102

CONTINUING PROFESSIONAL DEVELOPMENT

CDK-225/ vol. 42 no. 2, th. 2015

PENDAHULUANPeranan renin-angiotensin system (RAS) dalam homeostasis sistem kardiovaskuler, tekanan darah, serta keseimbangan cairan dan elektrolit sudah diketahui sejak lama. Aktivasi sistem ini secara terus-menerus akan membentuk angiotensin II. Angiotensin II dapat menyebabkan vasokonstriksi, pe-ningkatan aldosteron, dan retensi cairan yang akhirnya akan menimbulkan hipertensi. Angiotensin II terbentuk dari angiotensin I dibantu oleh angiotensin converting enzyme (ACE), sehingga salah satu pengobatan hipertensi adalah menghambat ACE dengan menggunakan angiotensin converting enzyme inhibitor (ACE-I).

Secara teori ACE-I berfungsi menghambat pembentukan angiotensin II, namun pe-ne litian pada pasien hipertensi yang meng-gunakan ACE-I secara terus-menerus dengan dosis efektif, menunjukkan bahwa kadar

angiotensin II tetap tidak berkurang. Hal ini menimbulkan pemahaman baru adanya jalur lain selain jalur ACE yang dapat menghasilkan angiotensin II, yang disebut sebagai jalur non-ACE.1

Beberapa tahun yang lalu juga telah dibukti-kan bahwa RAS merupakan sistem yang lebih kompleks. Ternyata RAS tidak hanya berperan dalam patofi siologi hipertensi melalui ACE, tetapi RAS juga berperan mencegah progresifi tas gagal jantung dengan cara mencegah remodelling otot jantung melalui ACE-2.2 Pada tinjauan pustaka ini akan dibahas tentang RAS, berbagai jalur non-ACE dan peran ACE-2 dalam mencegah remodelling otot jantung.

RENIN ANGIOTENSIN SYSTEM (RAS)RAS dimulai dari adanya angiotensinogen. Angiotensinogen diproduksi oleh hati, kemudian diubah menjadi angiotensin

I oleh renin yang diproduksi oleh sel jukstaglomerular. Angiotensin I kemudian di-ubah menjadi angiotensin II oleh ACE.

Akhir-akhir ini, beberapa studi menunjukkan bahwa RAS merupakan sistem yang lebih kompleks daripada yang telah diketahui. Banyak peptida yang awalnya dianggap metabolit inaktif, ternyata memiliki aktivitas biologis. Angiotensin III yang terbentuk dari angiotensin II dengan bantuan enzim aminopeptidase A ternyata merangsang pelepasan aldosteron.3 Angiotensin IV yang terbentuk dari angiotensin III dengan bantuan enzim aminopeptidase N ternyata memiliki peran penting pada sistem saraf pusat terutama dalam hal memori.4 Angiotensin 1-7 yang terbentuk dari aktivasi reseptor MAS sepertinya memiliki efek berlawanan dengan angiotensin II.3 Pada model penelitian Grobe, et al, dan Loot, et al, ternyata angiotensin 1-7 menghambat remodelling otot jantung

ABSTRAKPeran renin angiotensin system (RAS) dalam patofi siologi hipertensi sudah diketahui sejak lama. Produk akhir RAS, yaitu angiotensin II menyebabkan hipertensi, sehingga digunakan obat angiotensin converting enzyme inhibitor (ACE-I) untuk menghambat pembentukan angiotensin II. Namun, beberapa penelitian menunjukkan bahwa pada penggunaan ACE-I terus-menerus dengan dosis efektif, kadar angiotensin II tetap tidak berkurang, sehingga muncul pemahaman baru, yaitu angiotensin II dapat terbentuk tanpa melalui ACE yang disebut sebagai jalur non-ACE. Studi baru menemukan bahwa RAS juga memiliki efek nefro-protektif dan kardio-protektif melalui ACE-2.

Kata kunci: ACE, ACE-2, angiotensin II, jalur non-ACE

ABSTRACTIt is well established that renin angiotensin system (RAS) contributes to the hypertension pathophysiology. The end product, which is angiotensin II can cause hypertension, and angiotensin converting enzyme inhibitor (ACE-I) is used to inhibit angiotensin II production. However, several studies show that regular use of ACE-I with eff ective dose did not decrease angiotensin II level. This leads to a new concept that angiotensin II can be synthesized through non-ACE pathway. Recent studies fi nd that RAS also has reno-protective and cardio-protective eff ect through ACE-2. Jefri Pratama Susanto. New Concepts of Renin Angiotensin System (RAS).

