Post on 03-Jan-2016
M.shofyan, YARSI 110-2005-146
HEPATITIS
Definisi
Hepatitis adalah suatu proses peradangan difus pada jaringan hati yang
dapat disebabkan oleh berbagai macam jenis organisme seperti
1. Virus
2. Bakteri
3. Parasit, dimana masing-masing dapat memberikan gejala dan
kelainan yang berbeda-beda.
Etiologi
Penyebabnya adalah:
1. Virus :
Hepatitis type A s/d E bahkan hingga G
CMV
Herpes
Rubella
2. Bakteri : M. Tuberculosis (TBC)
3. Spirochaeta : T. Pallidum (Sifilis)
4. Parasit : Amuba
5. Obat-obatan : INH, Rifampisin
virus type A s/d E, karena type ini selain merupakan kasus –kasus yang
paling tinggi angka kejadiannya di negara berkembang seperti di negara kita.
Klasifikasi
1. Hepatitis virus akut
Hepatitis virus type A s/d E
2. Hepatitis virus kronik
Hepatitis kronik persisten
Hepatitis kronik aktif
Patologi
Perubahan morfologik pada hati seringkali serupa untuk berbagai virus
yang berlainan. Pada kasus yang klasik, ukuran dan warna hati tampak normal,
tetapi kadang-kadang sedikit edema, membesar dan berwarna seperti empedu.
1
Akibatnyan susunan hepatoselular menjadi kacau, cedera dan nekrosis
sel hati dan peradangan perifer. Perubahan ini reversible sempurna, bila fase
akut penyakit mereda. Pada beberapa kasus, nekrosis submasif atau masih
dapat mengakibatkan gagal hati yang berat dan kematian.
Gejala Klinis
Gejala Infeksi virus hepatitis dapat bervariasi mulai dari gagal hati berat
sampai hepatitis anikterik subklinik. Yang terakhir ini lebih sering ditemukan pada
infeksi HAV.
Infeksi HBV < berat HAV, dan insidens nekrosis masih dan payah hati
berat lebih sering terjadi.
Gejala-gejala prodromal timbul pada semua penderita dan dapat
berlangsung selama satu minggu atau lebih sebelum timbul ikterus (walaupun
tidak semuanya).
Gambaran utama pada masa ini adalah
1. Malaise
2. rasa malas
3. anoreksia
4. sakit kepala
5. demam derajat rendah
6. banyak pasien mengalami artralgia
7. arthritis
8. urtikaria
9. ruam kulit sementara
10. terkadang glomerulonefritis
Fase prodromal diikuti oleh fase ikterik, berlangsung hingga 6 minggu.
Selama fase ini
1. penderita merasa lebih sehat
2. nafsu makan kembali dan demam mereda, sementara air kemih
menjadi lebih gelap
3. feses memucat
4. sebagian penderita terjadi pembesaran hati juga
5. limfadenopati yang nyeri.
Pemeriksaan Fisik
2
Kelainan fisik baru terlihat pada saat fase ikterik. Tampak ikterik pada
1. kulit kuning dan terkadang ditemukan urtikaria yang umumnya bersifat
sementara
2. selaput lendir
sklera mata
palatum molle
frenulum linguae
pada umumnya penderita dengan hepatitis yang berat misalnya hepatitis
fulminan mulut yang berbau (foetor hepatikum)
3. Hati teraba sedikit membesar (sekitar 2-3 cm di bawah arcus costae dan di
bawah tulang rawan iga)
Dengan konsistensi lembek
tepi yang tajam
sedikit nyeri tekan (pada arcus costae kanan penderita akan merasakan
sakit) terdapat pada ± 70% dari penderita
terkadang teraba limpa yang lembek ± 20%, atau terisinya ruang traube ±
30% dari penderita.
Tidak ditemukan asites
Pemeriksaan Penunjang
Terdapat dua pemeriksaan penting untuk mendiagnosis hepatitis, yaitu tes
fungsi hati yang paling dini adalah
1. peningkatan kadar AST (SGOT)
2. ALT (SGPT) yang mendahului ikterus 1-2 minggu sebelumnya (biasanya
nilainya antara 5-2000 IU/ml)
3. bilirubin total serum (berkisar antara 5-20 mg/dl) saat berkemih pada saat
ikterik akan mengungkapkan adanya bilirubin dan kelebihan urobilinogen.
Bilirubinuria menetap selama penyakit berlangsung, namun urobilinogen
kemih akan menghilang sementara bila terjadi fase obstruktif
4. Gamma GT mungkin meningkat pada hepatitis dengan kolestasis fase
ikterik dikaitkan dengan hiperbilirubinemia
5. Kadar fosfatase alkali serum biasanya normal atau meningkat sedikit
(pada masa anak-anak kurang bermakna)
6. Leukositosis ringan dapat ditemukan pada hepatitis virus
3
7. pemanjangan dari waktu protrombin.
Jenis virus penyebab hepatitis dapat didiagnosis dengan petanda virus
yaitu:
1. Ig M anti HAV
2. IgM anti HBc
3. HbsAg sebagai pelengkap yang utama. Bila terdapat riwayat transfusi
darah, pemakaian obat-obatan narkoba atau ada resiko infeksi vertical
dapat dilakukan pemeriksaan
4. anti HCV (pada riwayat transfusi, narkoba)
5. IgM anti HDV (pada Hepatitis yang kronik)
6. IgM anti HEV (Pada anak yang dicurigai hepatitis E dapat diperiksakan
Komplikasi
Dapat terjadi komplikasi yang berbeda-beda dari tiap type dari yang
Ringan seperti:
1. kolestasis yang berkepanjangan
2. relapsing hepatitis
3. hepatitis kronis persisten dengan gejala asimptomatik dan AST (SGOT)
fluktuatif.
Berat dapat terjadi:
1. hepatitis kronik aktif
2. sirosis hepatic
3. hepatitis fulminan atau karsinoma hepatoselular dapat pula terjadi anemia
aplastik, glomerulonefritis necrotizing vasculitis.
Pengobatan
A. Tidak ada terapi spesifik untuk hepatitis virus
a. Tirah baring selama fase akut
b. diet yang cukup bergizi
c. Pemberian makanan intravena dapat diberikan selama fase akut bila
penderita terus menerus muntah
d. Aktivitas fisik perlu dibatasi hingga gejala-gejala mereda dan tes fungsi
hati kembali normal.
