Reseptor

Defenisi Reseptor???

• suatu makromolekul target khusus, berada pada permukaan sel atau intrasel, yg mengikat suatu obat dan menimbulkan kerja farmakologiknya

Sifat Kerja Reseptor

• Mempunyai sensitivitas yang tinggi • Spesifitas kimiawi • Spesifitas biologi

Interaksi obat dengan Reseptor???

Obat + Reseptor Kompleks obat reseptor efek

Agonis

Penuh

Parsial

Antagonis

Kompetitif

Nonkompetitif

Fisiologi

Kimiawi

Farmakokinetik

Desensitisasi???

• Kondisi penurunan efek suatu obat jika diberikan dalam jangka waktu yang lama dan berulang

Mekanisme desensitisasi

• Perubahan Reseptor • Kehilangan Reseptor • Penurunan Mediator • Peningkatan degradasi metabolik • Adaptasi fisiologi

Penurunan mediator terjadi penekanan pada vesikel

Perubahan Reseptor Banyak terjadi pada reseptor kanal ion karena perubahan konformasi reseptor yang lambat ikatan kuat dan rapat tp tdk dapat membuka kanal ion

Peningkatan degradasi metabolik terjadi peningkatan metabolisme obat pada penggunaan jangka panjang

Adaptasi fisiologi peniadaan efek obat akibat homeostatis tubuh

Reseptor Kanal Ion sebagai Target Aksi Obat

Ligand-gated ion channel receptor

Reseptor Kanal Ion • Reseptor Ionotropik • Merupakan glikoprotein • Sifat reseptor kanal ion : 1. Teraktivasi sebagai respon terhadap ligan

spesifik 2. Memungkinkan ion melalui membran yang

semula impermiabel 3. Selektif terhadap ion-ion tertentu

Jenis-jenis Reseptor Kanal Ion

Reseptor Asetilkolin Nikotinik

Reseptor GABAA

Reseptor Glutamat

NMDA

Reseptor Serotonin 5-HT3

• Jalur Biosintesis Asetilkolin???

1. Reseptor Asetilkolin Nikotinik

Aksi obat pada Reseptor Asetilkolin

Reseptor Asetilkolin Nikotinik

• Neuromuscular junction • Ganglia otonom • Medula Adrenal • Susunan Saraf Pusat

Lokasi Reseptor Asetilkolin Nikotinik

Aktivasi Reseptor Asetilkolin Nikotinik pada Neuromuscular junction

• Target : reseptor nikotinik pada ganglia otonom dan neuromuscular junction

• Ex: Pemblok ganglion (heksametonium & trimetafan)

• Pemblok neuromuskuler 1. Non-depolarizing blocking agent (Tubokurarin) 2. Depolarizing blocking agent/agonis parsial

(suksinilkolin)

Antagonis Reseptor Asetilkolin Nikotinik

• Ex: Nikotin & Lobelin ketergantungan • Terapi ketergantungan nikotin : Vareniklin

Agonis Reseptor Asetilkolin Nikotinik

• Neurotransmitter inhibitor • Berperan dalam terapi epilepsi Ex: peningkat pelepasan GABA( gabapentin) Penghambat transporter GABA (tiagabin) Inhibitor GABA transaminase(vigabatrin)

2. Reseptor GABA

Jalur sintesis dan degradasi GABA

Glutamat

GABA

Α-Ketoglutarat Suksinil semialdehid

As. Glutamat dekarboksilase

GABA transaminase

Tipe Reseptor GABA

GABA A

GABA C

GABA B

Metabotropik Ionotropik

GABAA Vs GABAC

• GABAA dimodulasi oleh obat BZD, Barbiturat & Steroid , GABA C ≠

• GABAA dapat diblok secara selektif o/bicuculin, GABA C ≠

• Kompleks protein heterooligomerik yg terdiri atas GABA binding site yg tergandeng kanal Cl- , Barbiturat binding site, BZD binding site, steroid binding site, pirotoksin

RESEPTOR GABAA

Tempat ikatan GABA tempat ikatan ortosterik Tempat ikatan obat tempat ikatan alosterik