Keywords: ACE, ACE-2, angiotensin II, non-ACE pathway

Alamat korespondensi email: j3ff _12y@yahoo.com

Akreditasi PP IAI2 SKP

Konsep Baru Renin Angiotensin System (RAS)

Jefri Pratama SusantoFakultas Kedokteran Universitas Brawijaya, Malang, Indonesia

CONTINUING MEDICAL EDUCATIONCONTINUING PROFESSIONAL DEVELOPMENT

103

CONTINUING PROFESSIONAL DEVELOPMENT

CDK-225/ vol. 42 no. 2, th. 2015

oleh mediator lain dengan tingkat afi nitas lemah, seperti angiotensin III, angiotensin IV, dan angiotensin 1-7. AT2 paling banyak diekspresikan di jaringan fetus dan juga pada kondisi injuri. Angiotensin II dan angiotensin 1-7 merupakan ligand untuk AT2, aktivasi reseptor ini akan menyebabkan vasodilatasi dan efek anti-proliferasi. Angiotensin IV terikat pada AT4 yang terdapat di otak, jantung, paru, hati, dan ginjal, berperan pada fungsi kognitif dan efek proliferatif.4 Reseptor MAS diaktivasi oleh angiotensin 1-7, menyebabkan vasodilatasi dan efek anti-proliferasi.9

JALUR NON-ANGIOTENSIN CONVERTING ENZYME (NON-ACE)Beberapa studi telah menunjukkan adanya enzim selain ACE yang dapat memproduksi angiotensin II. Hipotesis pertama adanya jalur alternatif pembentukan angiotensin II yang dilaporkan oleh Bucer, et al, di kelenjar submandibular tikus. Cornish, et al, juga melaporkan pembentukan angiotensin II di muskulus papilaris jantung kucing dan menunjukkan bahwa tidak semua respons vasokonstriksi yang diinduksi oleh angiotensin I di pembuluh darah di daerah maksila hamster dapat dihambat oleh ACE-I, namun seluruh respons vasokonstriksi itu dihambat oleh antagonis reseptor AT. Hal ini menunjukkan bahwa pembuluh darah mengubah sejumlah angiotensin I menjadi angiotensin II melalui jalur yang tidak ber-hubungan dengan ACE. Cornish, et al, juga

mengobservasi pembentukan angiotensin II tanpa bantuan ACE di arteri koronaria hamster. Beberapa tahun kemudian Okunishi, et al, menemukan enzim pembentuk angiotensin II di arteri mesenterika anjing yang sensitif terhadap chymostatin dan tidak sensitif terhadap ACE-I. Urata, et al, menunjukkan bahwa sekitar 80% angiotensin II di jantung terbentuk melalui serine protease yang belum diketahui jenisnya, hanya sekitar 11% angiotensin II yang terbentuk melalui ACE. Kemudian protease serin jantung ini dimurnikan dan diklasifi kasikan menjadi chymase jantung manusia.3

Meskipun beberapa enzim dapat mem-produksi angiotensin II pada penelitian in vitro, hal ini belum dapat dibuktikan secara in vivo. Apalagi beberapa enzim ini, seperti trypsin, chymotrypsin, dan chymase tikus, justru mendegradasi angiotensin II.3

Berdasarkan data, kerentanan enzim-enzim ini terhadap protease inhibitor, enzim yang dapat memproduksi angiotensin II dibagi menjadi 3 kategori. Kategori pertama me-rupakan enzim yang berespons sebagian pada metallodipeptidyl carboxydase, yaitu ACE. Kategori kedua meliputi aprotinin-sensitive serine protease, seperti kallikrein, trypsin, tonin, dan cathepsin G. Kategori ketiga meliputi kelompok chymostatin-sensitive serine protease, seperti chymostatin-sensitive angiotensin II generating enzyme (CAGE) yang ditemukan di arteri mesenterika anjing,3 chymase manusia, dan enzim elastase-2 tikus.10

Kedua chymostatin-sensitive serin protease ini, baik chymase manusia maupun elastase-2 tikus sudah diketahui luas sebagai enzim pembentuk angiotensin II di pembuluh darah melalui jalur non-ACE.11-14 Klasifi kasi enzim ini dapat dilihat di gambar 2.

