CELL SIGNALING

Dr. Dwi Winarni, M.Si.Departemen BiologiFakultas Sains dan TeknologiUniversitas Airlangga Surabaya

BERDASAR KAJIAN FOSIL DIPERKIRAKAN BAHWA ORGANISME UNISELULAR ADA SEKITAR 3,5 MILYAR TAHUN YANG LALU, SEDANGKAN ORGANISME MULTISELULAR ADA SEKITAR 2,5 MILYAR TAHUN YANG LALU

?ORGANISME MULTISELULAR MEMERLUKAN WAKTU UNTUK MENGEMBANGKAN MEKANIS-ME YANG MENGATUR AGAR SEL-SEL SALING DAPAT BERKOMUNIKASI UNTUK DAPAT BER-PERAN SEBAGAI ORGANISME UTUH DENGAN PERILAKU YANG TERKOORDINASI

CELL SIGNALING PADA YEAST UNTUK MATING

ORGANISME UNISELULAR MENGGUNAKAN SINYAL UNTUK MEMBERIKAN INFORMASI KEPADA INDIVIDU LAIN

PADA ORGANISME MULTISELULAR, SINYAL INTERSELULAR DIINTERPRETASI OLEH PERANGKAT KOMPLEKS YANG DIMILIKI OLEH SEL SEHINGGA TIAP SEL DAPAT

MENENTUKAN POSISI DAN PERAN KHASNYA DI DALAM TUBUH ORGANISME

MULTISELULAR DAN MEMASTIKAN BAHWA HASIL INTERPRETASI MERUPAKAN RESPONS

YANG SESUAI TERHADAP SINYAL YANG DITERIMA

KEGAGALAN SEL MENANGGAPI SINYAL DAPAT MERUGIKAN BAHKAN MEMBUNUH

ORGANISME

CELL SIGNALING MEMUNGKINKAN TERJADINYA INTERAKSI ANTAR SEL

HUBUNGAN SOSIAL SEL

PERANGKAT UTAMA DALAM CELL SIGNALING

MOLEKUL SINYAL PROTEIN RESEPTORPROTEIN-PROTEIN INTRASELULAR

Sel pengirim sinyal

Molekul sinyal(signaling molecules)

Sel target

reseptor(receptors)

protein-proteinintraseluler

Sinyal ??Pengirim sinyal ??

reseptor ??Target ???

Tahapan dalam cell signaling1. Reception pengenalan molekul signal oleh sel target ikatan antara molekul

sinyal (first messenger) dengan reseptor

2. Transduction perubahan reseptor karena terikatnya molekul signal menyebabkan

perubahan pada kadar protein intraselular tertentu yang umumnya dikuti oleh serangkaian perubahan lebih dari 1 protein (cascade) mengubah sinyal ekstraselular menjadi sinyal intraselular

3. Response perubahan perilaku sel yang timbul sebagai akibat timbulnya sinyal

intraselular

Tahapan dalam cell signaling

Cascade reaction104mM

108mM

Ligan ekstraselular

Kontak antar sel

Aktivasi enzim

Perubahan organisasi sitoskeleton

Perubahan permeabilitas ion

Aktivasi sintesis DNA

Aktivasi sintesis RNA

JALUR PENYEBAB TIMBULNYA SINYAL INTRASELULAR DAN RESPONS SEL TERHADAPNYA

matriks ekstraselular

BERDASAR SINYAL YANG DIGUNAKAN, CELL SIGNALING DAPAT MELALUI

CELL SIGNALING by secreted molecules according to the distance between the

source of signaling molecule and target cell

PARACRINE

SYNAPTIC

ENDOCRINE

PARACRINE (cont..)

PARACRINE (cont..)

LAJU TRANSMISI INFORMASI MELALUI IMPULS 10-100 m/detik

JARAK SEL PRA KE PASCASINAPSIS < 100 NM DENGAN PROSES TRANSMISI < 1ms

JENIS NEUROTRANSMITER DAN RESEPTORNYA

Jenis neurotransmiter Jenis reseptor Efek Dopamin

D1, D2, D3, D4, D5

eksitasi

Norepinefrin dan epinefrin

eksitasi

Serotonin

5 HT

eksitasi

Asetilkolin

Muskarinik, nikotinik

Inhibisi eksitasi

Endorfin dan enkefalin

Glutamat

NMDA, AMPA

eksitasi

GABA

A, B

Inhibisi (otak)

Glisin

Inhibisi (SSP)

Pada hub. sinaptik, signaling molecules kadar tinggi (karena relatif tidak terencerkan oleh cairan tubuh di celah sinapsis terikat dengan reseptor dg afinitas rendah mudah lepas dan mengalami degradasi

No Nama bahan Mekanisme kerja

1.

bungarotoksin

Memblok reseptor nikotinik

2

Curare

Memblok reseptor nikotinik (tidak untuk muskarinik) relaksasi otot selama pembedahan

3.

