Post on 18-Dec-2014
description
FUNGSI GLUKOKORTIKOID
Efek kortisol terhadap metabolisme karbohidrat
Perangsangan glukoneogenesis. Sejauh ini efek metabolik yang paling terkenal dari kortisol dan
glukokortikoid lainnya terhadap metabolisme adalah kemampuan kedua hormon ini untuk
merangsang proses glukoneogenesis ( pembentukan karbohidrat dari protein beberapa zat lain ) oleh
hati, sering meningkatkan kecepatan glukoneogenesis sebesar 6 sampai 10 kali lipat. Keadaan ini
terutama disebabkan oleh dua efek kortisol.
1. Kortisol meningkatkan enzim-enzim yang dibutuhkan untuk mengubah asam-asam amino
menjadi glukosa dalam sel-sel hati. Hal ini dihasilkan dari efek glukokortikoid untuk
mengaktifkan transkripsi DNA di dalam inti sel hati dengan cara yang sama seperti fungsi
aldosteron didalam sel-sel tubulus ginjal, disertai dengan pembentukan RNA messenger yang
selanjutnya dapat dipakai untuk menyusun enzim-enzim yang dibutuhkan dalam proses
glukoneogenesis.
2. Kortisol menyebabkan pengangkutan asam-asam amino dari jaringan ekstrahepatik, terutama
dari otot. Akibatnya, semakin banyak asam aminotersedia dalam plasma untuk masuk dalam
proses glukoneogenesis di hati dan oleh karena itu akan meningkatkan pembentukan glukosa.
Salah satu efek peningkatan glukoneogenesis adalah sangat meningkatnya jumlah
penyimpanan glikogen dalam sel-sel hati. Pengaruh kortisol tersebut membuat hormon
glikolitik lain, seperti epinefrin dan glukagon memobilisasi glukosa pada saat diperlukan
nanti, seperti pada keadaan di antara makan.
Penurunan pemakaian glukosa oleh sel. Kortisol juga menyebabkan penurunan kecepatan pemakaian
glukosa oleh kebanyakan sel tubuh. Walaupun penyebab penurunan ini tidak diketahui, sebagian
besar ahli fisiologi percaya bahwa pada suatu tempat yang terletak diantara tempat masuknya glukosa
ke dalam sel dan tempat pecah nya yang terakhir, kortisol secara langsung memperlambat kecepatan
pemakaian glukosa. Dugaan mekanisme ini didasarkan pada pengamatan yang menunjukkan bahwa
glukokortikoid menekan proses oksidasi nikotinamid-adenin-dinukloetida (NADH) untuk bentuk
NAD+. Karena NADH harus dioksidasi agar menimbulkan glikolisis, efek ini dapat berperan dalam
mengurangi pemakaian glukosa oleh sel.
Peningkatan konsentrasi glukosa dalam darah dan diabetes adrenal. Peningkatan kecepatan
glukoneogenesis dan berkurangnya kecepatan pemakaian glukosa oleh sel-sel dapat meningkatkan
konsentrasi glukosa darah. Peningktan glukosa darah selanjutnya merangsang sekresi insulin.
Peningkatan kadar plasma insulin, walau demikian, menjadi tidak efektif dalam menjaga glukosa
plasma seperti ketika dalam kondisi normal. Karena alasan yang belum sepenuhnya jelas, tinggi nya
kadar glukokortikoid menurunkan senstiivitas banyak banyak jaringan, terutama otot rangka dan
jaringan lemak, terhadap efek rangsangan insulin pada ambilan dan pemakaian glukosa. Satu
penjelasan yang mungkin adalah bahwa kadar asam lemak yang tinggi, disebabkan pengaruh
glukokortikoid memobalisasi lipid dari simpanan lemak, dapat merusak kerja insulin pada jaringan.
Dengan cara ini, sekresi glukokortikoid berlebihan dapat menimbulkan gangguan metabolisme
karbohidrat dengan cara yang sama, yang ditemukan pada pasien dengan kadar hormon pertumbuhan
berlebih.
Peningkatan konsentrasi gula darah kadangkala cukup besar (50 persen atau lebih diatas
normal) ayng merupakan suatu keadaan yang disebut diabetes adrenal. Pada diabets adrenal,
pemberian hanya sedikit menurunkan tingginya konsentrasi glukosa darah- tidak sebanyak pada
diabetes pankreatik-karena jaringan bersifat resisten terhadap pengaruh insulin.
