Post on 07-Aug-2015
KEMOTERAPI PADA KARSINOMA MAMMAE
PENDAHULUAN
Kanker adalah suatu kondisi dimana sel telah kehilangan pengendalian dan
mekanisme normalnya, sehingga mengalami pertumbuhan yang tidak normal, cepat dan
tidak terkendali. Kanker payudara (Carcinoma mammae) adalah suatu penyakit neoplasma
yang ganas berasal dari parenchyma. Penyakit ini oleh Word Health Organization (WHO)
dimasukkan ke dalam International Classification of Diseases (ICD).1
Menurut WHO 8-9% wanita akan mengalami kanker payudara.2
Lebih dari setengah kasus insiden di dunia terjadi di Eropa dan Amerika
Utara. Insidens kanker payudara terus meningkat sejak tahun 1970-an
bahkan di negara-negara dengan insidens rendah menurut laporan,
seperti Jepang, Korea, India dan bahkan Afrika dengan data populasi
yang kurang akurat.3
Kanker payudara ditemukan sekitar 48% pada pasien lebih dari
65 tahun dan lebih dari 30% terjadi pada pasien lebih dari 70 tahun.4 Ini
menjadikan kanker payudara sebagai jenis kanker yang paling banyak
ditemui pada wanita. Setiap tahun lebih dari 250.000 kasus baru kanker
payudara terdiagnosa di Eropa dan kurang lebih 175.000 di Amerika
Serikat. Masih menurut WHO, tahun 2000 diperkirakan 1,2 juta wanita
terdiagnosis kanker payudara dan lebih dari 700.000 meninggal
karenanya. Belum ada data statistik yang akurat di Indonesia, namun
data yang terkumpul dari rumah sakit menunjukkan bahwa kanker
payudara menduduki ranking pertama di antara kanker lainnya pada
wanita.2
Penatalaksanaan kanker payudara dilakukan dengan serangkain
pengobatan meliputi pembedahaan, kemoterapi, terapi radiasi, dan
yang terbaru adalah terapi imunologi (antibodi). Pengobatan ini
ditujukan untuk memusnahkan kanker atau membatasi perkembangan
1
penyakit serta menghilangkan gejala-gejalanya. Keberagaman jenis
terapi ini mengharuskan terapi dilakukan secara individual.1,5
Selama bertahun-tahun, kemoterapi telah dianggap sebagai
salah satu tonggak sejarah pengobatan dan telah mengalami banyak
perkembangan 20 tahun terakhir ini. Keputusan kapan untuk
memberikan terapi sitotoksik dan obat yang tepat sering menjadi
dilema yang kompleks dan menantang bagi dokter.6 Kemoterapi
umumnya diberikan sebagai terapi tambahan setelah operasi dan / atau
radioterapi untuk kanker payudara primer. Hal ini disebut sebagai
kemoterapi adjuvan. Kebanyakan kemoterapi diberikan segera setelah
operasi dan sebelum radioterapi, meskipun hal ini dapat bervariasi
tergantung pada keadaan seseorang. Kemoterapi biasanya dimulai
dalam waktu enam minggu setelah operasi, ditujukan untuk
memberikan tubuh waktu untuk pulih dari efek operasi. Dalam keadaan
tertentu kemoterapi dapat diberikan sebelum operasi. Hal ini dikenal
sebagai neo-adjuvan kemoterapi.7
Pada stadium awal kanker payudara, kemoterapi telah menjadi
salah satu komponen pengobatan standar dan menurunkan angka
kematian sekitar 15%. Beberapa penelitian telah banyak menunjukkan
keuntungan dari kemoterapi adjuvan dalam pengobatan kanker
payudara.8
PRINSIP KEMOTERAPI
Penggunaan yang efektif kemoterapi pada kanker memerlukan
pemahaman prinsip-prinsip biologi tumor, kinetika selular, farmakologi,
dan resistensi obat.9 Untuk memahami bagaimana kemoterapi bekerja,
diperlukan pemahaman tentang siklus normal kehidupan sel, atau siklus
sel. Semua jaringan hidup terdiri dari sel. Sel-sel tumbuh dan
berkembang biak untuk menggantikan sel-sel yang hilang karena
cedera atau mengalami apoptosis. Siklus sel merupakan serangkaian
langkah dimana sel-sel normal maupun sel-sel kanker lalui untuk
membentuk sel-sel baru.10
2
Prinsip-prinsip cytokinetic berdasarkan konsep siklus sel. Anak sel
terbentuk dari hasil dari mitosis terdiri dari tiga sub-populasi: (1) sel-sel
yang yang tidak membelah dan deferensiasi terminal, (2) sel yang terus
berkembang biak (proliferating cell), dan (3) sel-sel yang sedang
beristirahat, tetapi dapat kemudian dilibatkan ke dalam siklus sel (yaitu,
sel induk). Ketiga populasi ini terdapat pada sel-sel tumor. Siklus sel
terdiri dari 4 fase di mana sel mempersiapkan untuk fase mitosis. Sel
yang diprogram untuk membagi diri lagi memasuki fase G1. Proses awal
sintetik seluler terjadi yang mempersiapkan sel memasuki fase sintesis
DNA yaitu fase S. Sinyal protein spesifik mengatur siklus sel dan
memungkinkan replikasi genom dimana isi DNA menjadi tetraploid (4N).
Setelah selesai tahap S, sel memasuki fase istirahat kedua, fase G2,
sebelum menjalani mitosis. Sel berkembang ke fase (M) mitosis, di
mana kromosom mengembun dan terpisah dan sel membelah,
menghasilkan dua sel anak9
Fase G0 (resting stage): Sel belum mulai membelah. Sel
menghabiskan sebagian besar hidup mereka pada fase ini. Tergantung
pada jenis sel, G0 dapat berlangsung dari beberapa jam sampai
beberapa tahun. Ketika sel mendapat sinyal untuk bereproduksi,
bergerak ke fase G1.
Fase G1: Selama fase ini, sel mulai membentuk lebih banyak protein
dan tumbuh lebih besar, sehingga sel-sel baru akan menjadi ukuran
normal. Fase ini berlangsung sekitar 18 sampai 30 jam.
Fase S: Pada fase S, kromosom yang mengandung kode genetik (DNA)
disalin sehingga baik dari sel-sel baru yang terbentuk akan ada
pencocokan untai DNA. Fase S berlangsung sekitar 18 sampai 20 jam.
Fase G2: Pada fase G2, sel memeriksa DNA dan bersiap-siap untuk
memulai membelah menjadi 2 sel. Fase ini berlangsung dari 2 hingga
10 jam.
Fase M (mitosis): Dalam fase ini, yang berlangsung hanya 30 sampai
60 menit, sel sebenarnya terbagi menjadi 2 sel baru.10
3
.
