FUNGSI GLUKOKORTIKOID

Efek kortisol terhadap metabolisme karbohidrat

Perangsangan glukoneogenesis. Sejauh ini efek metabolik yang paling terkenal dari kortisol dan

glukokortikoid lainnya terhadap metabolisme adalah kemampuan kedua hormon ini untuk

merangsang proses glukoneogenesis ( pembentukan karbohidrat dari protein beberapa zat lain ) oleh

hati, sering meningkatkan kecepatan glukoneogenesis sebesar 6 sampai 10 kali lipat. Keadaan ini

terutama disebabkan oleh dua efek kortisol.

1. Kortisol meningkatkan enzim-enzim yang dibutuhkan untuk mengubah asam-asam amino

menjadi glukosa dalam sel-sel hati. Hal ini dihasilkan dari efek glukokortikoid untuk

mengaktifkan transkripsi DNA di dalam inti sel hati dengan cara yang sama seperti fungsi

aldosteron didalam sel-sel tubulus ginjal, disertai dengan pembentukan RNA messenger yang

selanjutnya dapat dipakai untuk menyusun enzim-enzim yang dibutuhkan dalam proses

glukoneogenesis.

2. Kortisol menyebabkan pengangkutan asam-asam amino dari jaringan ekstrahepatik, terutama

dari otot. Akibatnya, semakin banyak asam aminotersedia dalam plasma untuk masuk dalam

proses glukoneogenesis di hati dan oleh karena itu akan meningkatkan pembentukan glukosa.

Salah satu efek peningkatan glukoneogenesis adalah sangat meningkatnya jumlah

penyimpanan glikogen dalam sel-sel hati. Pengaruh kortisol tersebut membuat hormon

glikolitik lain, seperti epinefrin dan glukagon memobilisasi glukosa pada saat diperlukan

nanti, seperti pada keadaan di antara makan.

Penurunan pemakaian glukosa oleh sel. Kortisol juga menyebabkan penurunan kecepatan pemakaian

glukosa oleh kebanyakan sel tubuh. Walaupun penyebab penurunan ini tidak diketahui, sebagian

besar ahli fisiologi percaya bahwa pada suatu tempat yang terletak diantara tempat masuknya glukosa

ke dalam sel dan tempat pecah nya yang terakhir, kortisol secara langsung memperlambat kecepatan

pemakaian glukosa. Dugaan mekanisme ini didasarkan pada pengamatan yang menunjukkan bahwa

glukokortikoid menekan proses oksidasi nikotinamid-adenin-dinukloetida (NADH) untuk bentuk

NAD+. Karena NADH harus dioksidasi agar menimbulkan glikolisis, efek ini dapat berperan dalam

mengurangi pemakaian glukosa oleh sel.

Peningkatan konsentrasi glukosa dalam darah dan diabetes adrenal. Peningkatan kecepatan

glukoneogenesis dan berkurangnya kecepatan pemakaian glukosa oleh sel-sel dapat meningkatkan

konsentrasi glukosa darah. Peningktan glukosa darah selanjutnya merangsang sekresi insulin.

Peningkatan kadar plasma insulin, walau demikian, menjadi tidak efektif dalam menjaga glukosa

plasma seperti ketika dalam kondisi normal. Karena alasan yang belum sepenuhnya jelas, tinggi nya

kadar glukokortikoid menurunkan senstiivitas banyak banyak jaringan, terutama otot rangka dan

jaringan lemak, terhadap efek rangsangan insulin pada ambilan dan pemakaian glukosa. Satu

penjelasan yang mungkin adalah bahwa kadar asam lemak yang tinggi, disebabkan pengaruh

glukokortikoid memobalisasi lipid dari simpanan lemak, dapat merusak kerja insulin pada jaringan.

Dengan cara ini, sekresi glukokortikoid berlebihan dapat menimbulkan gangguan metabolisme

karbohidrat dengan cara yang sama, yang ditemukan pada pasien dengan kadar hormon pertumbuhan

berlebih.

Peningkatan konsentrasi gula darah kadangkala cukup besar (50 persen atau lebih diatas

normal) ayng merupakan suatu keadaan yang disebut diabetes adrenal. Pada diabets adrenal,

pemberian hanya sedikit menurunkan tingginya konsentrasi glukosa darah- tidak sebanyak pada

diabetes pankreatik-karena jaringan bersifat resisten terhadap pengaruh insulin.