Pencegahan
4
Pengobatan terhadap hepatitis terbatas, maka penekanan lebih diarahkan
pada pencegahan melalui imunisasi aktif-pasif (HAV dan HBV)
Langkah-langkah dalam masyarakat terutama pada anak-anak
1. harus selalu hygiene
2. makanan dan air bersih dan aman
3. mencuci tangan
4. pembuangan kemih dan feses yang baik dan aman
5. serta sistem pembuangan sampah yang efektif.
HEPATITIS VIRUS AKUT
A. Hepatitis A
Etiologi
Virus hepatitis A virus RNA yang termasuk dalam golongan
picornaviridae, tetapi dengan penentuan nukleotida serta susunan asam
aminonya, maka virus tersebut dimasukan ke dalam genus baru yaitu heparna
virus (Hep-A-RNA virus), virus ini bersifat sitopatik, bereplikasi dalam sitoplasma
sel hati, terdiri 30% RNA dan 70% protein.
Epidemiologi
Hepatitis virus A dapat terjadi di seluruh dunia dengan masa inkubasi
sekitar 3-5 minggu atau rata-rata 15-50 hari. Hepatitis virus A tersebar secara
fecal oral, rute terbanyak dari orang ke orang. Penyakt ini sering terjadi akibat
adanya kontaminasi air dan makanan. Infeksi hepatitis A sebagian besar
asimptomatik. Menjadi + 5% yang dapat dikenali secara klinis.
Patologi
VHA masuk ke dalam hati dan menyebabkan nekrosis.
Terjadi reaksi inflamasi pada sel mononuclear yang difus akibat expansi virus
pada saluran portal.
Proliferasi dari saluran empedu juga sering terjadi, tapi tidak terjadi kerusakan
saluran empedu.
Sel-sel Kupfer mengalami hiperplasia yang difus sepanjang sinusoid dengan
infiltrasi lekosit polimorphonuklear dan eosinofil.
5
Tiga bulan setelah onset hepatitis A akut, kondisi hati dapat normal kembali.
Organ lain yang dapat dipengaruhi infeksi VHA ialah pembuluh limfe regional
dimana terjadi pembesaran.
Hipoplastik sumsum tulang yang sedang.
Kejadian anemia aplastik juga pernah dilaporkan.
Perubahan struktur dari vili-vili usus halus.
Pada saluran gastrointestinal juga bisa terjadi ulcus terutama pada kasus
yang parah.
Pancreatitis akut dan myocarditis walaupun jarang terjadi tapi pernah
dilaporkan.
Kelainan pada ginjal, sendi dan kulit dapat terjadi sebagai reaksi dari
kompleks imun.
Patogenesis
Virus Hepatitis A (tahan asam) dapat melalui lambung lalu sampai di usus
halus, bereplikasi, dan sesampai dihati bereplikasi kembali dalam sitoplasma.
Selanjutnya protein virus memasuki vesikel hati, dan melalui kanalikuli biliaris
dikeluarkan ke usus bersama empedu.
Virus hepatitis A ini bersifat sitopatik, sehingga berperan dalam proses
terjadinya penyakit. Pada percobaan invitro, virus bersifat non sitolitik pada kultur
sel dan replikasi virus pada manusia telah terjadi sebelum kerusakan sel hati,
sehingga limfosit T sitolitik diduga penting pula peranannya dalam penghancuran
sel hati yang sakit.
Gejala Klinis
Gambaran klinis infeksi akut HVA dapat sangat beragam berupa bentuk yang:
- asimptomatik / simptomatik yang mungkin anikterik dengan ikterik dan
biasanya pada anak lebih ringan serta singkat dibanding dewasa.
- Bentuk yang anikterik biasanya gejalanya lebih ringan dan tidak berlangsung
lama bila dibandingkan dengan yang ikterik.
o Manifestasi kliniknya mungkin hanya demam ringan yang tidak dapat
diterangkan penyebabnya
o gejala saluran pernafasan
o saluran cerna
6
bentuk yang ikterik dapat menjadi fulminan yang dapat berakibat fatal dalam
beberapa hari.
Perjalanan Penyakit Hepatitis A
Simptomatik
Dibagi menjadi 4 stadium yaitu masa inkubasi, pra ikterik, ikterik, dan masa
penyembuhan
1. Masa Inkubasi
Terdapat peningkatan nilai aminotransferase berlangsung 18-50 hari dengan
rata-rata 28 hari
2. Masa pra ikterik
Berlangsung lebih dari satu minggu dengan gejala-gejala lesu, lelah,
anoreksia, nausea, muntah, rasa tidak nyaman sebelah kanan atas abdomen,
demam (>39 0C), merasa dingin, sakit kepala. Gejala seperti flu, sakit
tenggorok dan batuk juga bisa terjadi. Pada pemeriksaan fisik didapatkan
hepatomegali ringan dan nyeri tekan, splenomegali ditemukan pada 5-20%
penderita.
3. Masa ikterik
Dimulai dengan warna urin menjadi lebih gelap seperti teh tua dan setelah itu
timbul Ikterus, warna tinja mungkin terlihat lebih pucat. Hal inilah yang
membuat pasien datang ke dokter.
4. Masa Penyembuhan
Ikterus akan menghilang secara bertahap dalam 2 minggu.
asimptomatik dapat dibagi menjadi
sub klinik atau tidak nyata (inapparent) ditandai dengan adanya:
kelainan fungsi hati yaitu
peningkatan aminotransferase serum, sementara infeksi tak nyata
hanya dapat diketahui dari pemeriksaan serologik.
Infeksi HVA pada anak yang berusia 1-2 tahun 85% asimptomatik, anak
usia 3-4 tahun 50% simptomatik sedangkan anak > 5 tahun 20% asimptomatik
dewasa 3-25 tahun asimptomatik. Sebagian besar yang simptomatik adalah
bentuk yang ikterik 40-70%.
7
Gambar Skema Perjalanan Penyakit dan Serologi HVA
8
Virus dalam darah
Virus dalam tinja
transamsaminase
Ikterus
2 4 6 8 10 12 (minggu)Gambar Skema perjalanan penyakit dan serologic HVA.
viremiaVHA tinja
anoreksi malaisedemam, sakit kepala
? ikterik
INKUBASI SIMTOMATIK PENYEMBUHAN
ALT Anti HAV (IgG)
Anti HAV (IgM)
Gejala
IgM HAV
Faecal virus
ALT
Bilirubin
10 30 50 70 90hari
800 ––
400 ––-
ALT
Uni
ts/m
l)
Bili
rubi
n (m
g/dl
)
–– 40
––- 20
Gambar Perjalanan penyakit hepatitis virus akut A
IgG
Variasi Bentuk Klinik Virus HEPATITIS A
1. Hepatitis Fulminan
Hepatitis fulminan terjadi apabila ada gejala ensefalopati hepatik dan
memanjangnya masa protombin yang terjadi dalam masa 8 minggu
perjalanan penyakit.