Table 1. Tempat kerja Obat Kemoterapi pada Siklus Sel9
Agen Alkylating
Para agen alkylating merusak fungsi sel dengan membentuk
ikatan kovalen dengan kelompok amino, karboksil, sulfhidril, dan fosfat
yang secara biologis penting bagi molekul. Tempat yang paling penting
dari proses alkilasi adalah DNA, RNA, dan protein. Elektron nitrogen
kaya pada posisi 7 dari guanin dalam DNA terutama rentan terhadap
alkilasi. Agen alkylating aktivitasnya bergantung pada proliferasi sel
tetapi tidak spesifik pada fase siklus sel lainnya. Resistensi tumor
mungkin terjadi melalui konjugasi glutation yang efisien atau
mekanisme perbaikan DNA yang meningkat. Agen alkylating
diklasifikasikan menurut struktur kimianya dan mekanisme ikatan
kovalen, meliputi mustard nitrogen, nitrosoureas, dan kompleks
platinum, dan agen lainnya.10,11 Golongan nitrogen mustard merupakan
golongan yang sering dipakei dalam pengobatan kanker payudara yakni
cyclophosphamide.4
Nitrogen mustards: mechlorethamine (nitrogen mustard),
chlorambucil, cyclophosphamide (Cytoxan®), ifosfamide, and
melphalan
Nitrosoureas: streptozocin, carmustine (BCNU), and lomustine
Alkyl sulfonates: busulfan
Triazines: dacarbazine (DTIC) and temozolomide (Temodar®)
Ethylenimines: thiotepa and altretamine (hexamethylmelamine)
Gambar 1. Skema Siklus sel dan situs sebsitivitas kemoterapi12
Agen Antimetabolites
Antimetabolites merupakan analog struktural dari metabolisme
alami yang terlibat dalam sintesis DNA dan RNA. Ketika konstituen dari
jalur metabolisme tersebut telah dielusidasi, sejumlah besar obat yang
struktural mirip yang mengubah jalur kritis sintesis nukleotida telah
dikembangkan. Antimetabolites mengarahkan aktivitas sitotoksiknya
baik dengan bersaing dengan metabolit normal untuk tempat katalitik
atau regulator dari enzim kunci atau dengan menggantikan posisi
metabolit yang biasanya dimasukkan ke dalam DNA dan RNA. Karena
mekanisme ini, antimetabolites bekerja paling aktif ketika sel-sel berada
dalam fase S dan memiliki sedikit efek pada sel-sel di fase G0. 5
Akibatnya, obat ini merupakan yang paling efektif terhadap tumor yang
memiliki fraksi pertumbuhan yang tinggi. Antimetabolites memiliki
kurva dosis-respon non linier, sehingga setelah
dosis tertentu, tidak ada lagi pembunuhan sel meskipun peningkatan
dosis (kecuali fluorouracil [5-FU]). Antimetabolites dapat dibagi menjadi
analog folat, analog purin, analog adenosin, analog pirimidin, dan
pengganti urea.9,11 Obat dari golongan ini yang sering dipakai pada
pengobatan kanker payudara sebagai kemoterapi yakni fluorouracil,
methotrexate, gemcitabine.
Contoh obat antimetabolite
· 5-fluorouracil (5-FU)
· 6-mercaptopurine (6-MP)
· Capecitabine (Xeloda®)
· Cladribine
· Clofarabine
· Cytarabine (Ara-C®)
· Floxuridine
· Fludarabine
· Gemcitabine (Gemzar®)
· Hydroxyurea
· Methotrexate
· Pemetrexed (Alimta®)
· Pentostatin
· Thioguanine
Produk Alami
Berbagai macam aktivitas senyawa yang memiliki aktivitas antitumor
telah diisolasi dari bahan alami, seperti tanaman, jamur, dan bakteri.
Demikian juga, Senyawa pilihan memiliki desain semisintetik dan
sintetik berdasarkan struktur kimia aktif senyawa induk dan mereka
juga memiliki efek sitotoksik.9
Anthracyclines Anthracycline adalah produk dari jamur Streptomyces
percetus var caesius. Mereka secara kimiawi serupa, dengan struktur
dasar anthracycline mengandung yang glikosida yang terikat pada gula
amino, disebut daunosamine. Anthracyclines memiliki beberapa
mekanisme dalam menghambat pertumbuhan sel kanker yang paling
menonjol adalah interkalasi antara pasangan basa DNA dan
penghambatan topoisomerase I dan II DNA. Pembentukan oksigen
6
radikal bebas dari reduksi doxorubicin intermediet dianggap sebagai
mekanisme yang terkait dengan cardiotoxicity.9,10,11
Taxanes Paclitaxel dan docetaxel (Taxotere) adalah turunan
semisintetik dari prekursor yang diekstrak dari jarum tanaman yew.
Obat ini memiliki 14 cincin yang disebut taxane. Berbeda dengan
alkaloid vinca, yang menyebabkan pembongkaran mikrotubular,
taxanes mempromosikan pembentukan mikrotubular dan stabilitas,
Oleh karena itu menghalangi siklus sel untuk bermitosis. Docetaxel
lebih kuat daripada paclitaxel dalam meningkatkan pembentukan
mikrotubular dan juga menginduksi apoptosis. 9,10,11
JENIS KEMOTERAPI PADA KANKER PAYUDARA 5
Kemoterapi Primer / Neo-adjuvan / Pre-operatif ()
Kemoterapi Adjuvan
Kemoterapi untuk Metastases
KEMOTERAPI NEOADJUVAN
Hampir semua pasien dengan kanker payudara lanjut akan
memperoleh terapi sistemik atau kemoterapi, biasanya diberikan
setelah operasi pengangkatan tumor (terapi adjuvan). Namun,
kemoterapi pra operasi (neoadjuvan) lebih baik untuk pasien dengan
karsinoma mamma yang inoperable dan disertai inflamasi atau locally
advanced breast cancer. Sebuah hasil penelitian yang menguntungkan
diperoleh dari kemoterapai neoadjuvan yakni dilaporkan dapat
mengkonversi banyak pasien yang inoperable menjadi resectable.13,14
Kemoterapi neoadjuvan banyak akhirnya digunakan untuk mengobati
pasien kanker payudara dengan tumor yang besar (>3 cm) dan locally
advanced breast cancer (T3,T4, atau N2).15 Untuk pasien dengan tumor
yang operable dan ukurannya besar, breast-conserving surgical therapy
(BCT) mungkin tidak dapat dilakukan. Pada kasus ini, kemoterapi
neoadjuvan dapat memperkecil ukuran tumor, sehingga dapat
dilakukan BCT.14
7
Selain memberi pengaruh terhadap pilihan operasi yakni dengan
memfasilitasi dilakukannya BCT, atau mungkin dengan memperkecil
ukuran tumor yang inoperable menjadi resectable, kemoterapi
neoadjuvan dapat memberikan manfaat lain. Meskipun banyak pakar
melaporkan bahwa terapi neoadjuvan mungkin mempengaruhi biologis
tumor dan meningkatkan angka ketahanan hidup dibandingkan dengan
terapi adjuvan, namun hal ini belum banyak terbukti dalam clinical
trial.14,15
Regimen kemoterapi yang menggunakan anthracycline diketahui
sangat potent dalam pengobatan karsinoma mamma sehingga regimen
ini banyak digunakan sebagai kemoterapi neoadjuvan. Namun penilitian
terbaru menunjukkan bahwa penambahan taxane (docetaxel)
dikombinasikan dengan anthracycline (doxorubicin) memberi respon
yang lebih baik dibandingkan jika hanya diberi anthracycline. Docetaxel
memang merupakan agen antimicrotubular yang dilaporkan
menunjukkan respon signifikan pada pasien dengan metastatic breast
cancer termasuk pada mereka yang resisten dengan golongan
anthracycline.15 Regimen kemoterapi neoadjuvan biasanya diberikan 3
siklus sebelum dilakukan tindakan operasi.5
KEMOTERAPI ADJUVAN
Terapi sistemik ajuvan pada kanker payudara didefinisikan
sebagai pemberian kemoterapi atau agen sitotoksik potensial lain
setelah operasi primer dilakukan. Tujuan dari kemoterapi adjuvan
adalah untuk menghilangkan fokus mikroskopis yang potensial dari
suatu kanker yang mungkin masih tertinggal setelah operasi.