ANGIOTENSIN CONVERTING ENZYME-2 (ACE-2)Penemuan enzim homolog ACE yang di-namakan ACE-2 meningkatkan kemungkinan adanya jalur alternatif tambahan dari RAS yang mungkin ikut serta dalam pengaturan sistem ini.15 ACE dan ACE-2 merupakan ektoenzim tipe 1, artinya enzim ini terletak di luar membran sel dan aktivitas enzimatik juga berlangsung di luar permukaan sel. Aktivitas ACE-2 tidak dihambat oleh ACE-I, meskipun ada bukti bahwa ACE-I dan angiotensin

yang diperantarai oleh angiotensin II4 dan meningkatkan fungsi jantung pada jantung pasca-infark.6 Enzim carboxysipeptidase lain yang identik dengan ACE, yaitu ACE-2. ACE-2 mengubah angiotensin I menjadi angiotensin 1-9 dan angiotensin II menjadi angiotensin 1-7. Penjelasan tentang berbagai angiotensin ini dapat dilihat di gambar 1.

Nagata, et al, di Jepang pada tahun 2006 menemukan jenis angiotensin baru yang di-temukan dari usus halus tikus, yang dinamai angiotensin 1-12. Hipotesis kemampuan angiotensin 1-12 sebagai substrat endogen untuk produksi angiotensin II muncul ketika efek vasokonstriksi angiotensin 1-12 pada aorta dan sirkulasi sistemik hilang saat pemberian captopril atau antagonis reseptor angiotensin 1 (AT1).7 Angiotensin 1-12 di-ekspresikan paling banyak di miosit jantung dan tubulus kontortus proksimal, tubulus kontortus distal, dan tubulus koledokus ginjal tikus Wistar-Kyoto (WKY) dan tikus spontaneuously hypertensive (SHR). Studi lain juga menunjukkan bahwa pembentukan angiotensin II dari angiotensin 1-12 tidak memerlukan renin.8

Efek angiotensin terjadi saat reseptor angio-tensin (AT), seperti AT tipe 1 (AT1), AT tipe 2 (AT2), tipe 4 (AT4), dan MAS, teraktivasi. AT1 diaktivasi oleh angiotensin II dan diekspresi-kan di paru, hati, ginjal, jantung, pembuluh darah, otak, kelenjar adrenal, dan beberapa kelenjar endokrin. AT1 juga dapat dirangsang

Gambar 1. Enzim peptida dan reseptor dari RAS.

ANG = angiotensin; ACE = angiotensin-converting enzyme; ACE- 2 = angiotensin-converting enzyme-2; APA = aminopeptidase

A; APN = aminopeptidase N.

104

CONTINUING PROFESSIONAL DEVELOPMENT

CDK-225/ vol. 42 no. 2, th. 2015

receptor blocker (ARB) meningkatkan ekspresi gen ACE-2.16 ACE-2 dapat ditemukan di makrofag sel endotel dan sel otot polos. Ekspresi gen ACE-2 juga ditemukan di sistem kardiovaskuler, korteks dan medulla ginjal, beberapa jaringan di saluran pencernaan dan di testis.17 ACE-2 mengubah angiotensin I menjadi angiotensin 1-9 dan angiotensin II menjadi angiotensin 1-7. Fungsi ACE-2 ini dapat dilihat di gambar 3.

Menariknya, perubahan ekspresi ACE-2 dapat diamati di berbagai kondisi fi siologis dan patologis, seperti kehamilan, hipertensi, gagal jantung, gagal ginjal, serta pada pasien diabetes.17 Pada glomerulus tikus yang dibuat menjadi diabetes, kadar ACE-2 meningkat, sedangkan ACE menurun di saat yang sama, mengindikasikan bahwa ACE-2 memiliki peran nefro-protektif pada tahap awal diabetes melitus.18

ACE-2 mungkin berperan mencegah pro-gresifi tas penyakit gagal jantung dengan menghambat remodelling otot jantung atau bahkan mengembalikannya ke normal. Sebuah studi menunjukkan bahwa penghapusan gen ACE-2 memicu terjadi nya gagal jantung dan hal ini dapat di hambat dengan menghapus gen ACE. Terlebih lagi, pada model eksperimen, angiotensin 1-7 di-laporkan dapat menghambat remodelling otot jantung yang disebabkan oleh angiotensin II dan meningkatkan fungsi jantung pada jantung pasca-infark akut.19