Pada keadaan ini
jaringan hati memperlihatkan nekrosis yang masif dan reaksi inflamasi
yang difus.
Dapat terjadi odema serebral yanga dapat berakibat fatal.
Gejala klinik lain adalah
o perdarahan gastrointestinal akibat koagulopati, sepsis dan
hipoglikemi berat.
2. Hepatitis Kolestatik/Prolonged cholestasis
9
0 2 4 6 8 10 12
Imunoglobulin M
Imunoglolxilin G
Batas yang ditemukan
Minggu setelah kontak
Peristiwa Imunologik dan biologik yang berhubungan dengan hepatitis virus tipe A (Dari Hollinger FB, Dienstagnual of Clinical Mierobiology, 3rd ed, American Soelety for Microbiology, 1980)
Kon
sent
rasi
rel
atif
antib
odi
Jarang terjadi pada anak, lebih sering terjadi pada dewasa. Masa ikterik yang
berkepanjangan dengan kadar bilirubin > 10 mg/dl, disertai:
Gejala pruritus hebat
Demam
Diare
penurunan berat badan
Masa kolestasis ini dapat berlangsung sampai 12-18 minggu, tapi
dapat sembuh sempurna.
3. Hepatitis Relaps
Keadaan ini biasanya terjadi pada penderita yang cukup berat serta
memerlukan perawatan di rumah sakit.
Dapat terjadi beberapa kali relaps dan dapat berlangsung sampai
beberpa bulan.
Angka kejadian hepatitis relaps ini antara 3,8-20 %.
Gejala hepatitis yang timbul kembali disertai
o peningkatan nilai aminotransferase serum, dengan nilai yang
biasanya lebih rendah dari nilai puncak pertama, dan timbul
sesudah 2-8 minggu setelah perbaikan secara klinis
o Nilai transaminase serum sebelumnya tidak pernah menjadi normal
o Kadar bilirubin dapat lebih tinggi atau lebih rendah dari nilai puncak
semula
o IgM timbul kembali sesudah menghilang sebelumnya.
o Poliartritis migrans yang disertai vaskulitis
o krioglobulinemia dapat menyertai hepatitis relaps ini Walaupun
hepatitis relaps ini dapat berlangsung sampai beberapa bulan
tetapi semua sembuh sempurna
10
4. Hepatitis autoimun kronik aktif tipe -1
Hepatitis virus A sebagai trigger pada individu dengan genetik tertentu.
Keadaan ini berhubungan dengan defek pada T-cell supressor inducer.
Gambar Perjalanan Klinis dan Kelainan Biokimia HVA Relaps
Diagnosis
Dilakukan pemeriksaan
IgM anti HVA
IgM anti HAV pada serum saat waktu timbul gejala dan dapat diukur
dengan cara enzyme linked immunosorbent assay (ELISA) atau
radioimuno assay (RIA)
Selama 3-12 bulan titernya tinggi dan positif pada penderita hepatitis virus akut.
Pada penderita yang pernah mengalami infeksi dan sekarang sudah kebal maka
ditemukan IgG anti HAV tanpa IgM anti HAV.
Laboratorium
Pemeriksaan daerah yang digunakan secara luas untuk mengkonfirmasi
diagnosis HVA dapat dibagi menjadi 2 jenis :
- Tes awal untuk mengkonfirmasi bahwa gejala klinis yang terjadi adalah akibat
inflamasi sel hati yaitu dengan pemeriksaan fungsi hati.
11
300
200
100
20
2500
2000
1500
1000
500
100
----
- A
ST
(U
/I)
x–––
–––x
Bili
rubi
n (m
/I)
700
600
500
400
300
200
100–
––––
––
Alk
alin
e ph
osph
atas
e (I
U/I)
01 5 10 15 20 25 30 35 40
Perjalanan klinis dan kelainan biokimia HVA relaps.
Steroid treatment
General symptomsAsymptomatic
Purpura1 stPhase rem. Relapse
- Tes berikutnya untuk mencari penyebab inflamasi yaitu mendeteksi
komponen atau partikel virus hepatitis A atau antibodi spesifik.
Pada pemeriksaan
- bilirubin direk
- bilirubin total
- alanin aminotransferase (ALT/SGPT) 50-2000 iu/ml dan pada
beberapa kasus dapat > 20000 iu/ml
- aspartat aminotransferase (AST/SGOT)
- alkali fosfatase
- gamma glutamil transpeptidase menunjukan peningkatan
- Alkali fosfatase agak meningkat
- Nilainya akan sangat meningkat pada tipe kolestasis atau penyebab
ikterus lain.
Pada pemeriksaan waktu protombin umumnya tetap normal tetapi pada
hepatitis fulminan nilainya memanjang.
Pada pemeriksaan albumin dan globulin serum biasanya normal pada
permulaan penyakit. Selama perjalanan penyakit albumin serum bisa turun
sedikit dan globulin serum bisa naik sedikit terutama bila penyakitnya menjadi
berat dan lama.
Glukose serum penderita hepatitis tanpa komplikasi biasanya normal.
Pada hepatis fulminan glukosa serum akan turun.
Nilai alfa fetoprotein pada penderita hepatitis virus akut akan naik sedikit
sekali.
Komplikasi
Pada umumnya hampir semua anak yang terkena virus hepatitis A
sembuh sempurna.Hepatitis Fulminan terjadi jika terdapat peningkatan bilirubin
serum yang progresif (> 400 mmol/L) yang diikuti oleh nilai aminotransferase
yang normal atau rendah. Fungsi hepar menurun, terjadi masa protrombin time
yang memanjang. Serum albumin menurun, amonia meningkat terjadi
penurunan kesadaran dari stupor sampai koma. Progresivitas terjadi dalam 1
minggu.
12
Penatalaksanaan
Pada dasarnya penatalaksanaan infeksi virus hepatitis A sama dengan
hepatitis lainnya yaitu bersifat suportif, tidak ada yang spesifik.
1. Tirah Baring
Terutama pada fase awal dari penyakitnya
2. Diet
Makanan tinggi protein dan karbohidrat, rendah lemak untuk pasien yang
dengan anorexia dan nause.