Umumnya, terapi adjuvan dianjurkan bagi seorang wanita dengan
resiko residif > 10% dalam 10 tahun.6 Konsep kemoterapi adjuvan
merupakan salah satu hal yang sulit bagi banyak pasien. Sering sulit
untuk menyampaikan alasan memberikan pengobatan beracun ini yang
hanya menyembuhkan sebagian kecil dari mereka yang menerimanya,
8
sedangkan proporsi untuk memperoleh keuntungan akan bergantung
pada keseluruhan risiko terjadinya rekurensi.13
Keputusan mengenai pasien mana yang harus direncanakan
untuk kemoterapi adjuvan didasarkan pada analisis risiko-manfaat yang
dibuat berdasarkan staging tumor mereka, termasuk deteksi kanker,
umur, dan jenis terapi yang ditawarkan. Semua wanita di bawah usia 70
tahun, dengan kanker payudara dini harus direncanakan untuk
diberikan kemoterapi adjuvan.13
Kemoterapi adjuvan dengan atau tanpa terapi hormon telah
dilaporkan dapat meningkatkan kelangsungan hidup pada baik dengan
nodus negatif atau nodus positif. Kemoterapi adjuvan dapat
meningkatkan 10-tahun survival rate sebesar 7% -11% pada wanita
premenopause pada stadium awal dan 2% -3% pada wanita berusia di
atas 50 tahun.16 Kemoterapi dapat menurunkan angka rekurensi
sebesar 35% dan angka kematian dari 27% pada wanita kurang dari 50
tahun dalam 10 tahun. Terdapat penurunan persentase pada wanita
berusia antara 50 dan 69 tahun, dengan menurunkan angka rekurensi
sebesar 20% dan angka mortalitas sebesar 11% dalam 10 tahun.17 Pada
tahun 1976, Bonadonna dan rekan-rekannya mempublikasikan
penelitian mereka terhadap kemoterapi adjuvan pada kanker payudara.
Mereka melaporkan bahwa 12 bulan kemoterapi pasca operasi dengan
cyclophosphamide, methotrexate, dan fluorouracil (CMF) menurunkan
risiko rekurensi kanker payudara pada wanita dengan keterlibatan
kelenjar getah bening aksilaris.18
Kemoterapi Adjuvan Pada Carsinoma Mamma dengan
Keterlibatan Limfonodus
Faktor yang paling penting untuk memprediksi risiko terjadinya
rekurensi di masa depan adalah ditemukannya metastasis limfonodus
aksilaris dan jumlah limfonodus ketiak yang terlibat. Semakin besar
jumlah limfonodus yang terlibat, semakin besar risiko terjadinya
rekurensi. Tumor yang tidak mengekspresikan reseptor hormonal
9
memiliki prognosis yang buruk. Penggunaan kemoterapi adjuvan telah
menjadi standar pengobatan untuk stadium ini selama hampir 20
tahun.6
Setiap 5 tahun, Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group
(EBCTCG)
menerbitkan metaanalisis yang komprehensif dari semua percobaan
yang melibatkan kemoterapi pada kanker payudara dini. Selama
bertahun-tahun, enam siklus fluorourasil, epirubicin, dan siklofosfamid
(FEC) 100 mg sebagai kemoterapi adjuvan standar
untuk pasien kanker payudara dengan keterlibatan limfonodus.19
Umumnya, polikemoterapi pada wanita dengan kanker payudara
disertai keterlibatan limfonodus mengalami peningkatan absolut
terhadap kelangsungan hidupnya selama 10 tahun follow up dari sekitar
11% untuk wanita yang berumur < 50 tahun dan 3,3% untuk
perempuan berusia 50-69 tahun. Hasil ini sedikit lebih kecil untuk
pasien dengan (estrogen receptors) ER-positive tumor. Mengingat
sejumlah besar perempuan didiagnosis dengan kanker payudara setiap
tahunnya, perbaikan kecil terhadap kelangsungan hidup secara
keseluruhan diterjemahkan ke dalam jumlah signifikan nyawa yang
dapat diselamatkan. Kebanyakan penelitian memiliki beberapa pasien
di atas usia 70 tahun dan, karena itu, manfaat kemoterapi untuk
kelompok usia ini sulit untuk dinilai. Rekomendasi terkin untuk
pengobatan adjuvan terhadap pasien dengan keterlibatan limfonodus
ditunjukkan pada Tabel 1.6
10
Tabel 2. Guidelines Terapi Adjuvan pada kanker payudara dengan
keterlibatan kelnjar limfe6
Kemoterapi Adjuvan Pada Carsinoma Mamma tanpa
Keterlibatan Limfonodus
Meskipun sebagian besar wanita dengan kanker payudara tanpa
keterlibatan limfonodus disembuhkan dengan terapi lokal saja, sejumlah
besar pasien mengalami rekurensi, dan beberapa dari mereka akhirnya
menyerah. Penelitian yang dilakukan National Surgical Adjuvan Breast
and Bowel Project (NSABP) B-14 melaporkan adanya peningkatan
terhadap presentase survival rate dan bebas kanker (disease-free)
dengan penggunaan kemoterapi dan tamoxifen dibandingkan hanya
dengan penggunaan tomoxifen saja pada pasien kanker payudara
limfonodus negative baik yang premenopause maupun
postmenopause.6
Polikemoterapi pada pasein dengan early stage breast cancer
ditemukan terjadi peningkatan absolut terhadap presentase ketahanan
hidupnya (survival rate) selama 10 tahun follow up sekitar 7% untuk
wanita yang berumur < 50 tahun dan 2% untuk perempuan berusia 50-
69 tahun. Hasil ini sedikit lebih kecil untuk pasien dengan (estrogen
receptors) ER-positive tumor tetapi perubahan ini masih signifikan.