Bukti baru-baru ini menunjukkan bahwa ekspresi gen ACE-2 meningkat pada gagal jantung dan jantung pasca-infark akut, hal ini mendukung kemungkinan adanya efek

berlawanan dari ACE yang meningkat pada beberapa kondisi patologis. Studi cohort pada pasien-pasien gagal jantung yang dilakukan oleh Epelman, et al, menunjukkan aktivitas

ACE-2 di plasma meningkat dan perubahan ini tidak tergantung dari penyebab gagal jantung tersebut. Terlebih lagi, kadar ACE-2 nampaknya meningkat seiring dengan meningkatnya progresivitas gagal jantung. Peningkatan aktivitas ACE-2 ini mungkin mengubah perbandingan jumlah angiotensin II dan angiotensin 1-7, dan perubahan berdampak pada struktur dan fungsi sel otot jantung.20 Meskipun demikian, harus ditekankan bahwa aktivitas ACE-2 yang diukur merupakan kadar di plasma, dan tidak bisa diketahui berasal dari jaringan manakah aktivitas enzim ini yang lebih tinggi, juga tidak bisa diketahui dalam tahap mana terjadi perubahan proses ACE-2. Perubahan ini mungkin akibat peningkatan ekspresi gen ACE-2, translasi menjadi protein, proses intraseluler dan penyaluran enzim yang sudah matang ke permukaan sel, dan atau pembelahan setelah dari membran sel.

Gambar 3. RAS dengan ACE-2

Gambar 2. Renin Angiotensin System (RAS), enzim lain yang berperan dalam pembentukan angiotensin II

105

CONTINUING PROFESSIONAL DEVELOPMENT

CDK-225/ vol. 42 no. 2, th. 2015

Penurunan pembuangan enzim di sirkulasi juga merupakan salah satu penyebab. Kemungkinan perubahan aktivitas ACE-2 di plasma akibat peningkatan pembelahan menarik perhatian, karena tumor necrosing factor alpha converting enzyme (TACE), yang berperan dalam pembelahan ACE-2, kadar-nya meningkat pada kasus gagal jantung. Jika benar, maka peningkatan kadar plasma ACE-2 dapat mengindikasikan penurunan aktivitas protektif potensial enzim ini dalam

miokardium dan keseimbangan antara faktor agresif dan faktor protektif remodelling otot jantung telah bergeser ke arah yang tidak diinginkan.19

SIMPULANMeskipun Tigerstedt dan Bergman mene-mukan RAS sudah lebih dari 100 tahun yang lalu, pengetahuan tentang RAS masih belum sempurna. Ternyata RAS juga memiliki efek nefro-protektif dan kardio-protektif

melalui ACE-2. Sekarang juga diketahui ada jalur alternatif pembentukan angiotensin II, seperti chymase jantung manusia dan elastase-2 tikus. Meskipun kedua enzim ter-sebut telah diketahui, pengobatan hiper-tensi masih tetap menggunakan ACE-I dan antagonis reseptor AT1; perlu dilakukan penelitian lebih lanjut dan lebih luas untuk memahami RAS secara lebih baik dan pada akhirnya dapat ditemukan pengobatan yang lebih tepat sasaran dan efi sien.

DAFTAR PUSTAKA

1. Becari C, Teixeira FR, Oliveira EB,

Salgado MCO. Angiotensin-converting enzyme inhibition augments the expression of rat elastase-2, an angiotensin II-forming enzyme. Am J Physiol Heart

Circ Physiol. 2011;301:565-70.

2. Crackower MA, Sarao R, Oudit GY, Yagil C, Kozieradzki I, Scanga SE, et al. Angiotensin-converting enzyme 2 is an essential regulator of heart function. Nature. 2002;417:822-8.

3. Becari C, Oliveira EB, Salgado MCO. Alternative pathways for angiotensin II generation in the cardiovascular system. Brazilian J. Medical and Biological Res. 2011;44:914-9.

4. Albiston AL, Mustafa T, McDowall SG, Mendelsohn FA, Lee J, Chai SY. AT4 receptor is insulin-regulated membrane aminopeptidase: Potential mechanisms of memory enhance- ment.