Efek Kortisol Terhadap Metabolisme Protein
Pengurangan Protein Sel. Salah satu efek utama kortisol terhadap sistem metabolisme tubuh
adalah kemampuannya untuk mengurangi penyimpanan protein di seluruh sel tubuh kecuali
protein dalam hati. Keadaan ini disebabkan oleh berkurangnya sintesis protein dan
meningkatnya katabolisme protein yang sudah ada di dalam sel. Kedua efek ini mungkin
sebagai akibat dari berkurangnyapengangkutan asam amino ke dalam jaringan ekstrahepatik,
seperti yang akan dibicarakan nanti; keadaan ini mungkin bukan merupakan satu-satunya
penyebab, oleh karena kortisol juga menekan pembentukan RNA dan sintesis protein
selanjutnya di sebagian besar jaringan ekstrahepatik, terutama di otot dan jaringan limfoid.
Bila kelebihan kortisol sangat banyak, otot dapat menjadi begitu lemah sehingga orang
tersebut tidak dapat berdiri dari posisi jongkok dan fungsi imunitas dari jaringan limfoid
dapat diturunkan hingga sedikit kurang dari normal.
Kortisol Meningkatkan Protein Hati dan Protein Plasma. Bersamaan dengan berkurangnya
protein di seluruh tubuh, ternyata protein di dalam hati justru meningkat. Selanjutnya, protein
plasma (yang dihasilkan oleh hati dan kemudian dilepaskan ke dalam darah)juga akan
meningkat. Peningkatan ini merupakan pengecualian untuk pengurangan protein yang terjadi
di bagian tubuh yang lain. Diyakini bahwa perbedaan ini dihasilkan oleh suatu efek
kemungkinan dari kortisol dalam meningkatkan pengangkutan asam amino ke dalam sel-sel
hati (tetapi bukan ke dalam sebagian besar sel-sel lain) dan dalam meningkatkan jumlah
enzim-enzim hati yang dibutuhkan untuk sintesis protein.
Peningkatan Asam Amino Darah, Berkurangnya Pengangkutan Asam Amino ke Sel-Sel
Ekstrahepatik, dan Peningkatan Pengangkutan Asom Amino ke Sel-Sel Hati. Penelitian
terkini pada jaringan yang diisolasi menunjukkan bahwa kortisol menekan pengangkutan
asam amino ke dalam sel-sel otot dan mungkin juga ke sel-sel ekstrahepatik lainnya.
berkurangnya asam amino yang diangkut ke sel-sel ekstrahepatik akan mengurangi
konsentrasi asam amino intrasel dan akibatnya akan mengurangi sintesis protein. Namun
proses katabolisme protein yang terjadi di dalam sel terus melepaskan asam amino dari
protein yang sudah ada, dan asam amino ini akan berdifusi keluar dari sel-sel untuk
meningkatkan konsentrasi asam amino dalam plasma. Oleh karena itu, kortisol memobilisasi
asam amimo dari jaringan-jaringan nonhepatik akan mengurangi simpanan protein di dalam
jaringan.
Konsentrasi asam amino yang meningkat dalam plasma peningkatan pengangkutan asam
amino oleh kortisol ke dalam sel-sel hati dapatjuga berperan dalam meningkatkan pemakaian
asam amino oleh hati yang menyebabkan timbulnya pengaruh seperti (1) peningkatan
kecepatan deaminasi asam amino oleh hati, (2) peningkatan sintesis protein dalam hati, (3)
peningkatan pembentukan protein plasma oleh hati, dan (4) peningkatan perubahan asam
amino menjadi glukosa-yaitu, meningkatkan glukoneogenesis. Jadi, mungkin sebagian besar
efek kortisol terhadap sistem metabolisme tubuh terutama berasal dari kemampuan kortisol
untuk memobilisasi asam amino dari jaringan perifer, sementara pada waktu yang sama
meningkatkan enzim-enzim hati yang dibutuhkan untuk menimbulkan efek hepatik.
Efek Kortisol Terhadap Metabolisme Lemak
Mobilisasi Asam Lemak. Dengan pola yang sangat mirip dengan pola yang dipakai oleh
kortisol untuk meningkatkan mobilisasi asam amino dari otot, kortisol juga meningkatkan
mobilisasi asam lemak dari jaringan lemak. Peristiwa ini akan meningkatkan konsentrasi
asam lemak bebas di dalam plasma, yang juga akan meningkatkan pemakaiannya untuk
energi. Kortisol tampaknyajuga memiliki efek langsung untuk meningkatkan oksidasi asam
lemak di dalam sel.