Efek Kortisol Terhadap Metabolisme Protein

Pengurangan Protein Sel. Salah satu efek utama kortisol terhadap sistem metabolisme tubuh

adalah kemampuannya untuk mengurangi penyimpanan protein di seluruh sel tubuh kecuali

protein dalam hati. Keadaan ini disebabkan oleh berkurangnya sintesis protein dan

meningkatnya katabolisme protein yang sudah ada di dalam sel. Kedua efek ini mungkin

sebagai akibat dari berkurangnyapengangkutan asam amino ke dalam jaringan ekstrahepatik,

seperti yang akan dibicarakan nanti; keadaan ini mungkin bukan merupakan satu-satunya

penyebab, oleh karena kortisol juga menekan pembentukan RNA dan sintesis protein

selanjutnya di sebagian besar jaringan ekstrahepatik, terutama di otot dan jaringan limfoid.

Bila kelebihan kortisol sangat banyak, otot dapat menjadi begitu lemah sehingga orang

tersebut tidak dapat berdiri dari posisi jongkok dan fungsi imunitas dari jaringan limfoid

dapat diturunkan hingga sedikit kurang dari normal.

Kortisol Meningkatkan Protein Hati dan Protein Plasma. Bersamaan dengan berkurangnya

protein di seluruh tubuh, ternyata protein di dalam hati justru meningkat. Selanjutnya, protein

plasma (yang dihasilkan oleh hati dan kemudian dilepaskan ke dalam darah)juga akan

meningkat. Peningkatan ini merupakan pengecualian untuk pengurangan protein yang terjadi

di bagian tubuh yang lain. Diyakini bahwa perbedaan ini dihasilkan oleh suatu efek

kemungkinan dari kortisol dalam meningkatkan pengangkutan asam amino ke dalam sel-sel

hati (tetapi bukan ke dalam sebagian besar sel-sel lain) dan dalam meningkatkan jumlah

enzim-enzim hati yang dibutuhkan untuk sintesis protein.

Peningkatan Asam Amino Darah, Berkurangnya Pengangkutan Asam Amino ke Sel-Sel

Ekstrahepatik, dan Peningkatan Pengangkutan Asom Amino ke Sel-Sel Hati. Penelitian

terkini pada jaringan yang diisolasi menunjukkan bahwa kortisol menekan pengangkutan

asam amino ke dalam sel-sel otot dan mungkin juga ke sel-sel ekstrahepatik lainnya.

berkurangnya asam amino yang diangkut ke sel-sel ekstrahepatik akan mengurangi

konsentrasi asam amino intrasel dan akibatnya akan mengurangi sintesis protein. Namun

proses katabolisme protein yang terjadi di dalam sel terus melepaskan asam amino dari

protein yang sudah ada, dan asam amino ini akan berdifusi keluar dari sel-sel untuk

meningkatkan konsentrasi asam amino dalam plasma. Oleh karena itu, kortisol memobilisasi

asam amimo dari jaringan-jaringan nonhepatik akan mengurangi simpanan protein di dalam

jaringan.

Konsentrasi asam amino yang meningkat dalam plasma peningkatan pengangkutan asam

amino oleh kortisol ke dalam sel-sel hati dapatjuga berperan dalam meningkatkan pemakaian

asam amino oleh hati yang menyebabkan timbulnya pengaruh seperti (1) peningkatan

kecepatan deaminasi asam amino oleh hati, (2) peningkatan sintesis protein dalam hati, (3)

peningkatan pembentukan protein plasma oleh hati, dan (4) peningkatan perubahan asam

amino menjadi glukosa-yaitu, meningkatkan glukoneogenesis. Jadi, mungkin sebagian besar

efek kortisol terhadap sistem metabolisme tubuh terutama berasal dari kemampuan kortisol

untuk memobilisasi asam amino dari jaringan perifer, sementara pada waktu yang sama

meningkatkan enzim-enzim hati yang dibutuhkan untuk menimbulkan efek hepatik.

Efek Kortisol Terhadap Metabolisme Lemak

Mobilisasi Asam Lemak. Dengan pola yang sangat mirip dengan pola yang dipakai oleh

kortisol untuk meningkatkan mobilisasi asam amino dari otot, kortisol juga meningkatkan

mobilisasi asam lemak dari jaringan lemak. Peristiwa ini akan meningkatkan konsentrasi

asam lemak bebas di dalam plasma, yang juga akan meningkatkan pemakaiannya untuk

energi. Kortisol tampaknyajuga memiliki efek langsung untuk meningkatkan oksidasi asam

lemak di dalam sel.