Trends Endocrinol Metab. 2003;14:72-7.

5. Grobe JL, Mecca AP, Lingis M, Shenoy V, Bolton TA, Machado JM, et al. Prevention of angiotensin II-induced cardiac remodeling by angiotensin-(1-7). Am J Physiol Heart Circ Physiol.

2006;292:736-42.

6. Loot AE, Roks AJ, Henning RH, Tio RA, Suurmeijer AJ, Boomsma F, et al. Angiotensin-(1-7) attenuates the development of heart failure after myocardial infarction in rats. Circulation.

2002;105:1548-50.

7. Nagata S, Kato J, Sasaki K, Minamino N, Eto T, Kitamura K. Isolation and identifi cation of proangiotensin-12, a possible component of the renin-angiotensin system. Biochem Biophys Res

Commun. 2006;350:1026-31.

8. Ahmad S, Simmons T, Varagic J, Moniwa N, Chappell MC, Ferrario CM. Chymase-dependent generation of angiotensin II from angiotensin-(1-12) in human atrial tissue. PLoS ONE.

2011;6(12): e28501

9. Santos RA, Simoes e Silva AC, Maric C, Silva DM, Machado RP, de Buhr I, et al. Angiotensin-(1-7) is an endogenous ligand for the G protein-coupled receptor Mas. Proc Natl Acad Sci U S A.

2003;100:8258-63.

10. Santos CF, Paula CA, Salgado MC, Oliveira EB. Kinetic characterization and inhibition of the rat MAB elastase-2, an angiotensin I-converting serine protease. Can J Physiol Pharmacol.

2002;80:42-7.

11. McDonald JE, Padmanabhan N, Petrie MC, Hillier C, Connell JM, McMurray JJ. Vasoconstrictor eff ect of the angiotensin-converting enzyme-resistant, chymase-specifi c substrate

[Pro(11)(D)-Ala(12)] angiotensin I in human dorsal hand veins: In vivo demonstration of non-ACE production of angiotensin II in humans. Circulation. 2001;104:1805-8.

12. Richard V, Hurel-Merle S, Scalbert E, Ferry G, Lallemand F, Bessou JP, et al. Functional evidence for a role of vascular chymase in the production of angiotensin II in isolated hu- man arteries.

Circulation. 2001;104: 750-2.

13. Santos CF, Caprio MA, Oliveira EB, Salgado MC, Schippers DN, Munzenmaier DH, et al. Functional role, cellular source, and tissue distribution of rat elastase-2, an angiotensin II- forming

enzyme. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2003;285:775-83.

14. Becari C, Sivieri DO Jr, Santos CF, Moyses MK, Oliveira EB, Salgado MC. Role of elastase-2 as an angiotensin II-forming enzyme in rat carotid artery. J Cardiovasc Pharmacol. 2005;46:498-

504.

15. Tipnis SR, Hooper NM, Hyde R, Karran E, Christie G, Turner AJ. A human homolog of angiotensin-converting enzyme. Cloning and functional expression as a captopril-insensitive

carboxypeptidase. J Biol Chem. 2000;275:33238-43.

16. Ishiyama Y, Gallagher PE, Averill DB, Tallant EA, Brosnihan KB, Ferrario CM. Upregulation of angiotensin-converting enzyme 2 after myocardial infarction by blockade of angiotensin II

receptors. Hypertension. 2004;43:970-6.

17. Kramkowski K, Mogielnicki A, Buczko.W. The physiological signifi cance of the alternative pathways of angiotensin II production. J. Physiol Pharmacol. 2006;57(4):529-39.

18. Ye M, Wysocki J, Naaz P, Salabat MR, LaPointe MS, Battle D. Increased ACE 2 and decreased ACE protein in renal tubules from diabetic mice: A renoprotective combination? Hypertension.

2004;43:1120-5.

19. Greenberg B. An ACE in the hole, alternative pathways of the renin angiotensin system and their potential role in cardiac remodeling. J Amer Coll Cardiol. 2008; 52(9).

20. Epelman S, Tang WHW, Chen SY, Van Lente F, Francis GS, Sen S. Detection of soluble angiotensin-converting enzyme 2 in heart failure: Insights into the endogenous counter-regulatory

pathway of the renin-angiotensin-aldosterone system. J Am Coll Cardiol. 2008;52:750-4.