Mekanisme apa yang dipakai oleh kortisol untuk meningkatkan mobilisasi asam lemak masih
belum sepenuhnya diketahui. Akan tetapi, sebagian efek itu mungkin dihasilkan dari
berkurangnya pengangkutan glukosa ke dalam sel-sel lemak. Ingatlah bahwa a-gliserofosfat,
yang berasal dari glukosa, dibutuhkan untuk penyimpanan dan mempertahankan jumlah
trigliserida di dalam sel-sel lemak, dan bila bahan ini tidak ada maka sel-sel lemak itu akan
mulai melepaskan asam-asam lemaknya. Peningkatan mobilisasi lemak oleh kortisol,
digabungkan dengan peningkatan oksidasi asam lemak di dalam sel, membantu menggeser
sistem metabolisme sel dari penggunaan glukosa untuk energi menjadi penggunaan asam
lemak. Akan tetapi, mekanisme kortisol ini membutuhkan waktu beberapa jam untuk bekerja
penuh-tidak secepat atau sekuat efek pergeseran yang disebabkan oleh penurunan insulin,.
Walaupun demikian, peningkatan penggunaan asam lemak untuk energi metabolisme
merupakan faktor yang penting untuk penyimpanan glukosa tubuh dan glikogen jangka
panjang.
Obesitas Akibat Kortisol Berlebihan. Walaupun kortisol dapat menyebabkan timbulnya
mobilisasi asam lemak secukupnya dari jaringan lemak, banyak pasien yang kelebihan
sekresi kortisol sering kali menderita kegemukan yang khas, dengan penumpukan lemak yang
berlebihan di daerah dada dan di daerah kepalanya, sehingga badannya seperti sapi dan wajah
bulat "moonface." Walaupun penyebabnya tidak diketahui, ada pendapat yang mengatakan
bahwa kegemukan ini disebabkan oleh perangsangan asupan bahan makanan secara
berlebihan, disertai pembentukan lemak di beberapa jaringan tubuh yang berlangsung lebih
cepat daripada mobilisasi dan oksidasinya.
Mekanisme Selular dari Kerja Kortisol
Kortisol, sepeti hormon steroid lainnya membawa pengaruhnya dengan pertama kali
berinteraksi dengan reseptor intrasel pada sel target. Karena kortisol larut lemak, kortisol
dapat dengan mudah berdifusi melalui membran sel. Setelah berada di dalam sel, kortisol
berikatan dengan reseptor protein di dalam sitoplasma, dan kompleks hormon-reseptor
kemudian berinteraksi dengan urutan DNA pengatur spesifik, yang disebut elemen respons
glukokortikoid, untuk membangkitkan atau menekan transkripsi gen. Protein lain di dalam
sel, disebut faktor transkripsi, juga diperlukan agar kompleks hormon-reseptor dapat
berinteraksi secara benar.dengan elemen respons glukokortikoid.
Glukokortikoid meningkatkan atau menurunkan transkripsi banyak gen untuk memengaruhi
sintesis mRNA untuk protein yang memerantarai berbagai pengaruh fisiologis. Jadi, banyak
efek metabolik kortisol yang tidak berlangsung segera namun membutuhkan waktu 45
sampai 60 menit untuk disintesis, dan sampai beberapa jam atau berhari-hari untuk
sepenuhnya terbentuk. Bukti terkini mengindikasikan bahwa glukokortikoid, terutama pada
konsentrasi tinggi, dapat juga memiliki beberapa efek non-genomik yang cepat pada transpor
ion membran sel yang dapat menambah kegunaan terapi.
Pengaturan Sekresi Kortisol oleh Hormon Adrenokortikotropik dari Kelenjar Hipofisis
ACTH Merangsang Sekresi Kortisol. Tidak seperti sekresi aldosteron oleh zona
glomerulosa, yang terutama diatur oleh kalium dan angiotensin yang bekerja secara langsung
terhadap sel-sel adrenokortikal, ternyata hampir tidak ada rangsangan yang mempunyai efek
langsung Ierhadap sel-sel adrenal yang menyekresi kortisol. Sebaliknya, sekresi kortisol
hampir seluruhnya diatur oleh ACTH yang disekresi oleh kelenjar hipofisis anterior. Hormon
ini, yang disebut juga sebagai kortikotropin atau adrenokortikotropin,juga meningkatkan
produksi androgen adrenal.
Sifat Kimia ACTH. ACTH sudah dapat diisolasi dalam bentuk yang murni dari kelenjar
hipofisis anterior. Bahan ini rnerupakan polipeptida besar, yang mempunyai panjang 39
rantai asam amino. Suatu polipeptida yang iebih kecil, produk pencernaan ACTH yang
mempunyai panjang 24 rantai asam amino, mempunyai semua efek molekul seluruhnya.