Mekanisme apa yang dipakai oleh kortisol untuk meningkatkan mobilisasi asam lemak masih

belum sepenuhnya diketahui. Akan tetapi, sebagian efek itu mungkin dihasilkan dari

berkurangnya pengangkutan glukosa ke dalam sel-sel lemak. Ingatlah bahwa a-gliserofosfat,

yang berasal dari glukosa, dibutuhkan untuk penyimpanan dan mempertahankan jumlah

trigliserida di dalam sel-sel lemak, dan bila bahan ini tidak ada maka sel-sel lemak itu akan

mulai melepaskan asam-asam lemaknya. Peningkatan mobilisasi lemak oleh kortisol,

digabungkan dengan peningkatan oksidasi asam lemak di dalam sel, membantu menggeser

sistem metabolisme sel dari penggunaan glukosa untuk energi menjadi penggunaan asam

lemak. Akan tetapi, mekanisme kortisol ini membutuhkan waktu beberapa jam untuk bekerja

penuh-tidak secepat atau sekuat efek pergeseran yang disebabkan oleh penurunan insulin,.

Walaupun demikian, peningkatan penggunaan asam lemak untuk energi metabolisme

merupakan faktor yang penting untuk penyimpanan glukosa tubuh dan glikogen jangka

panjang.

Obesitas Akibat Kortisol Berlebihan. Walaupun kortisol dapat menyebabkan timbulnya

mobilisasi asam lemak secukupnya dari jaringan lemak, banyak pasien yang kelebihan

sekresi kortisol sering kali menderita kegemukan yang khas, dengan penumpukan lemak yang

berlebihan di daerah dada dan di daerah kepalanya, sehingga badannya seperti sapi dan wajah

bulat "moonface." Walaupun penyebabnya tidak diketahui, ada pendapat yang mengatakan

bahwa kegemukan ini disebabkan oleh perangsangan asupan bahan makanan secara

berlebihan, disertai pembentukan lemak di beberapa jaringan tubuh yang berlangsung lebih

cepat daripada mobilisasi dan oksidasinya.

Mekanisme Selular dari Kerja Kortisol

Kortisol, sepeti hormon steroid lainnya membawa pengaruhnya dengan pertama kali

berinteraksi dengan reseptor intrasel pada sel target. Karena kortisol larut lemak, kortisol

dapat dengan mudah berdifusi melalui membran sel. Setelah berada di dalam sel, kortisol

berikatan dengan reseptor protein di dalam sitoplasma, dan kompleks hormon-reseptor

kemudian berinteraksi dengan urutan DNA pengatur spesifik, yang disebut elemen respons

glukokortikoid, untuk membangkitkan atau menekan transkripsi gen. Protein lain di dalam

sel, disebut faktor transkripsi, juga diperlukan agar kompleks hormon-reseptor dapat

berinteraksi secara benar.dengan elemen respons glukokortikoid.

Glukokortikoid meningkatkan atau menurunkan transkripsi banyak gen untuk memengaruhi

sintesis mRNA untuk protein yang memerantarai berbagai pengaruh fisiologis. Jadi, banyak

efek metabolik kortisol yang tidak berlangsung segera namun membutuhkan waktu 45

sampai 60 menit untuk disintesis, dan sampai beberapa jam atau berhari-hari untuk

sepenuhnya terbentuk. Bukti terkini mengindikasikan bahwa glukokortikoid, terutama pada

konsentrasi tinggi, dapat juga memiliki beberapa efek non-genomik yang cepat pada transpor

ion membran sel yang dapat menambah kegunaan terapi.

Pengaturan Sekresi Kortisol oleh Hormon Adrenokortikotropik dari Kelenjar Hipofisis

ACTH Merangsang Sekresi Kortisol. Tidak seperti sekresi aldosteron oleh zona

glomerulosa, yang terutama diatur oleh kalium dan angiotensin yang bekerja secara langsung

terhadap sel-sel adrenokortikal, ternyata hampir tidak ada rangsangan yang mempunyai efek

langsung Ierhadap sel-sel adrenal yang menyekresi kortisol. Sebaliknya, sekresi kortisol

hampir seluruhnya diatur oleh ACTH yang disekresi oleh kelenjar hipofisis anterior. Hormon

ini, yang disebut juga sebagai kortikotropin atau adrenokortikotropin,juga meningkatkan

produksi androgen adrenal.

Sifat Kimia ACTH. ACTH sudah dapat diisolasi dalam bentuk yang murni dari kelenjar

hipofisis anterior. Bahan ini rnerupakan polipeptida besar, yang mempunyai panjang 39

rantai asam amino. Suatu polipeptida yang iebih kecil, produk pencernaan ACTH yang

mempunyai panjang 24 rantai asam amino, mempunyai semua efek molekul seluruhnya.