3. Simptomatik
- pemberian obat-obatan terutama untuk mengurangi keluhan
- misalnya tablet antipiretik parasetamol untk demam, sakit kepala, nyeri
otot, nyeri sendi
- Food suplement
4. Perawatan di rumah sakit
Terutama pada pasien dengan sakit berat, muntah yang terus menerus
sehingga memerlukan pemberian cairan parenteral.
Terdapat beberapa kunci pokok permasalahan dan solusi 5
PERMASALAHAN PEMECAHAN MASALAH
VirologyEpidemiologi
Pola transmisi
Populasi target* Populasi risiko
tinggi
* Populasi rentan
Virus RNA yang tahan panasEndemis tinggi-banyak pada anakusia < 5 tahun 8% asimtomatik reservoir* Fekal-oral (fecal shedding 1-3 minggu
sejak gejala timbul)* Penularan antar individu-kontak erat* Higiene-sanitasi, sosial-ekonomi* Anak, tenaga medis, staf pekerja tempat penitipan anak, pekerja jasa boga, homoseksual, pengguna obat intravena, penderita penyakit hati kronik, penderita koagulopati.* Kelompok sosial ekonomi tinggi
PREVENTIF UMUM* Perbaikan hygiene-sanitasi :
pembuangan tinja, sumber air minum, memasak air-makanan, cuci tangan, hati-hati pokok/celana terkontaminasi tinja
* Isolasi penderita
PREVENTIF KHUSUSPRA & PASCA PAPARAN* Imunisasi aktif & pasif
Klinis * Self limiting-tetapi bias berkomplikasi* Komplikasi
Prolong hepatitisRelapsing hepatitisFulminant hepatitis0
KEBIJAKAN KURATIFUpaya spesifik (-),Suportif* Profilaksis pasca paparan
13
Dampak medico-psiko-sosial
Angka absensi sekolah meningkat Produktivitas kerja menurun Penyebaran ke anak bsear/orang dewasa- risiko morbiditas mortalitas-Biaya rawat inap & rawat jalan
Kebijakan preventif umum dan khusus yang komprehensif dan tepat guna.
Prognosis
Sembilan puluh lima persen anak yang menderita virus hepatitis A
sembuh tanpa sequele, sedangkan pada hepatitis yang fulminant pasien
meninggal dalam 5 hari atau mungkin dapat bertahan dalam 1-2 bulan.
Prognosis yang buruk juga terjadi pada koma hepatik dengan ikterik yang berat
dan asites.
B. HEPATITIS B
Etiologi
Virus hepatitis B termasuk kelompok hepadnavirus, bersifat hepatotropik
dari grup DNA virus. Berukuran diameter 42 nm berbentuk seperti bola. Virus
hepatitis B terdiri dari partikel genom (DNA) berlapis ganda dengan selubung
bagian luar dan nukleokapsid di bagian dalam. Nukleokapsid berukuran 27 nm
dan mengandung genom (DNA) VHB yang secara kuantitatif sangat bermanfaat
untuk memperkirakan respon penyakit terhadap terapi.
14
HBsAG
HBeAg
DNA
HBcAG
Komponen-komponen vrus hepatitis B. diagram menunjukkan bahwa HBV memiliki cincin DNA sirkular yang tak lengkap dalam pertikel pusat (HBcAG) yang dikelilingi oleh suatu lapisan protein permukaan (HBsAG). Virus ini juga mengandung antigen “e” (HbeAg).
Epidemiologi
Angka kejadian hepatitis B di Indonesia masih tinggi. Hal ini berkaitan
dengan tingginya angka transmisi vertikal dari ibu hamil yang mengidap infeksi
virus hepatitis B (VHB), dan transmisi horisontal karena kontak erat sejak usia
dini.
Pada bayi dan anak masalah hepatitis B cukup serius karena resiko untuk
terjadinya infeksi hepatitis B kronis berbanding terbalik dengan usia saat
terjadinya infeksi.
Dari data yang ada, bayi yang terinfeksi virus hepatitis B sebelum usia 1
tahun mempunyai resiko kronisitas sampai 90%, jika terjadi pada usia 2-5 tahun
resikonya 50% dan jika terjadi pada usia lebih dari 5 tahun resikonya 5-10%.
Transmisi Virus Hepatitis B
Transmisi utama VHB terjadi melalui jalur parenteral. Terjadi melalui 2
Transmisi yaitu transmisi vertikal dan transmisi horizontal. Transmisi vertikal
berasal dari Ibu ke bayi yang dapat terjadi pada saat intra uterin (pranatal), saat
lahir (intranatal) dan setelah lahir (pasca natal). Transmisi horizontal dapat terjadi
melalui kontak erat antara anggota keluarga khususnya transmisi dari anak ke
anak.
15
1 2 3 4 5 6 12 24
Ikterik
Gejala
HBsAg
HBsAgWindow
HBcAg
Virus shedding
Anti-HBs
Anti-HBc
Anti-Hbe
Liver enzymes
Bulan setelah terpapar
Transmisi vertikal terjadi melalui kontak dengan cairan tubuh ibu yang
terkontaminasi virus hepatitis B pada saat kelahiran ibu hamil yang menderita
hepatitis B akut pada trimester pertama dan kedua umumnya membaik dan tidak
mentranmisikannya pada bayi yang dilahirkannya, tetapi bila hepatitis akut
tersebut terjadi pada trimester ketiga dengan titer virus hepatitis B yang tinggi
dapat terjadi transmisi virus hepatitis B pada bayinya. Transmisi perinatal virus
hepatitis B tergantung dari status serologis ibu hamil. Anak dari ibu hamil dengan
HBsAg dan HBcAg positif mempunyai kemungkinan transmisi virus hepatitis B
sebesar 70-90%. Jika HBsAg saja yang positif, maka transmisinya terkisar 22-
67%. Ibu dengan anti-Hbe mempunyai kemungkinan transmisi virus terendah
pada bayinya, namun bila terjadi infeksi cenderung akan menjadi fulminan
Perjalanan alamiah infeksi hepatitis BVirus hepatitis B tidak bersifat sitopatik langsung pada sel hepatosit yang
terinveksi. Kerusakan hepatosit terjadi akibat respon imun yang bekerja
menghancurkan sel hepatosit yang mengandung VHB di dalamnya. Diketahui
bahwa HBsAg dan HBcAg dapat berfungsi sebagai target antigen untul sel T
intrahepatik.
