KARSINOGENESIS

Karsinogenesis adalah sebuah proses bertahap

yang terjadi akibat akumulasi beberapa perubahan

genetik yang secara kolektif menimbulkan perubahan

fenotip dan genotip

KARSINOGEN KIMIAWI

KARSINOGEN RADIASI

Sinar UV

Sinar Gamma Sinar X

KARSINOGEN VIRUS

Virus Onkogenik RNA Virus Onkogenik DNA

Human T Leukemia Virus-1 Human Papiloma Virus

Epstein-Barr Virus

Hepatitis B virus

Kerusakan DNADepurinasi: tersingkirnya atau hilangnya suatu basa purin(adenine, guanine) karena terputusnya ikatan kimia antara purin dan gula deoksiribosa

Deaminasi: sebuah reaksi hidrolisis yang melepaskan amonia, menyebabkan cytosine tertukar dengan urasil.

Single/double strand break: terputusnya salah satu rantai DNA, atau keduanya.

Mismatch: kesalahan perpasangan basa.

Cross-link: ikatan silang antara pasangan pada untai yang sama maupun berbeda.

Dimer pirimidin: terbentuknya pirimidin dimer, khususnya timin dimer, yaitu saling terikatnya dua

molekul timin yang berurutan pada sebuah untai DNA

Mekanisme perbaikan kerusakan DNA•Base Excision Repair(BER)/pemotongan basa

•Nucleotide Excision Repair(NER)/eksisi nukleotida: perbaikan dengan cara ini dilakukan pada kerusakan DNA yang lebih besar dengan panjang 30 basa dan melibatkan lebih banyak protein dibanding base excision repair.

• Mismatch Repair: pada prinsipnya perbaikan DNA dengan mismatch repair hampir sama dengan mekanisme yang lain seperti pada BER dan NER.

Gen pada Base Excision Repair

Gen pada Nucleotide Excision Repair

Gen pada Mismatch Repair

Mutasi GenMutasi memiliki arti perubahan tetap pada DNA

Substitusi: Jenis mutasi ini adalah perubahan pada satu pasangan basa DNA yang di mana terjadi substitusi satu asam amino terhadap asam amino lain dalam protein yang dibuat oleh gen

Insersi: Terjadi penyisipan yang mengakibatkan perubahan jumlah basa DNA pada gen dengan menambahkan sepotong DNA. Akibatnya, proteinyang dibuat oleh gen mungkin tidak berfungsi dengan baik.

Delesi: Delesi mengubah jumlah basa DNA dengan menghapus sepotong basa pada DNA

Mutasi pada gen regulatorik Terdapat empat kelas gen regulatorik normal,

yaitu: •Protoonkogen yang mendorong pertumbuhan;• Gen penekan kanker atau (tumor suppressor gene) yang menghambat pertumbuhan; •Gen yang mengendalikan apoptosis; dan •Gen yang berperan pada perbaikan DNA.

Onkogenesis Kimiawi Walaupun semua gen dapat menjadi sasaran karsinogen kimiawi, mutasi gen RAS-lah (proto-onkogen) yang paling sering ditemukan pada kanker yang dipicu oleh bahan kimia. Di antara gen penekan tumor, TP53 adalah yang paling umum pada kanker manusia.

RAS?

RAS

TP53?

Onkogenesis RadiasiBegitu pula pada karsinogenesis oleh radiasi, berdasarkan bukti dan studi sampai saat ini, mutasi gen yang paling sering dibahas adalah mutasi pada gen TP53, namun mungkin terdapat perbedaan dari bentuk kerusakan awal pada DNA, di mana yang tersering pada kasus paparan radiasi ialah kerusakan double strand breaks atau putusnya kedua rantai DNA.

Onkogenesis Virus dan MikrobaVirus Onkogenik RNA•Virus HTLV-1(Virus Leukemia Sel T Manusia Tipe 1):

Genom HTLV-1 mengandung selain gen retrovirus yang lazim, suatu region unik yang disebut pX yang mengkode sebuah protein yang disebut protein TAX. Protein ini dapat menekan fungsi beberapa gen penekan tumor yang mengendalikan siklus sel. Gen ini yaitu gen yang mengkode protein CDKN2A/p16 dan TP53.

p16?

Virus Onkogenik DNAHuman Papiloma Virus (HPV)Potensi onkogenik HPV dapat dikaitkan produk dua gen awal virus, protein E6 dan E7. Beberapa gen yang menjadi target dari dua protein ini, yaitu:•Gen RB•CDKN1A/p21•TP53•BAX

RB?

p21?

BAX?

• Epstein-Barr Virus (EBV)Salah satu gen yang dikode gen yang dikode oleh EBV, yang disebut LMP-1 mencegah apoptosis dengan mengaktifkan BCL2.

BCL2?

• Hepatitis B Virus (HBV)Salah satu efek onkogenik HBV adalah pengaruhnya terhadap jalur transduksi sinyal di sitosol, diduga pada jalur RAS-MAP kinase, dan inaktifasi TP53 melalui kerja gen TAX, sama halnya pada HTLV-1 yang dibahas sebelumnya.

• Ekspansi klonal• Mutasi tambahan• Heterogenitas

KESIMPULAN

Proses karsinogenesis merupakan tahapan kompleks pada pembentukan kanker. Dimulai dari pajanan sel terhadap agen-agen karsinogenik kimiawi, radiasi dan mikroba. Efek yang penting pada kejadian ini adalah kerusakan pada DNA sel, kerusakan tersebut apabila tidak diperbaiki akan menjadi sebuah sel yang cacat, step berikutnya berlanjut pada apoptosis sel yang cacat tersebut.Pajanan terhadap karsinogen dapat merusak DNA sel manapun, celakanya adalah jika kerusakan juga terjadi pada DNA gen yang mengkode protein yang memperbaiki DNA, apoptosis dan pendorong pertumbuhan maupun penghambat pertumbuhan. Akibatnya, DNA rusak tidak diperbaiki, jika gen penghambat pertumbuhan yang popular “TP53” pun ikut rusak, jangankan berharap pada gen pengendali apoptosis (dipicu oleh TP53), waktu pun tidak cukup untuk memperbaiki DNA akibat jeda antara fase G1 ke S yang hilang. Rentetan kejadian ini diikuti dengan mutasi berbagai gen lain, terjadi ekspansi poliklonal dan berujung pada kanker.