Sekresi ACTH Diatur oleh Faktor Pelepas-Kortikotropin dari Hipotalomus. Seperti

hormon hipofisis lain yang sekresinya diatur oleh faktor pelepas dari hipotalamus, sekresi

ACTH juga diatur oleh suatu faktor pelepas yang penting. Faktor pelepas ini disebut faktor

pelepas kortikotropin (CRF). Faktor pelepas kortikotropin disekresikan ke dalam pleksus

kapiler utama dari sistem portal hipofisis di eminensia mediana hipotalamus dan kemudian

dibawa ke kelenjar hipofisis anterior, tempat faktor pelepas kortikotropin akan merangsang

sekresi ACTH. CRF merupakan suatu peptida yang terdiri dari 41 asam amino. Badan sel

neuron yang menyekresi CRF terutama terletak di nukleus paraventrikular hipotalamus.

Nukleus ini selanjutnya menerima banyak hubungan saraf dari sistem limbik dan batang otak

bagian bawah.

Bila tidak ada CRF, maka kelenjar hipofisis anterior ini hanya dapat menyekresi sedikit

ACTH. Sebaliknya, sebagian besar kondisi yang menyebabkan tingginya kecepatan sekresi

ACTH, mengawali sekresi ini melalui sinyal yang dimulai di daerah basal otak, termasuk

hipotalamus, dan kemudian dihantarkan oleh CRF ke kelenjar hipotalamus anterior.

ACTH Mengaktifkan Sel Adrenokortikol untuk Memproduksi Steroid Melalui

Peningkatan Siklik Adenosin Monofosfat (cAMP). Efek utama ACTH terhadap sel-sel

adrenokortikal adalah mengaktifkan adenilil siklase dalam membran sel. Adenilil siklase ini

selanjutnya akan meginduksi pembentukan cAMP dalanr sitoplasma sel, mencapai efek

maksimumnya dalam waktu kira-kira 3 menit. cAMP ini selanjutnya akan mengaktifkan

enzim-enzim intrasel yang menyebabkan terbentuknya hormon adrenokortikal. Hal ini

merupakan contoh lain cAMP yang bekeda sebagai sistem sinyal second messenger.

Langkah yang paling penting dari ACTH yang sudah dirangsang dalam mengatur sekresi

adrenokortikal adalah mengaktifkan enzim protein kinase A,yang menyebabkan perubahan

awal dari kolesterol menjadi pregnenolon. Perubahan awal ini adalah langkah "pembatasan

kecepatan" untuk semua hornon adrenokortikal, yang akan menjelaskan mengapa untuk

pembentukan hormon adrenokortikal secara nonnal dibutuhkan ACTH. Perangsangan dalam

jangka waktu panjang pada korteks adrenal oleh ACTH tidak hanya akan meningkatkan

aktivitas sekretoriknya. namun juga menyebabkan hipertrofi dan proliferasi selsel

adrenokortikal, khususnya pada zona fasikulata dan retikularis, tempat kortisol dan androgen

disekresikan.

Stres Fisiologis Meningkatkan Sekresi ACTH dan Sekresi Adrenokortikal

Pada bagian awal bab ini telah dinyatakan, bahwa hampir setiap jenis stres fisik atau stres

mental dalam waktu beberapa menit saja sudah dapat sangat meningkatkan sekresi ACTH

dan akibatnya sekresi kortisol juga akan sangat meningkat, sering kali meningkat sampai 20

kali lipat. Efek ini digambarkan oleh respons sekresi adrenokortikal yang cepat dan kuat

setelah trauma. Rangsangan sakit yang disebabkan oleh jenis stres fisik atau kerusakan

jaringan pertama-tama dihantarkan ke atas melalui batang otak dan akhirnya ke eminensia

mediana hipotalamus. Di sini, CRF disekresikan ke dalam sistem portal hipofisis. Dalam

beberapa menit, seluruh rangkaian pengaturan mengarah kepada sejumlah besar kortisol di

dalam darah. Stress mental dapat menyebabkan peningkatan secara cepat sekresi ACTH yang

sebanding. Keadaan ini dianggap sebagai akibat dari naiknya aktivitas dalam sistem limbik,

khususnya dalam regio amigdala dan hipokampus, yang kemudian menjalarkan sinyal ke

bagian posterior medial hipotalamus.

Efek Penghambat Kortisol Terhadap Hipotalamus dan kelenjar Hipofisis Anterior yang

Menurunkan Sekresi ACTH. Kortisol mempunyai efek umpan balik negatif langsung

terhadap (l) hipotalamus unfuk menurunkan pembentukan CRF dan (2) kelenjar hipofisis

anterior untuk menurunkan pembentukan ACTH. Kedua umpan balik ini membantu

mengatur konsentrasi kortisol dalam plasma. Jadi, bila konsentrasi kortisol menjadi sangat

tinggi, maka umpan balik ini secara otomatis akan mengurangi jumlah ACTH sehingga

kembali lagi ke nilai normalnya.