RESEPTOR GABAA

Picrotoxin

• Aktivasi reseptor GABA efek depresi SSP (sedatif, hipnotik, antikonvulsan)

RESEPTOR GABAA

Picrotoxin merupakan antagonis GABA blokade kanal ion Cl- stimulasi saraf berlebih (ex: konvulsi)

Benzodiazepin

• Ikatan BZD pd reseptornya konformasi reseptor GABA yg berafinitas kecil menjadi bentuk yg berafinitas tinggi thd GABA peningkatan frekuensi pembukaan kanal

Barbiturat

• Ikatan Barbiturat pada reseptornya akan menstabilkan konformasi reseptor GABA dalam bentuk kanal yang terbuka memperpanjang durasi pembukaan kanal

• Neurotransmitter pemicu (excitatory) utama diotak

• Asam amino non esensial • Tidak dapat menembus sawar darah otak dan

tidak disuplai dari sistem sirkulasi

GLUTAMAT

RESEPTOR GLUTAMAT

Metabotropik Ionotropik

NMDA

NR1 NR2A-D NR3A

AMPA Kainate

GluR5-7 KA1,2

GluR1-4

• Terkait dengan kanal permeabel thd ion Ca dan Na

• Aktivasi reseptor akan meningkatkan konsentrasi Ca dan Na intraseluler

• NMDA dan AMPA dpt berada dlm 1 sinaps a/hanya mengandung salah satunya

RESEPTOR GLUTAMAT

AMPA

• Aktivasi reseptor berlangsung cepat dan cepat hilang afinitas glutamat kecil cepat terdisosiasi

Reseptor NMDA

• Aktivasi reseptor lambat dan berlangsung lama afinitas reseptor besar tdk mudah terdisosiasi

• Terletak di medula spinalis • Terlibat dlm penghantaran transmisi sinyal

nyeri • Terlibat dalam patofisiologi Depresi • Antagonis NMDA : Ketamin

• Stimulasi berlebihan pd reseptor ion Ca berlebih kematian sel saraf (eksitotoksisitas) dimensia, alzeimer, trauma otak dan stroke

• Blokade reseptor NMDA ≠ mencegah penyakit • Ex. Antagonis NMDA : Memantin

memodulasi kanal Ca

Reseptor NMDA

• Memiliki afinitas dgn ion Mg++ • Mg blokade kanal ion Na/Ca • Aktivasi reseptor NMDA dimulai dgn aktivasi

reseptor glutamat nonNMDA depolarisasi Mg lepas dan kanal terbuka

Sifat reseptor NMDA

Reseptor glutamat

Reseptor glutamat

Serotonin (5-HT)

• Neurotransmitter monoamin • Berfungsi sbg penghambat jalur nyeri di

medulla spinalis dan memiliki aksi inhibisi pd SSP yg berfungsi mengontrol perasaan dan tidur

• Terlibat dalam berbagai penyakit, ex: depresi, kecemasan, skizoprenia, dll

Serotonin Triptofan

5-hidroksitriptamin

5-Hidroksitriptofan

Triptofan hidroksilase

As. Amino aromatik dekarboksilase

5-hidroksiindol as. asetat

MAO

• Merupakan reseptor yg sangat kompleks memiliki sedikitnya 14 subtipe reseptor (hanya 1 yg terkait ion (5-HT3))

• Terdapat pd saraf otonom, sensorik dan saraf enterin pd pencernaan, SSP (spinal cord, cotex, hippocampus dan di ujung saraf yg berperan mengatur pelepasan neurotransmitter

Reseptor Serotonin

• Terkait dengan kanal Na dan K depolarisasi • Terlibat dalam mual muntah target aksi

obat antiemetik (ondansentron)

Reseptor 5-HT3

Serotonin Vs Mual muntah

• Kemoterapi & radiasi kerusakan sel dan memicu pelepasan serotonin dr sel enteroklomafin.

• Serotonin akan berikatan dgn 5-HT3 pd saraf sensorik di sal cerna rangsang diteruskan ke Chemoreceptor trigger zone (CTZ) yg berhub dgn pusat muntah

Next chapter

GPCR