11
Kebanyakan penelitian memiliki beberapa pasien di atas usia 70 tahun
dan, sekali lagi, manfaat kemoterapi untuk kelompok usia ini sulit untuk
dinilai. Meskipun kemoterapi telah menunjukkan manfaat untuk semua
subkelompok di bawah usia 70 tahun, sejumlah besar wanita (terutama
pasien kanker payudara dengan limfonodus negatif) dapat
disembuhkan dengan terapi lokal saja (tamoxifen). Jika kemoterapi
ajuvan sewenang-wenang diberikan kepada semua pasien, sejumlah
besar penderita akan beresiko mendapat efek toksisitas kemoterapi.
Pada wanita dengan risiko rekurensi yang lebih rendah, faktor
prognostik yang berhubungan dengan pasien atau tumor sering
membantu dokter dan pasien menentukan rasio antara resiko dan
manfaat kemoterapi adjuvan. Faktor-faktor prognostik tersebut meliputi
ukuran utama
tumor, status reseptor hormonal, grading nuklir, grading histologis,
invasi angiolymphatic, presentase sel di fase S, status ploidi, dan
overekspresi HER-2/neu. Penelitian terus menyelidiki faktor-faktor yang
relevan secara klinis dan yang perempuan mungkin tidak memerlukan
pengobatan adjuvan. Rekomendasi terkini untuk pengobatan adjuvan
terhadap pasien dengan keterlibatan limfonodus ditunjukkan pada
Tabel 3.6
Tabel 3. Resiko Stratifikasi pada kanker payudara tanpa keterlibatan
kelnjar limfe6
12
Tabel 4. Guidelines Terapi Adjuvan pada kanker payudara tanpa
keterlibatan kelnjar limfe6
Regimen Standar Kemoterapi pada Karsinoma Mamma
Setelah keputusan untuk pemberian kemoterapi adjuvan dibuat,
regimen standar dan durasi pengobatan harus ditentukan. Banyak
rejimen dan durasi pengobatan telah diteliti. Bonadonna dan rekannya
awalnya melaporkan manfaat dari pemberian cyclophosphamide,
methotrexate, dan 5-fluorouracil (CMF) selama 12 bulan, tapi penelitian
berikutnya menunjukkan bahwa dengan 6 bulan terapi CMF
memberikan hasil yang sama efektifnya.6,18 Baru-baru ini, empat siklus
doxorubicin / siklofosfamid (AC) ditemukan setidaknya sama efektifnya
dengan enam siklus CMF sehingga total waktu pengobatan yang lebih
singkat.6
Umumnya, kemoterapi empat sampai enam siklus dianggap
sebagai durasi standar untuk terapi adjuvan. Namun, karena taxanes
menunjukkan aktivitas yang signifikan pada metastatic breast cancer,
taxanes juga digunakan sebagai terapi adjuvan. Data awal
menunjukkan bahwa penambahan paclitaxel saja selama empat siklus
setelah pemberian AC (anthracycline) memberikan manfaat untuk
pasien highrisk dengan keterlibatan limfonodus. Penelitian terus-
menerus berusaha untuk mendefinisikan peran taxanes dalam
pengobatan stadium awal kanker payudara.6
13
Beberapa penelitian baru-baru ini melaporkan bahwa rejimen
dengan anthracycline menunjukkan hasil yang lebih baik dibandingkan
dengan CMF, meskipun sedikit lebih toksik. Meskipun penelitian ini
mendukung penggunaan anthracyclines pada kemoterapi adjuvan,
banyak pasien secara medis tidak dapat menerima obat ini. Dalam
kasus ini, CMF masih merupakan rejimen yang cukup efektif.
Kemoterapi adjuvan yang sering digunakan dapat dilihat pada tabel 5.6
Tabel 5. Rejimen Kemoterapi Adjuvan pada Early Breast Cancer5
Obat Rejimen
CMF
Cyclophosphamide 500 mg/m2 iv pada hari 1 - 14
Methotrexate 50 mg/m2 iv pada hari 1 & 8
5-Fluorouracil 500 mg/m2 iv pada hari 1 & 8
Diulang setiap 28 hari, selama 6 siklus
AC
Adriamycin (doxorubicin) 80 mg/m2 iv pada hari 1
Cyclophosphamide 600 mg/m2 iv pada hari 1
Diulang setiap 21 hari, selama 4 siklus
CAF
Cyclophosphamide 500 mg/m2 per iv pada hari 1
14
Adriamycin (doxorubicin) 50 mg/m2 iv pada hari 1
5-Fluorouracil 500 mg/m2 iv pada hari 1
Diulang setiap 28 hari, selama 6 siklus
CEF
Cyclophosphamide 500 mg/m2 per iv pada hari 1
Epirubicin 60 mg/m2 iv pada hari 1
5-Fluorouracil 600 mg/m2 iv pada hari 1
Diulang setiap 28 hari, selama 6 siklus
Taxanes-Doxorubicin (T-A)
Paclitaxel 170 mg/m2 per iv pada hari 1
Doxorubicin OR 90 mg/m2 iv pada hari 1
Docetaxel 90 mg/m2 iv pada hari 1
Doxorubicin 90 mg/m2 iv pada hari 1
Diulang setiap 21 hari, selama 4 siklus
Lapis Kedua Gemictabine,Gapecitabine
Lapis Ketiga Vinoralbine, Carboplatin, Cisplatinum
Kemoterapi dengan agen alkylating cyclofosfamid dengan
kombinasi dua antimetabolites, methotrexate dan fluorouracil (CMF),
menjadi standar emas untuk terapi adjuvan early breast cancer di
pertengahan 1970-an. The National Surgical Adjuvan Breast and Bowel
Project (NSABP) menemukan bahwa rejimen empat siklus doxorubicin
dan siklofosfamid (AC) setara dengan enam siklus CMF sehubungan
dengan event-free survival, relapse-free survival (RFS), dan overall
survival (OS) pada pasien kanker payudara tanpa memandang
keterlibatan kelenjar getah bening, usia, atau status estrogen-reseptor
(ER), dilaporkan bahwa AC lebih direkomendasikan dengan masa terapi
yang lebih pendek dengan efek samping yang lebih sedikit.20 Temuan
terbaru bahwa penggunaan epirubicin sebagai salah satu regimen
