• Jangan menugaskan petugas kesehatan dengan sistem

kekebalan tubuh yg tertekan (immunocompromised) untuk merawat pasien TB

• Hindari bayi/anak bercampur dengan pasien TB• Obati secara rawat jalan jika memungkinkan

Lingkungan• Rekayasa pengontrolan (biaya sangat mahal)• Maksimalkan ventilasi dan sinar matahari

Proteksi pribadi• Paling tidak efektif, sering tidak tepat

Indonesia ISTC 2008

Unsur Penting MDR-TB

Pencegahan !!! Obati TB dengan tepat sesuai rekomendasi

(berdasarkan ISTC dan strategi DOTS) Jangan memakai obat lini kedua untuk kasus

baru karena efikasi lebih rendah dari obat lini pertama

Pemantauan dengan uji mikrobiologi guna penanggulangan TB secara optimal

Lakukan uji kepakaan pada pasien yang mempunyai risiko untuk resistensi obat

Jangan menambah satu obat pada regimen yang gagal

Indonesia ISTC 2008

Kecurigaan dini, diagnosis dan pengobatan tepat adalah unsur kritis untuk mencegah perkembangan lebih lanjut dan penularan penyakit resisten obat

Riwayat pengobatan adalah faktor paling penting untuk menduga resistensi obat, tapi faktor-2 lain juga harus diketahui

Ringkasan

Indonesia ISTC 2008

Kenali tanda-tanda bila pengobatan standar mulai gagal

Lakukan uji kepekaan obat lini pertama, jika mungkin, untuk semua pasien terduga MDR

Lakukan konsultasi dengan pakar jika mungkin, untuk semua pasien terduga MDR- atau XDR-TB

Ringkasan (lanjutan)

Indonesia ISTC 2008

Indonesia ISTC 2008

• Diagnosis MDR & XDR TB secara awal dan berkualitas tinggi untuk mencegah meningkatnya MDR TB

• Menyediakan pengobatan yang aman dan adekuat sesuai dengan panduan internasional

• Mencegah penularan MDR TB

• Menyediakan evidence-base untuk pengembangan kebijakan pemerintah di masa yg akan datang

Tujuan Program MDR TB

Indonesia ISTC 2008

RS pusat rujukan MDR TB Diagnosis & pengobatan

Laboratorium (EQA) Diagnosis & monitoring pengobatan

Pelayanan kesehatan (untuk penemuan kasus MDR TB) di area RS Rujukan

Puskesmas (yg sdh ditunjuk) untuk rawat jalan pasien MDR TB

Aktivitas program TB MDR

Indonesia ISTC 2008

Suspek MDR TB

Pasien MDR TB

Spesimen

obat

Pengobatan

Monitoring dan evaluasi

RS rujukan

Puskesmas

Selesai

Komponen program

Puskesmas rujukan

Laboratorium

Indonesia ISTC 2008

Sumber Daya Manusia

Diagnosis, monitoring & pengobatan Dokter Spesialis paru dan spesialis lainnya Tim DOTS atauTim MDR RS ?

Pencatatan & pelaporan dokter dan perawat yang sudah dilatih

Pelatihan dokter dan perawat Training of trainer (dalam dan luar negeri)

Indonesia ISTC 2008

Tim ahli klinisTugas: Konsultasi & penatalaksanaan kasus MDR

o Kriteria inklusi

o Regimen pengobatan

o Monitoring respons pasien thd pengobatan

o Mengubah regimen bila terjadi efek samping atau resistensi

o Interpretasi hasil laboratorium

o Menghentikan obat injeksi

Indonesia ISTC 2008

Anggota:Dokter Spesialis Paru dan spesialis

terkaitLaboratorium: Patologi Klinik dan

MikrobiologiPerawat terlatihTim Nosokomial RSHospital DOTS linkage Technical officerWasor

Indonesia ISTC 2008

Sarana & Fasilitas

Poliklinik khusus MDR (+ infeksi kontrol)

Ruang rawat inap khusus MDR (+ infeksi kontrol)

Laboratorium EQA Seketariat MDR TB (+ 1 orang tata

usaha) Penyimpanan obat kelembapan &

suhu

Indonesia ISTC 2008

Pengendalian Infeksi

Administrasi, lingkungan dan personal Standard & additional precautions Edukasi & training petugas kesehatan Melindungi petugas kesehatan Identifikasi risiko Surveilans Incident monitoring

Indonesia ISTC 2008

Masker Bedah

Indonesia ISTC 2008

Masker N 95

Indonesia ISTC 2008

Identifikasi suspek pasien MDR TB (pemeriksaan sputum kultur & resistansi)

Mengisi formulir permintaan, melengkapi pot sputum dengan identitas (awal & monitoring)

Informed consent tiap pasien Memastikan diagnosis MDR Memastikan pasien melakukan pemeriksaan

laboartorium Edukasi intensif kpd pasien & keluarga Pengobatan sesuai dengan guideline MDR TB Monitoring dan evaluasi secara ketat Kerjasama (dalam hal pelatihan) dengan stake holder Melakukan infeksi kontrol di ruang rawat inap,

poliklinik, laboratorium dan tempat lainnya Pencatatan & pelaporan

Tugas RS Pusat Rujukan MDR TB

Indonesia ISTC 2008

Kriteria Suspek MDR:

Kasus Kronik Pengobatan Ulang ( kategori 2 ) Pasien dgn riwayat pengobatan sebelumnya

termasuk OAT lini 2 quinolones and kanamycin Pasien yang gagal kategori 1 Pasien yang gagal kategori 2 Pasien yang masih positf BTA pada bulan ke 3

( tidak terjadi konversi) Pasien yang kembali setelah DO Kontak erat dengan pasien MDR ( baik keluarga

maupun petugas)

Indonesia ISTC 2008

Treatment regimens (GLC approved)

6 Z-Eto-Lfx-K-Cs/18 Z-Eto-Lfx-Cs Resistance to Kanamycin:

• Replace with Capreomycin Resistance to quinolone:

• Add PAS

• High dose Lfx Resistance to Kanamycin and quinolone:

• Replace with Capreomycin

• Add PAS

• High dose Lfx

Indonesia ISTC 2008

Prothionamide

Pto 250 mg tablet Taken per oral Stored at room

temperature Cheapest oral SLD

Indonesia ISTC 2008

Cycloserine

Cs 250 mg capsule Taken per orem Stored at room

temperature, away from moisture

Indonesia ISTC 2008

PASER

Taken with acidic media

Examples: Orange juice, apple juice, yogurt

Exceptions: iced tea, coconut juice, flavored drinks, softdrinks

Indonesia ISTC 2008

Fase intensif (6 bulan) Rawat inap 2-4 mingguRawan jalan : Puskesmas rujukan (sub-

centre) injeksi 6 bulanMonitoring & evaluasi: Klinik MDR RSP

(2-4 minggu/x)

Fase Lanjutan (18-24 bulan) Monitoring & evaluasi (4 minggu/x)

Indonesia ISTC 2008

Monitoring Recommended frequency

Months of treatment

0 1 2 3 4 5 6 8 10 12 14 16 18 20 22

Clinical evaluation

(+ weight)

DOT Each encounter

Sputum smear

Sputum culture

Drug Sensitivity Testing*

Chest X-ray

Liver function test

Renal Function Test (ureum, Creatinin, Uric acid)

Complete blood count

Electrolytes (Na, K, Cl, Mg)

V V V V V V V V V V V V

TSH

HIV screening

Pregnancy test

Indonesia ISTC 2008

The best way to prevent MDR TB

is to promote

quality DOTS services.