Transquilizer (valium, librium, barbiturat)

Aksi pada sinaps GABA

4.

Amfetamin dan derivatnya

Menghambat aktivitas MAO

5.

Botulinum-B

Degradasi synaptobrevin (protein yang berperan dalam fusi vesikula sinaptik)

Beberapa jenis bahan yang bekerja pada sinaps

C. ENDOCRINE

Sumber Jenis hormon Peran utama dalam

Adenohipofisis ACTH (adrenocorticotropic hormone)

Menstimulasi korteks adrenal

TSH (thyrotropic hormone) Menstimulasi tiroid

FSH (follicle-stimulating hormone)

Menstimulasi folikulogenesis ovarium, perkembangan tubulus seminiferus testis

LH (luteinizing hormone) Menstimulasi perubahan folikel menjadi corpus luteum; menstimulasi produksi progesteron dan testosteron

Prolaktin Menstimulasi produksi air susu; osmoregulasi pada ikan

MSH (Melanocytes-stimulating hormone)

Menstimulasi dispersi melanin pada kulit t.u. Amphibia

Growth hormone Menstimulasi pertumbuhan (bekerja melalui hepar)

Hipotalamus Menghasilkan releasing dan release-inhibiting hormones yang bekerja pada adenohipofisis

Hormon disekresikan melalui sirkulasi portal ke adenohipofisis

Hipotalamus (melalui neurohipofisis)

ADH (antidiuretic hormone)

Menstimulasi reabsorbsi di ginjal

Oksitosin Menstimulasi kontraksi uterus; sekresi air susu

BERDASAR LOKASI RESEPTOR CELL SIGNALING DAPAT MELALUI

RESEPTOR PADA UMUMNYA

Signaling molecules hidrofilik atau berukuran cukup besar

Signaling molecules berukuran kecil atau hidrofobik

PERBEDAAN DASAR JALUR SIGNALING UNTUK SIGNALING MOLECULES HIDROFILIK DAN HIDROFOBIK adalah pada:

Lama waktu keberadaannya dalam cairan darah maupun cairan jaringan

Mediator lokal dan neurotransmitter didegradasi dalam hitungan detik setelah disekresi

Hormon-hormon larut air dalam hitungan menit setelah masuk sirkulasi

Hormon steroid beberapa jamHormon tiroid beberapa hari

CELL-SURFACE RECEPTORTERIKAT CHANNEL ION (ION-CHANNEL-LINKED RECEPTORS)

TERIKAT PROTEIN G (G-PROTEIN-LINKED RECEPTORS)

TERIKAT ENZIM(ENZYME-LINKED RECEPTORS)

Animal physiology 30

Transmission of an action potential across a chemical synapse at myoneural junctionWhen an action potential depolarizes the membrane of synaptic , it trigger an influx of Ca2+ (1) that causes synaptic vesicles to fuse with the presynaptic membrane (2). The vesicles release neurotransmitter (i.e. acetylcholine) into the synaptic cleft. The binding of acetylcholine molecule to the specific receptors opens sodium ion channel, causing a sodium influx that depolarizes the postsynaptic membrane

RESEPTOR TERIKAT CHANNEL ION (ION CHANNEL-LINKED RECEPTORS)

RESEPTOR TERIKAT PROTEIN G (G-PROTEIN-LINKED RECEPTORS)

INTERAKSI ANTARA RESEPTOR DENGAN PROTEIN TARGET DIPERANTARAI OLEH PROTEIN-G (TRIMERIC GTP-BINDING REGULATORY PROTEIN) TARGET PROTEIN DAPAT BERUPA:1.Enzim mengubah kadar satu atau lebih

mediator intraselular yang dikatalisis enzim (=2nd messenger)

2. Channel Ion mengubah permeabilitas membran

plasma terhadap ion tertentu

INTERAKSI ANTARA RESEPTOR DENGAN PROTEIN TARGET BERUPA ENZIM

YANG DIPERANTARAI OLEH PROTEIN-G

Target enzim

Generalized diagram of G protein-gated ion channel: (A) Typically, the activated effector protein begins a signaling cascade which leads to the eventual opening of the ion channel. (B) The GTP-

bound α-subunit in some cases can directly activate the ion channel. (C) In other cases, the activated βγ-complex of the G protein may interact with the ion channel.