kemoterapi sangat menguntungkan pada pasien kanker payudara
dengan atau tanpa ketelibatan kelenjar getah bening dan menunjukkan
tingkat keberhasilan yang lebih pada pengobatan pasien dengan HER2 15
positif, pasien tua, dan pasien yang kemoterapi neoadjuvan. Epirubicin
memiliki safety profile yang lebih unggul dibandingkan dengan
doxorubicin untuk terjadinya leukemia sekunder dan cardiotoxicity, dua
hal yang menjadi fokus dalam menentukan terapi yang optimal untuk
kanker payudara.20,21
Monitoring Klinis
Hasil kemoterapi adjuvan pada pasien kanker payudara dapat
berespon berbeda-beda. Tumor solid pada kanker payudara dapat
memberi respon berbeda-beda terhadap pemberian kemoterapi dan
dibagi kedalam Complete response (CR), Partial response (PR),
Progressive disease (PD), Stable disease (SD). Berikut ini perbandingan
antara respon tumor solid terhadap kemoterapi menurut WHO dan
Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,9
Tabel 5. Klasifikasi respon tumor terhadap kemoterapi menurut WHO
dan RECIST.9
16
Setelah pasien di lakaukan kemoterapi adjuvan, close follow up
sangat diperlukan. The National Comprehensive Cancer Network (NCCN)
merekomendasikan jadwal untuk pemeriksaan fisik sebagai berikut:
Pasien melakukan SADARI dan pemeriksaan dokter setiap 4 bulan
selama 2 tahun dan kemudian setiap 6 bulan selama 3 tahun ke depan,
diikuti oleh pemeriksaan rutin tiap tahun setelahnya. Dalam beberapa
penelitian, pemeriksaan mammografi dianjurkan dilakukan tiap tahun.6
Beberapa sentral di Indonesia menganjurkan interval kontrol sebagai
berikut. Tahun 1 dan 2, kontrol setiap 2 bulan. Tahun 3-5, kontrol
setiap 3 bulan. Tahun >5, kontrol setiap 6 bulan. Ada juga 6 bulan
pertama, kontrol setiap 1 bulan. 6 bulan sampai dengan 3 tahun,
kontrol setiap 3 bulan. Tahun 3-5, kontrol setiap 6 bulan. Tahun >5,
kontrol setiap tahun.5
Pemeriksaan yang dilakukan meliputi SADARI setiap bulan,
pemeriksaan fisik oleh dokter, pemeriksaan imaging: Mammografi
setiap 6 bulan selama 3 tahun pertama, toraks foto setiap 6 bulan
selama 3 tahun pertama, USG liver setiap 6 bulan selama 3 tahun
pertama, Bone scan setiap 2 tahun, kecuali jika ada indikasi, tumor
marker CA 15-3 setiap 2-3 bulan, terutama jika hasil awal tinggi, dan
menurun setelah pengobatan (monitoring rekurensi).5
KEMOTERAPI PALIATIF UNTUK METASTASIS
Tujuan Kemoterapi pada kasus metastasis berbeda kemoterapi
adjuvan pada early breast cancer. Kemoterapi pada stadium ini
ditujukan untuk mengurangi gejala, meningkatkan kualitas hidup, dan
memperpanjang hidup pasien.22 Kebanyakan, kemoterapi dianjurkan
sebagai terapi awal untuk pasien dengan ER / PR-negatif atau dengan
gejala penyakit visceral. Pasien dengan tumor ER / PR-positif yang telah
gagal dengan terapi hormonal juga harus dipertimbangkan untuk terapi
sitotoksik.6
Golongan Taxanes menunjukkan efektivitas yang sebanding
dengan anthracyclines. Kedua golongan ini memiliki response rate
>50%. Selain itu, banyak obat lainnya telah menunjukkan respons rate
17
20-50% sebagai agen tunggal. Regimen kombinasi yang digunakan
dalam terapi adjuvan juga sangat efektif unuk metastatic breast cancer. 6
Kombinasi kemoterapi efektif dalam mengobati metastatic breast
cancer. Kombinasi kemoterapi meningkatkan response rate. Golongan
anthracyclines, doxorubicin dan epirubicin, dan golongan taxanes
paclitaxel dan docetaxel, merupakan agen kemoterapi efektif sebagai
lini pertama dan lini kedua pengobatan kanker payudara metastatik,
dan penggunaan klinis tersebar luas. Beberapa faktor mempengaruhi
pilihan kemoterapi yang optimal untuk kanker payudara metastatik.
Agresivitas penyakit dan tempat metastasis penting untuk menentukan
pilihan kemoterapi. Pasien dengan penyakit agresif dan metastasis hati
dapat diberikan regimen yang agresif juga. Usia adalah faktor penting
yang mempengaruhi kemampuan pasien untuk mentolerir kemoterapi.22
Tabel 6.Obat kemoterapi yang paling efektif untuk metastatic breast
cancer.6
18
Tabel 7.Obat kemoterapi lain untuk metastatic breast cancer.6
Peningkatan dosis paclitaxel sebagai agen tunggal kemoterpi
tidak menunjukkan peningkatan dalam respons rate maupun
kemampuan bertahan hidup. Anthracyclines, taxanes, dan vinorelbine
semuanya menunjukkan tingkat respon yang signifikan sebagai agen
tunggal pada pengobatan metastatic breast cancer. Pemilihan obat
sering menjadi keputusan yang sulit. Anthracyclines telah banyak
digunakan di masa lalu. Sekarang kebanyakan perempuan yang
menerima terapi adjuvan, pernah mendapat terapi anthracycline
sebelumnya. Taxanes dan vinorelbine cukup efektif pada wanita yang
sebelumnya telah menerima pengobatan anthracyclines. 6,22
Langkah selanjutnya dalam pengobatan kanker payudara lanjut
mungkin akan menggunakan terapi biologis ‘targeting therapy’
dikombinasikan dengan kemoterapi. Lini pertama untuk kombinasi ini
adalah trastuzumab (Herceptin ®), obat antibodi anti-Her-2 manusia.