Sekresi ACTH Diatur oleh Faktor Pelepas-Kortikotropin dari Hipotalomus. Seperti
hormon hipofisis lain yang sekresinya diatur oleh faktor pelepas dari hipotalamus, sekresi
ACTH juga diatur oleh suatu faktor pelepas yang penting. Faktor pelepas ini disebut faktor
pelepas kortikotropin (CRF). Faktor pelepas kortikotropin disekresikan ke dalam pleksus
kapiler utama dari sistem portal hipofisis di eminensia mediana hipotalamus dan kemudian
dibawa ke kelenjar hipofisis anterior, tempat faktor pelepas kortikotropin akan merangsang
sekresi ACTH. CRF merupakan suatu peptida yang terdiri dari 41 asam amino. Badan sel
neuron yang menyekresi CRF terutama terletak di nukleus paraventrikular hipotalamus.
Nukleus ini selanjutnya menerima banyak hubungan saraf dari sistem limbik dan batang otak
bagian bawah.
Bila tidak ada CRF, maka kelenjar hipofisis anterior ini hanya dapat menyekresi sedikit
ACTH. Sebaliknya, sebagian besar kondisi yang menyebabkan tingginya kecepatan sekresi
ACTH, mengawali sekresi ini melalui sinyal yang dimulai di daerah basal otak, termasuk
hipotalamus, dan kemudian dihantarkan oleh CRF ke kelenjar hipotalamus anterior.
ACTH Mengaktifkan Sel Adrenokortikol untuk Memproduksi Steroid Melalui
Peningkatan Siklik Adenosin Monofosfat (cAMP). Efek utama ACTH terhadap sel-sel
adrenokortikal adalah mengaktifkan adenilil siklase dalam membran sel. Adenilil siklase ini
selanjutnya akan meginduksi pembentukan cAMP dalanr sitoplasma sel, mencapai efek
maksimumnya dalam waktu kira-kira 3 menit. cAMP ini selanjutnya akan mengaktifkan
enzim-enzim intrasel yang menyebabkan terbentuknya hormon adrenokortikal. Hal ini
merupakan contoh lain cAMP yang bekeda sebagai sistem sinyal second messenger.
Langkah yang paling penting dari ACTH yang sudah dirangsang dalam mengatur sekresi
adrenokortikal adalah mengaktifkan enzim protein kinase A,yang menyebabkan perubahan
awal dari kolesterol menjadi pregnenolon. Perubahan awal ini adalah langkah "pembatasan
kecepatan" untuk semua hornon adrenokortikal, yang akan menjelaskan mengapa untuk
pembentukan hormon adrenokortikal secara nonnal dibutuhkan ACTH. Perangsangan dalam
jangka waktu panjang pada korteks adrenal oleh ACTH tidak hanya akan meningkatkan
aktivitas sekretoriknya. namun juga menyebabkan hipertrofi dan proliferasi selsel
adrenokortikal, khususnya pada zona fasikulata dan retikularis, tempat kortisol dan androgen
disekresikan.
Stres Fisiologis Meningkatkan Sekresi ACTH dan Sekresi Adrenokortikal
Pada bagian awal bab ini telah dinyatakan, bahwa hampir setiap jenis stres fisik atau stres
mental dalam waktu beberapa menit saja sudah dapat sangat meningkatkan sekresi ACTH
dan akibatnya sekresi kortisol juga akan sangat meningkat, sering kali meningkat sampai 20
kali lipat. Efek ini digambarkan oleh respons sekresi adrenokortikal yang cepat dan kuat
setelah trauma. Rangsangan sakit yang disebabkan oleh jenis stres fisik atau kerusakan
jaringan pertama-tama dihantarkan ke atas melalui batang otak dan akhirnya ke eminensia
mediana hipotalamus. Di sini, CRF disekresikan ke dalam sistem portal hipofisis. Dalam
beberapa menit, seluruh rangkaian pengaturan mengarah kepada sejumlah besar kortisol di
dalam darah. Stress mental dapat menyebabkan peningkatan secara cepat sekresi ACTH yang
sebanding. Keadaan ini dianggap sebagai akibat dari naiknya aktivitas dalam sistem limbik,
khususnya dalam regio amigdala dan hipokampus, yang kemudian menjalarkan sinyal ke
bagian posterior medial hipotalamus.
Efek Penghambat Kortisol Terhadap Hipotalamus dan kelenjar Hipofisis Anterior yang
Menurunkan Sekresi ACTH. Kortisol mempunyai efek umpan balik negatif langsung
terhadap (l) hipotalamus unfuk menurunkan pembentukan CRF dan (2) kelenjar hipofisis
anterior untuk menurunkan pembentukan ACTH. Kedua umpan balik ini membantu
mengatur konsentrasi kortisol dalam plasma. Jadi, bila konsentrasi kortisol menjadi sangat
tinggi, maka umpan balik ini secara otomatis akan mengurangi jumlah ACTH sehingga
kembali lagi ke nilai normalnya.