Selama infeksi VHB akut berbagai mekanisme sistem imun diaktivasi
untuk mencapai pembersihan virus dari tubuh. bersama dengan itu terjadi
peningkatan serum transaminase, dan terbentuk antibodi spesifik terhadap
protein VHB, yang terpenting adalah anti-HBs.
Untuk dapat membersihkan VHB dari tubuh seseorang dibutuhkan
respons imun non-spesifik dan respons imun spesifik yang bekerja dengan baik.
Segera setelah infeksi virus terjadi mekanisme efektor sistem imun non-spesifik
diaktifkan, antara lain interferon. Interferon ini meningkatkan ekspresi HLA kelas I
pada permukaan sel hepatosit yang terinfeksi VHB, sehingga nantinya
memudahkan sel T sitotoksis mengenal sel hepatosit yang terinfeksi dan
melisiskannya. Selanjutnya antigen presenting cell (APC) seperti sel makrofag
atau sel Kupffer akan memfagositosis dan mengolah VHB. Sel APC ini kemudian
akan mempresentasikan antigen VHB dengan bantuan HLA kelas II pada sel
16
CD4+ (sel T helper/TH) sehingga terjadi ikatan dan membantu suatu kompleks.
Kompleks ini kemudian akan mengeluarkan produk sitokin. Sel CD4+ ini mulanya
adalah berupa Th0, dan akan berdiferensiasi menjadi Th1 atau Th2. diferensiasi
ini tergantung pada adanya sitokin yang mempengaruhinya. Bila banyak terdapat
IL-12 dan IFN , maka Th0 akan berdiferensiasi menjadi Th1.
Pada tipe diferensiasi Th0 menjadi Th1 akan diproduksi sitokin IL-2 dan
IFN , sitokin ini akan mengaktifkan sel T sitotoksis untuk mengenali sel
hepatosis yang terinfeksi VHB dan melisiskan sel tersebut yang berarti juga
melisiskan virus. Pada hepatitis B kronis sayangnya hal ini tidak terjadi.
Diferensiasi ternyata lebih dominan ke arah Th2, sehingga respons imun yang
dihasilkan tidak efektif untuk eliminasi virus intrasel.
Selain itu, IL-12 yang dihasilkan kompleks Th dan sel APC akan
mengaktifkan sel NK (natural killer). Sel ini merupakan sel primitif yang secara
non-spesifik akan melisiskan sel yang terinfeksi. Pada hepatitis B kronis
diketahui terdapat gangguan fungsi sel NK ini.
Perjalanan klinis VHB umumnya dibagi menjadi 4 stadium (lihat Tebel
dibawah ini) Stadium pertama bersifat imun toleran. Pada neonatus, stadium ini
dapat berlangsung beberapa decade. Pada orang dewasa periode ini dapat
berlangsung hanya 2-4 minggu saja. Pada periode ini ,replikasi virus dapat terus
berlangsung walaupun serum ALT hanya sedikit atau bahkan tidak meningkat
sama sekali serta tidak menimbulkan gejala klinis.
Pada stadium 2 mulai muncul respons imun dan berkembang. Hal ini akan
mengakibatkan stimulasi sitokin dan menyebabkan sitolisis hepatosit secara
langsung dan terjadi proses inflamasi. Pada stadium ini HBeAg tetap diproduksi,
tetapi serum DNA-VHB menurun jumlahnya karena sel yang terinfeksi juga
menurun. Pada hepatitis B akut, stadium ini merupakan periode.
17
Stadium Infeksi hepatitis B
Petanda Stadium I Stadium II Stadium III Stadium IVHBsAgAnti-HBsDNA-VHBAnti HBcHBeAgAnti-HBeAST & ALT
PositifNegatifPositif kuatPositifPositifNegatifNormal
PositifNegatifPositifPositifPositifNegatifMeningkat
PositifNegatifNegatifPositifNegatifPositifNormal
NegatifPositifNegatifPositifNegatifPositifNormal
DNA virus negatif diperiksa dengan teknik hibridisasi, masih mungkin positif bila diperiksa dengan metode PCR.
Simtomatik dan umumnya berlangsung selama 3-4 minggu. Pada pasien dengan
hepatitis kronis stadium ini dapat berlangsung selam 10 tahun atau lebih, yang
kemudian akan melanjut menjadi sirosis dan komplikasinya.
Stadium 3 dimulai ketika pejamu mampu mempertahankan respons
imunnya dan mampu mengeliminasi sel hepatosit yang terinfeksi sehingga sel
yang terinfeksi menurun jumlahnya dan replikasi virus aktif berakhir. Pada
stadium ini tidak terdapat lagi HBeAg dan kemudian muncul antibodi terhadap
HBeAg. Penurunan jumlah DNA virus yang bermakna ditemukan walaupun DNA-
VHB pasien tetap positif.
Selanjutnya pada stadium 4 HBsAg menghilang dan timbul antibodi
terhadap HBsAg (anti-HBs). Faktor yang dapat berperan dalam evolusi ke-4
stadium di atas adalah predisposisi genetik (ras Asia), adanya virus lain (virus
hepatitis D, virus hepatitis C), pengobatan menggunakan imunosupresif, jenis
kelamin (lelaki lebih buruk dibanding perempuan), dan timbulnya VHB mutan.
Seorang bayi dengan infeksi perinatal oleh VHB mempunyai predisposisi
untuk mengalami infeksi HVB kronis. Hal ini terjadi pada neonatus sistem
imunnya belum sempurna. Di samping itu diduga HBeAg ibu akan melewati
barier plasenta dan HBeAg ini akan menyebabkan sel T helper tidak responsive
terhadap HBcAg dan HBeAg pada neonatus yang lahir dari ibu pengidap dengan
HBeAg positif.
Gejala Klinis
Biasanya asimptomatik atau dengan gejala ringan pada perjalanan
penyakit yang akut gejalanya menyerupai infeksi virus hepatitis A dan C atau
18
bisa lebih berat dan melibatkan kelainan kulit dan persendian. Bukti klinik
pertama infeksi virus hepatitis B adalah peningkatan ALT yang mulai meningkat,
sebelum timbul gejala anoreksia, malaise, letargi sekitar minggu ke 6- 7 setelah
terpapar. Pada beberapa anak terdapat gejala-gejala prodromal seperti atralgia
atau lesi pada kulit yaitu utrikaria, purpura, makular atau makula papular rash.
Papular acrodermatitis dan sindrom giannti-crosti juga bisa terjadi. Keadaan
ekstrahepatik yang mungkin terjadi yang dihubungkan dengan virus hepatitis B
ialah polyarteritis, glomerulonephritis, dan anemia aplastik.