Penelitian telah menunjukkan bahwa trastuzumab, ketika diberikan
sebagai agen tunggal, memiliki aktivitas yang signifikan terhadap tumor
payudara yang overexpress HER-2/neu. Trastuzumab telah dievaluasi
dalam kombinasi dengan doxorubicin / cyclophosphamide dan juga
paclitaxel. Ketika digunakan regimen yang mengandung Trastuzumab
ditemukan terjadinya kejadian toksisitas jantung, dan kombinasi ini
tidak dianjurkan untuk penggunaan rutin. Trastuzumab digunakan
secara rutin sebagai agen tunggal atau dalam kombinasi dengan
paclitaxel. Penyelidikan lebih lanjut memanfaatkan pendekatan
molekuler dan immunotherapeutic diharapkan dapat terus
meningkatkan hasil yang lebih baik dalam melawan penyakit sulit ini.6
EFEK SAMPING KEMOTERAPI
Gejala-Gejala Umum yang Sering Timbul Akibat Kemoterapi
Depresi sumsum tulang
19
Sumsum tulang merupakan cairan yang berada di bagian dalam tulang, yang
berfungsi memproduksi sel-sel darah merah, sel-sel darah putih dan trombosit. Sumsum
tulang sangat sensitif terhadap efek dari kemoterapi.23 Penurunan sel-sel darah tidak akan
terjadi pada awal kemoterapi, karena kemoterapi tidak menghancurkan darah yang berada
di aliran darah tepi tetapi darah yang baru saja diproduksi oleh sumsum tulang.23,24
Masing-masing sel darah mempunyai masa hidup yang berbeda-beda. Netrofil yang
merupakan bagian dari sel darah putih yang berfungsi sebagai pertahanan tubuh
mempunyai umur 6 jam, sedangkan trombosit mempunyai umur 10 hari, dan sel darah
merah mempunyai umur yang terpanjang yaitu 120 hari. Sehingga netrofil akan turun lebih
cepat dibandingkan sel darah merah yaitu satu sampai dua minggu sedangkan sel darah
merah sekitar 4 minggu.24
Menurut National Cancer Institute USA, keadaan yang perlu diperhatikan yaitu
Neutropenia dimana jumlah netrofil di bawah 1000 sel per meter kubik-jika dibawah 500
sel per meter kubik disebut severe neutropenia-. Hal ini disebabkan oleh karena tubuh jadi
mudah terkena infeksi. Gejala yang sering menyertai neutropenia antara lain panas, nyeri
tenggorok, batuk, pilek, sesak, nyeri saat buang air kecil, phlebitis. Demam merupakan
gejala yang paling sering muncul sebagai akibat dari infeksi pada keadaan neutropenia
yang biasa dikenal dengan demam neutropenia yang perlu perhatian dan penanganan
khusus. Dalam keadaan ini biasanya kemoterapi akan ditunda kemudian diberikan
antibiotik, anti jamur, anti virus dan obat perangsang pertumbuhan netrofil.24
Perdarahan sebagai akibat dari kekurangan trombosit pada pengobatan kemoterapi
merupakan hal yang penting untuk diperhatikan. Lennan menyebutkan bahwa kadar
trombosit kurang dari 20.000 akan berpatensi signifikan menimbulkan perdarahan spontan
apabila kemoterapi dilanjutkan. Untuk meningkatkan kadar trombosit diperlukan tranfusi
trombosit concentrate, selain tranfusi dapat juga diberikan oprelvelkin untuk merangsang
pembentukan trombosit.6,25
Anemia merupakan keadaan lain yang juga harus diperhatikan, kadar hemoglobin
dibawah 12 g/dl atau hematokrit kurang dari 37 % merupakan definisi dari anemia. Dalam
keadaan yang berat transfusi sel darah merah diperlukan untuk mengatasi kegawatan,
tindakan lain yaitu dengan memberikan erithropoetin untuk mempercepat pembentukan
darah merah.25
Pada beberapa pusat pendidikan dan protokol kemoterapi menerapkan syarat profil
hematologi yang aman untuk menerima kemoterapi. Kadar hemoglobin minimal 10 g/dl,
20
hitung leukosit diatas 2000 dan atau jumlah neutropil absolut diatas 1000 serta hitung
trombosit diatas 50.000 dipandang aman untuk pemberian kemoterapi. Persyaratan profil
hematologi ini berbeda di setiap pusat pendidikan atau protokol kemoterapi.
Mual dan muntah
Efek samping yang juga sering timbul pada pengggunaan kemoterapi adalah mual
dan muntah. Ada beberapa penjelasan mengenai munculnya muntah oleh karena efek
samping kemoterapi. Pertama oleh karena teriritasinya mukosa usus halus sehingga akan
merangsang saraf-saraf tertentu yang akan mengaktifasi vomiting center dan
chemoreseptor trigger zone di otak. Kedua area di otak ini juga dapat diaktifasi oleh
karena obstruksi saluran cerna, peradangan, perlambatan pengosongan lambung yang
kesemuanya dapat disebabkan oleh kemoterapi.23,24
Penangulangan mual dan muntah yang disebabkan oleh karena efek samping
kemoterapi antara lain dengan pemberian anti mual dan muntah seperti ondansentron yang
termasuk golongan penghambat serotonin.25 Selain pemberian preparat anti mual dan anti
muntah dapat juga diberikan ekstrak jahe, akupuntur, akupresure dan terapi relaksasi.24,25
Kerontokan rambut
Kemoterapi akan menyebabkan kerusakan pada folikel rambut sehingga rambut akan
mudah patah dan rontok. Kerontokan rambut ini secara klinis tidak membahayakan, akan
tetapi dapat mengganggu aspek sosial dan psikologis dari penderita kanker. Kerontokan
rambut ini tidak bersifat permanen sehingga apabila kemoterapi dihentikan maka rambut
akan tumbuh kembali. Penggunaan kompres dingin di kepala untuk pencegahan
kerontokan rambut masih menjadi kontroversi.6,25
Kerusakan epitel mukosa saluran pencernaan
Epitel mukosa saluran pencernaan merupakan sel normal tubuh yang sering
menerima dampak kemoterapi oleh karena sel epitel mukosa saluran pencernaan
membelah dengan cepat. Manifestasi klinis dari rusaknya sel epitel mukosa saluran cerna
dapat berupa stomatitis, ulcer, diare dan kolitis.23
Stomatitis merupakan salah satu efek samping kemoterapi yang sering timbul akibat
kemoterapi. Hal ini disebabkan oleh karena rusaknya mukosa akibat dari pemberian
21
kemoterapi. Biasanya stomatitis muncul setelah dua sampai dengan empat minggu setelah
kemoterapi, dan akan sembuh sempurna setelah kemoterapi dihentikan.23,24
Kerusakan mukosa juga akan menimbulkan gejala diare. Hal yang perlu diperhatikan
adalah gejala dehidrasi dan ketidakseimbangan elektrolit yang terjadi akibat diare. Kolitis
dan ulcer merupakan perlukaan pada lambung dan usus akibat lesi pada sel epitel.23
Gangguan jantung, hati dan ginjal
Beberapa kemoterapi meyebabkan gangguan pada otot pada otot jantung. Hal ini
dapat menyebabkan terjadi kegagalan pompa jantung. Untuk menghindari efek fatal dari
gangguan jantung sebelum kemoterapi dimulai biasanya dilakukan pemeriksaan untuk
menilai fungsi jantung seperti EKG, CK, CKMB, dan Ekokardiografi.24,25
Pemecahan sebagian jenis obat kemoterapi terjadi di hati, dan sebagian lagi terjadi di
ginjal, namun disayangkan kemoterapi juga merusak hati dan ginjal. Namun seperti efek
samping yang lainnya, hal ini hanya bersifat sementara. Apabila obat kemoterapi
dihentikan maka fungsi jantung, hati dan ginjal akan kembali normal.6 Pemeriksaan
penunjang ureum dan kreatinin harus rutin dilakukan untuk memantau fungsi ginjal.
