ANTIJAMUR/ANTIFUNGI

GOFARANA WILAR S.Si.,M.Si.,Apt

Pendahuluan - Fungi

3 Kelompok Utama

Jamur – berkembang dengan spora, yang dapat

menghasilkan mikotoxin.

Ragi – hasil fermentasi

Dimorphic fungi – dapat mengalami

perubahan dalam pertumbuhannya.

Pendahuluan - fungi

Dapat bersifat pathogenic pada semua orang yang terpapar (eg histoplasma capsulatum, coccidioides immitis)

merugikan (eg candida, aspergillus)

atau dapat menimbulkan penyakit dengan mediator mycotoxins atau reaksi alergi setelah menghirup spora jamur.

Infeksi Jamur

Superficial mycoses – Rambut, Kulit, membran mukosa contoh dermatophytosis , candida and malassezia furfur (pityriasis versicolor)

Subcutaneous mycoses – dermis, sub kutan kulit contoh: mycetoma, chromoblastomycosis, sporotrichosis

Systemic mycoses –1. Inhalasi =>infeksi pernafasan=>disseminated

(eg histoplasmosis, coccidioidomycosis, blastomycosis)

2. menempel – aspergillus, candida, crytococcus. Penderita akan sakit dan memerlukan penanganan obat.

dermatophytosis

mycetoma

Infeksi Jamur

Faktor Risiko

-Pemaparan (Kondisi kehidupan, kemapuan

dan aktivitas sehari-hari), kontak dengan

binatang, Iklim yang lembab,

- AIDS

- Immunosupression (transplant)

- Broad spectrum antibiotics

CandidemiaEye 3-28%

Lung 37%

Liver 5-7%

Kidney 90%

Brain 4-15%

Heart <1%

Spleen 5-7%

Eye 3-8%

Lung 58%

Liver 23%

Kidney 5-16%

Brain 12-19%

Heart 5-8%

Spleen 0-8%

Benjamin DK, et al. Pediatrics 2003

Zaoutis TE, et al. PIDJ 2004

Sel Fungi

Membran sel Fungi memiliki membran sel yang terdiri atas ergosterol

Dinding SelSeperti sel mamalia fungi memiliki dinding sel.

Sintesis DNA Suatu senyawa spesifik yang diaktivasi oleh fungi termasuk sintesis DNA .

Atlas of fungal Infections, Richard Diamond Ed. 1999Introduction to Medical Mycology. Merck and Co. 2001

Aspergillus

Antifungi

Polyenes Imidazoles Triazole

nystatin

amphotericin B

miconazole

clotrimazole

ketoconazole

fluconazole

itraconazole

voriconazole

posaconazole

Allylamines

naftifine

terbinafine

butenafine

β-3-glucan synthase inhibitors

caspofungin

micafungin

anidulafungin

Other

griseofulvin

flucytosine

tolnaftate

Bagaimana Antifungi Bekerja?

Image from http://www.doctorfungus.org/thedrugs/antif_pharm.htm

Polyenes, triazoles, and imidazoles targetnya adalah ergosterol yang akan menghancurkan membran sel

Allylamines menghambat (inhibit) sintesis ergosterol .

Inhibitor sintetase β-3-glucan synthase memblock produksi protein β-(1,3)-glucan shg dinding sel rusak.

Setiap Komponen dinding dan membran sel dapat menjadi target. Obat seperti nikomisin dan polioxin bekerja thd chitin synthase. Yg mrpkan Mannoproteins yang potential dijadikan target.

antifungi lain spt flucytosine inhibit DNA/RNA synthesis dan griseofulvin menghambat mitosis sel yang mencegah funsi dan proliferasi sel.

Cell Membrane Active Antifungals

Cell membrane • Polyene antibiotics - Amphotericin B, lipid

formulations - Nystatin (topical)

• Azole antifungals - Ketoconazole - Itraconazole - Fluconazole - Voriconazole - Miconazole, clotrimazole (and other topicals)

Amfoterisin B

Merupakan hasil fermentasi dari Streptomyces nodosus

Menyerang sel yang sedang tumbuh dan sel matang

Bersifat fungistatik atau fungisidal tergantung dosis.

Efektif menghambat Histoplasma capsulatum, Cryptococcus neoformans, Candida, Blastomyces dermatiditis, Aspergillus.