Pada pemeriksaan fisik, kulit dan membran mukosa menjadi ikterik
khususnya selera dan mukosa dibawah lidah. Hati biasanya membesar dan
terdapat nyeri tekan pada palpasi, splenomegali dan limphadenopati juga bisa
terjadi.
Gambar 11
19
1 2 3 4 5 6 7 8
Peristiwa-peristiwa klinik dan serologic yang terjadi pada penderita dengan hepatitis tipe B. tes diagnostik biara dan intepretasinya terdapat pada Tabel 32-2. (Dari Hollinger FB, Dienstage Jl. Manual of Clinical Microbiology, 3rd ed. Amarican Society for Microbiology, 1980)
1 2 3 4 5 6 7 8
Anti-HBc HBsAg (anti-HBc Anti-HBc Anti-HBs (anti-HBc
Masa in kubasi
Masa prodromalpenyakit akut
Konvalesen Dini Lanjut
Polimerase ADN
Partikel HBV
Tes-tes diagnostik yang penting
Konsentrasi rointif
ronktan
Batas ditemukan
Bulan setelah kontak
SGPT (ALT)Gejala
HBsAg
Anti-HBs
Anti-HBs
Anti-HBeHBeAg
Diagnosis
Diagnosis serologik untuk HBV lebih kompleks daripada HAV dan
tergantung dari perjalanan penyakitnya akut, subakut, kronis.
HbsAg
Merupakan tanda virus hepatitis B pertama yang biasanya ditemukan
dalam darah pada masa inkubasi dan pada fase akut penyakit, puncaknya
ditemukan pada saat atau pasca peningkatan enzim aminotransferase,
sedangkan pada saat penurunan enzim ini, terjadi penurunan HBsAg, bahkan
hilang sama sekali atau kadang-kadang menetap.
Adanya antigenemia VHB lebih dari 6 bulan maka pasien dikatakan sebagai
pengidap kronis.
Ant Hbs
Anti Hbs dapat timbul baik oleh karena vaksinasi atau mengikuti fase
penyembuhan infeksi VHB.
Anti Hbs merupakan petanda yang paling baik untuk menunjukkan adanya
kekebalan terhadap VHB.
Anti HBs biasanya sudah ada beberapa saat setelah HBsAg menghilang, namun
ada juga yang baru terbentuk dalam waktu beberapa bulan, Bila HBsAg telah
hilang dan anti HBs belum terdeteksi dsb window period. Sekali anti HBs
dibentuk, umumnya akan menetap bertahun-tahun.
HbcAg
HBcAg terdapat di bagian dalam VHB yang hanya dapat dideteksi dalam
jaringan hati dengan menggunakan mikroskop elektron. Juga dengan
pemeriksaan radioimunoassay (RIA) yang dapat dideteksi secara serologik
adalah IgM anti HBc atau IgG anti Hbc.
Anti HBc
Anti HBc muncul setelah timbul gejala penyakit. IgM anti HBc muncul lebih
dahulu daripada IgG anti HBc IgM anti HBc tertinggi (> 600) merupakan penyakit
20
hepatitis B akut, sedangkan terrendah dapat ditemukan pada infeksi kronis. IgG
anti HBc timbul pada akhir penyakit atau selama perbaikan dan menetap setelah
penyembuhan.
Pada saat window period pertanda yang penting adalah anti HBc.
HBeAg dan Anti HBe
HBeAg merupakan petanda virus yang berhubungan dengan tingkat
replikasi virus dan tingginya resiko transmisi. Timbul setelah HBsAg (+)
kemudian menghilang dan akan terbentuk anti HBe.
BIla anti HBe muncul pada puncak aktifitas penyakit (konversi serologik)
menunjukkan penyakit mulai mereda.
Apabila pada VHB akut tidak terjadi konversi serologik, menunjukkan bahwa
penyakit mengarah ke kronik.
Pada keadaan HBeAg negatif karena adanya mutan virus, untuk mengetahui
tingkat replikasi virus digunakan pemeriksaan DNA-VHB.
Komplikasi dan Prognosis
Prognosisnya adalah baik. Pada 10% pasien dapat menjadi : Hepatitis
Fulminant, Hepatitis Kronik, Cirrhosis hepatis, Karsinoma hepatoseluler.
HBsAg yang didapat pada neonatus dan menetap ditemukan pada 70-90%
kasus dan menjadi carier. Prognosisnya adalah buruk. Hepatitis B kronik dapat
berkembang menjadi carsinoma hapatoseluler setelah 8-10 tahun terpapar.
Penatalaksanaan
Tabel. Permasalahan dan solusi infeksi HVB pada anak.
MASALAH PEMECAHAN MASALAH
21
22
TANDA HEPATITIS AKUTDarah : bilirubin direk
SGOT > SGPTUrin : Bilirubin (+)
Urobilirubin (-)
RAWAT JALANTerapi : kurangi aktivitas
- makanan bebas, sesuai daya terima
- mual : enzim pencernaan- gatal : CTM
RAWAT INAPBila : KU jelak , kesadaran menurun, kejang muntah
hebat, komplikasi beratBilirubin direk >> 10 gr/dlSGPT >> 10 x normal
Terapi : - tirah baring - jaga keseimbangan asam basah bila perlu infus
glukosa 10%- perdarahan saluran cerna : neomisin intra gastrik
+ vitaminK- hipokalenia : K per infus- kejang diazepam (1/2 dosis)- edema serebri : deksametason - gagal ginjal diafisis
PERIKSABilirubin direk – indirek, SGPT/SGOT tiap mingguPertanda HIV HBsAg, anti HBc, IgM anti IVA IgMUSG terutama pada kolestasis dan HBV
VIRUS HEPATITIS BHBsAg – anti BC IgM+
Periksa 1 bulan HBsAg, anti HBsBila ada : kompleks HBsAg IM
KEBAL Anti HBs+
KRONIS HBsAg + atau kompleks HBs Ag IgM +
PERIKSA HBe, anti HBeBila mungkin VHB DNA
NON REPLIKATIFAnti HBe + VHB DNA-
REPLIKATIFAnti HBe + VHB DNA+
Pengelolaan hepatitis virus B pada anak dan bayi 8
Penatalaksanaan
23
Bulan I : Vaksinasi I
Bulan II : Vaksinasi II
Bulan VI : Periksa anti HBs
(+) (-) kebal belum kebal/
penghidap
Vakinasi III
Bulan XII ; Periksa HBsAg dan anti HBs
HBs Ag (-) HBs Ag (+) Periksa lebih seksama
Anti HBs (+) Anti HBs (-) kebal
Vaksinai ulangi dengan dosis 2X lipat
Bagan pemberian vaksin hepatitis B.8
Pengobatan suportif seperti istirahat dan makan-makan yang bergizi.