Peningkatan ureum diatas 50 mg/dl dan kreatinin diatas 1 mg/dl harus diwaspadai bila
akan memberikan kemoterapi. Untuk pemantauan fungsi hati dilakukan pemeriksaan
enzim SGOT dan SGPT, apabila terjadi peningkatan diatas 3-4 kali lipat dari kadar normal
perlu dilakukan penyesuaian dosis atau bahkan penghentian kemoterapi.24,25
Fatique
Fatique adalah perasaan lelah atau kurang energi. Definisi pasti mengenai fatique
sampai saat ini belum ada kesepakatan. Penyebab dan mekanisme pastinya sampai saat ini
belum diketahui. Namun demikian fatique hampir selalu timbul pada setiap penderita yang
menjalani kemoterapi. Fatique akibat efek samping kemoterapi berbeda dengan kondisi
fatique sehari-hari yang biasanya hilang setelah istirahat. Fatique akibat kemoterapi
biasanya muncul tiba-tiba dan tidak hilang atau berkurang dengan istirahat.24
Gejala fatique berbeda pada setiap individu dan sangat subyektif, tergantung juga
pada jenis obat dan dosis obat kemoterapi yang digunakan. Dapat berlangsung dalam
waktu seminggu atau bahkan sampai sebulan, tetapi biasanya berkurang sesuai sel kanker
yang respon terhadap kemoterapi yang dilakukan.6,25
22
Efek Samping Obat Kemoterapi yang Banyak Digunakan Berdasarkan Golongan Obat
Kemoterapi
Anti-metabolit
Metotreksat
Metotreksat yang termasuk obat anti-metabolit merupakan salah satu obat
kemoterapi yang banyak digunakan. Selain digunakan untuk mengobati berbagai jenis
leukemia, metotreksat juga banyak digunakan dalam pengobatan kanker payudara, kanker
tulang, kanker kandung kemih.24
Struktur metotreksat menyerupai molekul asam folat dengan perbedaan yang
sangat tipis sehingga disebut analog asam folat yang akan menghambat enzim dihidrofolat
reductase yang bertugas mensintesis DNA. Sebagai anti-metabolit metotreksat akan
menghentikan proses replikasi DNA pada fase S, sehingga akan menghentikan
pembelahan sel-sel kanker.24
Untuk mengurangi efek samping biasanya diberikan asam folat untuk
mempercepat perbaikan sel tubuh normal, terutama pada pemberian dosis tinggi preparat
yang biasa digunakan adalah leucovorin.25 Beberapa efek samping metotreksat antara lain:6
1. Depresi sumsum tulang.
Depresi sumsum tulang dengan berbagai akibatnya merupakan salah satu efek
samping yang sering terjadi pada pengobatan dengan metotreksat. Manifestasi klinis yang
timbul akibat adanya depresi sumsum tulang adalah cepat lelah atau bahkan sampai pada
keadaan sesak nafas dan gagal jantung akibat dari anemia oleh karena produksi sel-sel
darah merah yang menurun. Perdarahan juga merupakan salah satu manisfestasi klinis dari
depresi sumsum tulang akibat dari penurunan dari jumlah produksi trombosit. Selain itu
yang paling sering terjadi adalah lebih mudahnya tubuh terkena infeksi sebagai akibat dari
penurunan produksi sel darah putih, sehingga biasanya sebelum dimulai pengobatan
dengan metotreksat penderita terlebih dahulu mendapat beberapa vaksinasi untuk
melindungi tubuh dari bahaya infeksi yang mungkin terjadi selama menjalani pengobatan
dengan metotreksat.
2. Kerusakan mukosa.
Kerusakan mukosa akan berakibat berbagai macam manifestasi klinis sesuai dengan
yang terkena seperti misalnya stomatitis dan perdarahan saluran cerna. Bagi penderita
peptic ulcer dan kolitis ulserosa perlu mendapat perhatian khusus.
3. Gagal ginjal akut
23
Terutama pada penggunaan dosis tinggi/high dose dan penggunaan bersamaan obat
kemoterapi lain yang bersifat nefrotoksik. Untuk mencegah terjadinya gagal ginjal
dibutuhkan hidrasi cairan dan juga perlu dilakukan alkalinisasi urin untuk mengurangi
keasaman urin.
4. Fatigue atau kelelahan.
5. Gangguan hati
Peningkatan enzim hati (transaminase) dan penyakit hati kronis (fibrosis, sirosis).
Pemantauan fungsi hati harus dilakukan untuk mencegah kerusakan hati lebih lanjut.
6. Gangguan sistem saraf
Dapat terjadi kejang terutama pada pasien leukemia akut, pada dosis tinggi/high
dose dapat terjadi stroke–like encephalopathy. Pada penggunaan secara intratekal dapat
terjadi efek samping myelopati dan leukoensepalopati kronis.
7. Kerontokan rambut.
8. Penurunan nafsu makan
Inhibitor enzim topoisomerase I dan II
Doxorubicin
Doxorubicin banyak digunakan dalam terapi leukemia, limfoma non-Hodgkin
kanker payudara, paru, kandung kemih, sarcoma. Mekanisme doxorubicin adalah dengan
menghambat enzim topoisomerase II yang sangat penting untuk replikasi DNA sel
kanker.24
Efek samping doxorubicin yang banyak ditemukan antara lain:23
1. Depresi sumsum tulang.
Sama halnya dengan metotreksat, pasien yang menjalani kemoterapi dengan
doxorubicin akan mengalami depresi sumsum tulang yang akan menyebabkan anemia,
leukopenia, dan trombositopeni dengan berbagai macam akibatnya.
2. Nyeri tenggorok dan mulut.
Hal ini disebabkan oleh karena kerusakan mukosa mulut dan tenggorokan, efek
samping ini akan hilang dengan sendirinya setelah sekitar 5 hari paska pengobatan dengan
doxorubicin.
3. Fatique
4. Gangguan pada otot jantung
24
Biasanya terjadi pada dosis toksik, yaitu sekitar 450-500mg/m2 secara kumulatif.