Stimulus Reseptor Efektor Respon fisiologiEpinefrin B-adrenergik Adenylyl

cyclasePemecahan glikogen

Asetilkolin Muskarinik Channel potasium

Memperlambat aktivitas pacemaker

Kompleks antigen Ig-E

Reseptor Ig-E di permukaan sel mast

Fosfolipase-C Sekresi histamin

BEBERAPA CONTOH MEKANISME FISIOLOGI YANG DIPERANTARAI OLEH PROTEIN-G

RESEPTOR TERIKAT ENZIM(ENZYME-LINKED RECEPTORS)

ADALAH RESEPTOR PERMUKAAN YANG SAAT TERAKTIVASI BERFUNGSI SEBAGAI ENZIM ATAU BERASOSIASI DENGAN ENZIM

PADA UMUMNYA MERUPAKAN SINGLE-PASS TRANSMEMBRANE PROTEINS DENGAN TAPAK PENGIKATAN LIGAN DI LUAR DAN TAPAK KATALITIK DI DALAMDIBANDINGKAN DENGAN 2 (DUA) KELOMPOK YANG LAIN, LEBIH HETEROGEN, TETAPI KELOMPOK TERBESAR ADALAH PROTEIN KINASE ATAU YANG BERASOSIASI DENGAN PROTEIN KINASE

PROTEIN KINASEADALAH ENZIM YANG MEMINDAHKAN GUGUS FOSFAT KE RANTAI SAMPING ASAM AMINO SUATU PROTEIN

SERINE/THREONINE KINASE (memfosforilasi protein pada serin atau treonin)

TYROSINE KINASE (memfosforilasi pada tirosin)

SEKITAR 1 % GEN MANUSIA MENGKODE PROTEIN KINASE, TETAPI SEL MAMALIA TUNGGAL DAPAT MENGANDUNG LEBIH DARI 100 JENIS PROTEIN KINASE PERAN SANGAT KRUSIAL DALAM CELL SIGNALING

JARINGAN/ SEL RESPONSKEPING DARAH PELEPASAN SEROTONIN

SEL MAST SEKRESI HISTAMIN

MEDULA ADRENAL SEKRESI EPINEFRIN

PANKREAS SEKRESI INSULIN

SEL-SEL KELENJAR HIPOFISIS ANTERIOR

SEKRESI GH DAN LH

TIROID SEKRESI KALSITONIN

TESTIS SINTESIS TESTOSTERON

NEURON PELEPASAN DOPAMIN

OTOT POLOS PENINGKATAN KONTRAKSI

HEPAR HIDROLISIS GLIKOGEN

JARINGAN ADIPOSA SINTESIS LIPID

BEBERAPA RESPONS SEL/ JARINGAN YANG DIPERANTARAI OLEH PROTEIN KINASE C

CELL SIGNALING : MEMBEDAKAN SELF DAN NON SELFCELL SIGNALING

by plasma-membrane-bound molecules

Cell signaling khusus

• Autocrine• Cell signaling by gap junction

SEL MEMPUNYAI KEMAMPUAN UNTUK MENANGGAPI KOMBINASI SIGNALING MOLECULES SPESIFIK

SIGNALING MOLECULES YANG SAMA DAPAT MENIMBULKAN RESPONS BERBEDA JIKA JENIS SEL TARGET BERBEDA

GANGGUAN PADA CELL SIGNALING

A hypothetical model of paracrine versus autocrine signaling in mammary epithelial cells. Normal mammary epithelial cells expressing estrogen receptor (ER)α and progesterone receptor (PR) are restrained from proliferating, mediated by the growth-inhibitory actions of transforming growth factor (TGF)-β signaling, active in this population. The steroid receptor-positive cells secrete local-acting growth factors to induce neighboring cells to divide in a paracrine fashion. In early breast cancer progression, this normal paracrine mechanism may switch to an autocrine loop, allowing steroid receptor-positive cells to proliferate, possibly through the downregulation of active TGF-β signaling, leading to an upregulation of cell-cycle molecules such as cdc25A, cyclin E and cyclin-dependent kinase (cdk)2. IGF, insulin-like growth factor.

Figure 2. Oncogenic Ras–stimulated paracrine signaling promotes tumor growth. Oncogenic Ras (Ras-GTP) promotes the transcription of cytokine genes (double helix), leading to elevated levels of secreted cytokines (blue spheres) that act to modulate the immune system (yellow cells), promote angiogenesis (purple capillaries) and activate tumor stroma (brown cells)