Pemberian obat-obatan non spesifik telah dikenal lama bersifat membantu
memperlancar pulihnya kelainan baik klinik atau laboratorium (“supportive”).
Walaupun mungkin obat ini tidak bersifat khusus membunuh virus atau
memperpendek perjalanan penyakit, namun dapat memberikan perasaan yang
enak (“sense of well being”) serta diikuti penurunan angka test faal hati ke arah
normal.
Diantara obat-obat tersebut di atas yang saat ini beredar di Indonesia
antara lain : Methicol, Methioson, Lesichol, Lipofood, Cursil, curcuma, Urdafalk,
dan lain-lain.
Untuk pasien dengan perjalanan penyakit yang progresif (hepatitis kronik
aktif) pengobatan dengan interferon alfa (5-6 Juta u/m2 lpb 3 kali setiap minggu
dalam 4-6 bln). Pengobatan ini dapat menghambat replikasi virus + 40 % namun
kekambuhan dapat tetap terjadi setelah pengobatan selesai, dan menimbulkan
efek samping.
Pencegahan
Pencegahan dengan imunisasi aktif dan pasif. Imunisasi aktif yang saat ini
banyak digunakan adalah vaksin rekombinan yang dibuat dari rekayasa
genetika. Imunisasi pasif VHB adalah dengan pemberian hepatitis B immune
globulin (HBIg). Indikasi pemberian ini yaitu pada keadaan paparan akut VHB
dan harus diberikan segera setelah seseorang terpajan VHB. Paparan akut ini
meliputi kontak dengan darah yang mengandung HBsAg baik melalui
mekanisme inokulan, tertelan atau terciprat ke mukosa atau mata, juga pada
bayi baru lahir dari ibu pengidap VHB. Diberikan dosis 100 IU (0,5 ml) i.m dalam
waktu 12 jam setelah lahir.
C. HEPATITIS C
Etiologi
24
VHC termasuk famili flaviviridae yang terdiri dari untalan RNA tunggal
dengan diameter 30-60 mm, mempunyai evelop.
Cara Penularan
Virus hepatitis C (VHC) dapat ditularkan melalui beberapa cara, antara
lain melalui parenteral, kontak personal (intrafamilial), transmisi seksual dan
transmisi perinatal (vertical). Penularan secara parenteral, kecuali melalui
transfusi, dapat terjadi melalui jarum suntik pada pengguna obat-obatan dan
petugas kesehatan. penularan secara parenteral merupakan penularan yang
utama, 80% pasien dengan hepatitis kronis pasca transfusi penyebabnya adalah
hepatitis C.
Hampir setiap anak yang mendapat transfusi darah atau produk darah
dari donor yang mengadung anti VHC, akan terinfeksi VHC. Risiko makin tinggi
bila mendapat transfusi berulang dari donor yang multiple (leukemia, talasemia)
atau mendapat produk darah yang diperoleh dari beberapa donor sekaligus
(hemofilia). Meskipun infeksi VHC adalah penyebab utama hepatitis akibat
transfusi, cukup banyak penderita hepatitis C yang ternyata tidak pernah
memperoleh transfusi darah.
Penularan infeksi VHC dapat juga terjadi pada penderita yang mendapat
hemodialisis atau transplantasi organ. Penularan melalui hubungan seksual atau
cairan tubuh sangat jarang dilaporkan beberapa peneliti.
Transmisi intrafamilial adalah penularan yang terjadi dalam keluarga yang
salah satu anggota keluarganya menderita hepatitis C.
Transmisi perinatal dari ibu ke anak yang dilahirkan dilaporkan sangat
jarang dan dianggap tidak setinggi transmisi perinatal pada hepatitis virus B,
pada bayi yang lahir dari ibu dengan RNA VHC positif. Risiko penularan
meningkat bila disertai adanya HIV (human immunodeficiency virus). Transmisi
25
vertical tidak terjadi bila titer RNA VHC kurang dari 10 copieslml. Sebaliknya
transmisi terjadi pada 36% bayi bila kadar RNA-VHC > 10 copies/ml.
Penularan VHC melalui air susu ibu sangat jarana, karena pada ASI dari
ibu pengidap VHC yang dalam kolostrumnya mengandung RNA-VHC positif,
tidak satupun bayinya terinfeksi dengan VHC sampai bayi berumur 1 tahun.
Gejala Klinis
Masa inkubasi HVC sekitar 7 minggu (3-20 minggu). Manifestasiyang
tidak spesifik menyebabkan diagnostik hepatitis C akut sulit ditegakkan tanpa
pemeriksaan serologis.
Seperti pada hepatitis akut yang lain, hanya 4-12% hepatitis C akut
memberikan gejala klinis berupa malaise, nausea, nyeri perut kuadran kanan
atas yang diikuti dengan urin berwarna tua dan ikterus. Pemeriksaan RNA VHC
dapat terdeteksi dalam 1-2 minggu setelah terpapar dengan titer 106-106
copies/ml.
Setelah beberapa minggu, kadar serum alanin aminotransferase (ALT)
meningkat diikuti dengan timbulnya gejala klinis. Hampir semua pasien (lebih
dari 80%) terjadi peningkatan sementara ALT dengan puncaknya lebih besar dari
10 kali normal, terapi hanya 1/3 nya yang terdapat gejala klinis atau ikterus,
sedangkan sisanya tanpa ikterus dan gejala subklinis. Lamanya sakit
berlangsung 2-12 minggu, bila sembuh maka RNA VHC tidak ditemukan lagi
dalam beberapa minggu dan nilai ALT akan kembali normal.
Gambaran histopatologi yang ditemukan pada hepatitis C akut sama
seperti gambaran pada hepatitis akut yang lain, yaitu adanya pembengkakan
atau nekrosis sel hati, infiltrasi sel mononuclear atau terjadinya kolestasis.
Gambar Hepatitis C akut menurut waktu timbulnya gejala klinis, RNA VHC, nilai ALT dan anti VHC.