Namun tidak menutup kemungkinan terjadi pada dosis dibawah itu, sehingga pemantauan
EKG dan ekokardiografi diperlukan selama penggunaan doxorubicin. Penurunan fungsi
jantung yang ditandai dengan penurunan left ventricel ejection fraction(LVEF) sampai
dengan dibawah 10% maka penggunaan doxorubicine harus dihentikan, sedangkan
penurunan LVEF dibawah 30% maka dosis doxorubicine harus dikurangi.
1. Sindroma lisis tumor
2. Kebotakan.
3. Fotosensitif
4. Mudah terjadi phlebitis
5. Perubahan warna air seni
Epirubicin
Epirubicin merupakan kemoterapi yang bekerja dengan cara mengikat DNA sel
kanker, sehingga sel kanker tersebut tidak bisa berkembang biak. Epirubicin biasa
digunakan dalam kemoterapi kanker payudara, ovarium, usus, dan beberapa keganasan
pada anak. Efek samping yang ditimbulkan oleh epirubicin sama seperti doxorubicin yang
telah diuraikan diatas.6
Agen Alkylating
Siklofosfamid
Siklofosfamid banyak digunakan dalam terapi leukemia, kanker paru, payudara.
Mekanisme kerja siklofosfamid yang termasuk golongan alkylating dengan cara merusak
dan menghentikan aktifitas DNA, sehingga akan menyebabkan kematian pada sel kanker.
Siklofosfamid biasanya diberikan dalam bentuk injeksi intravena dan oral yang diminum
sebelum makan.24
Efek samping yang ditimbulkan oleh karena pemberian siklofosfamid antara lain
adalah:6
1. Penurunan nafsu makan
2. Depresi sumsum tulang
3. Iritasi mukosa kandung kemih dan ginjal
Hal ini dapat dicegah dengan cara hidrasi sebelum pemberian dan dengan
penggunaan preparat mesna.
25
4. Kebotakan
DAFTAR PUSTAKA
1. Universitas Sumatra Utara. Chapter II; Carcinoma Mammae.
Indonesia: Universitas Sumtra Utara ; 2012 [cited 2012 December
26
26].
2. Ashar I, Habsara S. Carcinoma Mammae. Universitas
Muhammadiah Yogyakarta. [Case Report]. 2010:1-32.
3. Beiki O, Hal P, Ekbom A, Moradi T. Breast cancer insidence and
case fatality among 4.7 million women in relation to social and
ethnic background: a population- based cohort study. Breast
cancer Research. [Research article]. 2012;14(9):2-13.
4. Colantuoni G, Rossi A, Ferrara C et al. Chemotherapy in elderly
patients with advanced breast cancer.Cancer teraphy. [Review
Article]. 2003;1:71-9
5. Manuaba WT, editors. Panduan Penatalaksanaan Kanker Solid
PERABOI 2010. Jakarta: CV Sagung Seto; 2010.
6. Russin PM, Goldstein JL. Chemotherapy in Breast Cancer. In:
Breast Cancer A Guide To Detection And Multidisciplinary
Therapy:. New Jersey: Humana Press; 2008.
7. Breast Cancer Care. Chemotherapy for breast cancer. UK: Breast
Cancer Care; 2012 [cited 2012 December 26]; Available from:
www. breastcancer care.org.uk
8. Han Y, Yu z, Wen S et al. Prognostic value of chemotherapy-
induced neutropenia in early-stage breast cancer. Breast Cancer
Res Treat. [Clinical Trial]. 2012;321:483-90.
9. Page R, Takimoto C. Cancer Management A Multidisiplinary
Approach: Principles of chemotherapy USA: W. B. Saunders
Company; 2004.
10. Society CA. Chemotherapy Principles : An Indepth Discussion of
the Techniques and Its Role in Cancer Treatment. USA:
UAmerican Cancer Society. 2011 [cited 2012 December 26];
Available from: www. cancer .org/acs/groups/.../002995-pdf.pd
11. Fransisco PA, Perry JM, Moriera R. Alkylating Agents. In: Missailidis
S, editors. Anticancer Therapeutics. USA: John Wiley & Sons; 2008.
27
12. Seiwert YT, Salama KJ, Vokes EE. The concurrent chemoradiation
paradigm- general principles. Nature Clinicak Practice Oncology.
[Review article]. 2007;4(2)86-100.
13. SIGN. Management of breast cancer in women. UK: Scottish
Intercollegiate Guidelines Network ; 2005 [cited 2012 December
26]; Available from: www.sign.ac.uk
14. Liu VS, Melstrom L, Yaou K et al. Neoadjuvan Therapy for Breast
Cancer. Journal of Surgical Oncology. [Review article].
2010;101:283-91.
15. Smith CI, Heys DS, Hutcheon WA, et al. Neoadjuvan
Chemotherapy in Breast Cancer: Significantly Enhanced Response
With Docetaxel. Journal of Clinical Oncology. [Review article].
2002;20(6):1456-66.
16. WHO. Guidelines for management of breast cancer. USA: World
Health Organization; 2006 [cited 2012 December 26].
17. Chew KH. Adjuvan therapy for breast cancer: who should get
what?. West J Med. [Review article]. 2001;174:284-7.
18. Levine MN, Whelan T. Adjuvan Adjuvan Chemotherapy for Breast
Cancer — 30 Years Later. N Engl J. [Review article].
2006;355(18):1920-2.
19. Fumoleau P, Bonneterre J, Luporsi E. Adjuvan Chemotherapy for
Node-Positive Breast Cancer Patients: Which is the Reference
Today?. Journal of Clinical Oncology. [Review article].
2003;21(6):1190-1192.
20. Gluck S. Adjuvan Chemotherapy for Early Breast Cancer: Optimal
Use of Epirubicin. The Oncologist. [Review article]. 2005;10:780-
791.
21. Perez AE. Conventional adjuvan chemotherapy: where are we 30
years later?. In: Bonadonna G, Hortobagyi NG, Valagussa P,
editors. Textbook of Breast Cancer. 3th ed. UK: Taylor & Francis
Group; 2006.
28
22. Crown J, Dieras V, Kaufmann M, et al. Chemotherapy for
metastatic breast cancer— report of a European expert panel.
Lancet Oncol. [Review article]. 2002;3:719-26.
23. Cancer care. Understanding and Managing Chemotherapy Side
Effects. USA: Cancer Care National Office; 2012 [cited 2012
December 26]; Available from: www.cancercare.org
24. Institute NC. Chemotherapy and You. USA: U. S. National
Institutes of Health; 2012 [cited 2012 Decemberr 26]; Available
from: www.cancer.gov.
25. Redd HW, Montgomery HG, Duhamel NK. Behavioral Intervention
for Cancer Treatment Side Effects. Journal of the National Cancer
Institute. [Review article]. 2001;93(11):810-823.
29