26
1000
800
600
400
200
0
- + + + + - - - - - - - -
0 2 4 6 8 10 12 24 1 2 3 4 5 6 minggu tahun
waktu setelah terpapar
Anti VHC
Gejala
Gambaran Penyakit
Diagnosis
Manifestasi klinis hepatitis C yang tidak spesifik dan seringkali
asimtomatik, menyebabkan sulit untuk menegakan diagnosis hepatitis C oleh
karena itu dilakukan uji diagnosis yang terdiri :
1. Uji serologi, untuk mendeteksi adanya antibodi terhadap VHC
2. Uji molekuler, untuk mendeteksi adanya genom RNA VHC
27
0 4 8 12 16 20 24 52
Minggu setelah paparan
SGPT
HCV RNA
Anti-HCV (C-100)
A
Uji serologi dilakukan dengan cara enzyme immuno-assay (EIA) dan
sebagai tes konfirmasi dipakai cara recombinant immunoblot assay (RIBA) uji
molekuler di pakai cara polymerase chain reaction (PCR). Pemeriksaan yang
sensitif adalah cara RIBA.
Laboratorium
Setelah beberapa minggu, kadar serum alanin transferase (ALT)
meningkat diikuti dengan timbulnya gejala klinis. Hampir semua pasien (lebih
dari 80%) terjadi peningkatan sementara ALT dengan puncaknya lebih besar dari
10x normal, tetapi hanya 1/3 yang terdapat gejala klinis atau ikterus, sedangkan
sisanya tanpa ikterus dan gejala subklinis. Hepatitis C yang kronik didapatkan
kadar ALT tetap tinggi atau berfluktuasi dan RNA VHC masih ditemukan
sedangkan anti VHC yang positif dapat terjadi baik pada infeksi akut maupun
kronis.
Komplikasi
Hepatitis kronik akibat infeksi HIV umumnya bersifat progresif, karena
pada pemeriksaan biopsi hati ditemukan gambaran histologi berupa hepatitis
kronik aktif maupun sirosis. Mekanisme terjadinya karsinoma sel hati diduga
berkaitan dengan kerusakan sel hati kronis dan nekrosis yang diikuti dengan
regenerasi sel-sel hati secara terus menerus.
Penatalaksanaan
Tabel. Permasalahan dan solusi infeksi HVC.
PERMASALAHAN PEMECAHAN MASALAHvirologi
Epidemiologi
Transmisi
Kelompokrisiko tinggi
Virus RNA (keluarga Flaviviridae), Laju mutasi – tinggi, onkogenik lemahEndemis sendang-tinggil;Risiko kronisitas sumber penularan* Parenteral : transfusi darah* Non perkutaneus :
Maternal-neonatal (+) – peran ?Kontak erat, kontak seksual – peran ?
* Tranfusi berulang; transfusi fk koagulasi;* Hemodialisis* Anak – ibu HVC (+), kontak erat pengidap* Resipien transplantasi organ* Pengguna obat intravena homoseksual* Kontak seksual, seks multi partners
Upaya preventif umum* Skrining donor darah* Skrining kel* Perhatian : kontak erat, alat dialsis
sterilisasi instrumen, sarung tangan, pembuangan alat disposable tajam
Upaya preventif khusus* Ibu hamil – Bedah kaesar (?!)* Anti HVC :
Bayi dari ibu pengidap,Pasien hepatitis kronis, sirosis, KHS, SGOT-PT-(kausa ?)
Imunisasi (-)
28
Permasalahan Klinis
Asimtomatik, kronisitas , Kualitas hidup Komplikasi sirosis dan KHS – decade 4-5KHS pada anak (-)Mutan pembuatna vaksin pelik
Upaya terapeutik sulitTerapi antivirus – tidak memuaskanTransplantasi hati – belum memungkinkanDi Indonesia
Upaya kuratif umum* Pemantauan anti – HVC, fungsi hati
SGOT-SGPT, USG hati (1x/6 bln)* Pemeriksaan HCVRNA : tak rutin
pra & respons terapi anti virus* Pemeriksaan autoantibodi
Upaya kuratif khususTerapi antivirus (interferon, ribavirin)
Pengobatan suportif yaitu istirahat dan diet yang baik. Untuk penderita
kronik hepatitis C dapat diberikan interferon alfa (3 juta u/m2 3 kali dalam 1
minggu selama 6 bulan) namun kekambuhan masih sering terjadi. Pengobatan
dapat juga dilengkapi sampai bulan 12-15. Respon pengobatan ini masih sangat
rendah hanya sekitar 10-25%. RNH VHC akan kembali muncul setelah terapi
dihentikan.
Pencegahan
Vaksin untuk mencegah infeksi hepatitis C maupun immunoglobulin
spesifik untuk imunisasi pasif belum tersedia. Oleh karena itu pencegahan
terhadap transmisi HCV dilakukan dengan mencegah paparan terhadap virus
tersebut, baik secara tidak langsung dengan melakukan pemeriksaan penyaring
terhadap darah dan donor organ atau secara langsung dengan pencegahan
kontak fisik paparan terhadap HCV.
29
DAFTAR PUSTAKA
1. Behrman R.E, at all, Textbook Pediatric of Nelson, Viral Hepatitis ed. 16. Page. 768-776.
2. Braunwald E. Harrisons manual of Medicine : Acute Hepatitis. Hal. 711-719.
3. Buku Kuliah Ilmu Kesehatan Anak, Hepatitis Virus, Penerbit FKUI, Jilid 2, Jakarta 523-527. Hal. 523-527.
4. http://www.pubmed.com
5. http://www.pediatrik.com
6. Journal of Perinatology : Neonatal Hepatitis B Infection. Januari/Februari Vol. 14. 1994. Hal. 1-8
7. Mansjoer A. Kapita Selekta kedokteran, Hepatologi Anak. Edisi 3 Jilid 2. 2000. Hal. 525-537.
8. Markum. A.H. dkk. Buku Ajar Ilmu Kesehatan Anak, Kelainan Hati Akibat Infeksi, FKUI. Jilid 1. Jakarta, 1991.
9. Widjaja Suwandi : The latest update on Hepatitis G : Majalah Kedokteran Indonesia vol 48 (November 1998), page 440-444.
30
10.Price S.A. Fisiologi Proses Penyakit, Hepatitis Virus edisi 4. Buku 1. EGC. Jakarta. Hal. 439-444.
11.Jawetz E., Mirobiologi, Virus-Virus Hepatitis. Edisi 16. EGC. Hal. 516- 531.
12. Rahardja H. Ilmu Penyakit Dalam : Hepatitis Viral Akut. Jilid I. FKUI. Ed. 3. 1996. Hal. 251-270.
31