Amfoterisin B

Mekanism kerja : berikatan kuat dengan ergosterol yang terdapat pada membran sel jamur, sehingga menyebabkan kebocoran dari membran sel, dan akhirnya lisis.

Farmakokinetik : sangat sedikit diserap melalui saluran cerna diberikan secara IV, distribusi ke cairan pleura, peritoneal, sinovial dan akuosa, CSS, cairan amnion. Ekskresi melalui ginjal sangat lambat.

Amfoterisin B

Indikasi : mikosis sistemik seperti koksidioidomikosis, parakoksidiomikosis, aspergilosis, kandidiosis, blastomikosis, histoplasmosis.

Efek samping : demam dan menggigil, gangguan ginjal, hipotensi, anemia, efek neurologik, tromboflebitis.

Penderita yang diobati amfoterisin B harus dirawat di rumah sakit, karena diperlukan pengamatan yang ketat selama pemberian obat.

Amfoterisin B

Sediaan : injeksi dalam vial yang mengandung 50 mg, dilarutkan dalam 10 ml aquadest diencerkan dengan dextrose 5 % = 0,1 mg/ml larutan.

Dosis : 0,3 – 0,5 mg / kg BB

Nistatin

Merupakan antibiotik polien. Mekanisme kerja : berikatan dengan

ergosterol pada membran jamur, permeabilitas meningkat, sel jamur mati.

Indikasi : kandidiasis kulit, selaput lendir, dan saluran cerna.

Efek samping : jarang ditemukan, mual, muntah, diare ringan

Flusitosin

Spektrum antijamur sempit Efektif untuk kriptokokosis, kandidiosis,

kromomikosis, aspergilosis. Mekanisme kerja : flusitosin masuk ke dalam

sel jamur dengan bantuan sitosin deaminase dan dalam sitoplasma akan bergabung dengan RNA setelah mengalami deaminasi menjadi 5-fluorourasil. Sintesis protein sel jamur terganggu akibat penghambatan langsung sintesis DNA oleh metabolit 5fu.

Flusitosin

Farmakokinetik : diserap dengan cepat dan baik melalui sal.cerna, distribusi ke seluruh tubuh, ekskresi oleh ginjal.

Indikasi : kromoblastomikosis, meningitis (kombinasi dengan amfoterisin B)

Efek samping : toksisitas hematologik, gangguan hati, gangguan sal.cerna

Sediaan : kapsul 250 dan 500 mg. Dosis : 50 – 150 mg/kgBB sehari dibagi dalam

4 dosis, lakukan penyesuaian dosis pada penderita insufisiensi ginjal.

Azole Antifungals for Systemic Infections

Ketoconazole (Nizoral) Itraconazole (Sporanox) Fluconazole (Diflucan) Voriconazole (Vfend)

Imidazole

Triazoles

“2nd generationtriazole”

Fluconazole Ketoconazole

Mekanisme Kerja Golongan Azole

cytochrom P450-enzim lanosterol 14- ademethylase adalah enzim yang berperan dalan konversi lanosterol menjadi ergosterol

Azole berikatan dengan lanosterol 14a-demethylase menghambat pembentukan ergosterol

Efek gol azoles terhadap C. albicans

Before exposure After exposure

Ketokonazol

Efektif terhadap Candida, Coccodioides immitis, Cryptococcus, H. capsulatum, Aspergillus.

Mekanisme kerja : berinteraksi dengan enzim P-450 untuk menghambat demetilasi lanosterol menjadi ergosterol yang penting untuk membran jamur.

Farmakokinetik : diserap baik melalui sal. Cerna, distribusi urin, kel.lemak,air ludah, kulit, tendon, cairan sinovial. Ekskresi melalui empedu, sebagian kecil ke urin.

Indikasi :histoplasmosis paru, tulang, sendi dan jaringan lemak, kriptokokosis, kandidosis.

Ketokonazol

Efek samping : gangguan sal cerna, efek endokrin (ginekomastia, pe libido, impotensi, ketidakteraturan menstruasi)

Kontra indikasi : tidak boleh diberikan bersamaan dengan amfoterisin B

Flukonazol

Efek samping endokrin lebih kecil dibanding ketokonazol

Mekanisme kerja : menghambat sintesis ergosterol membran sel jamur.

Farmakokinetik : diberikan oral dan IV, absorpsi baik, ekskresi melalui ginjal.

Efk samping : lebih kecil dibanding ketokonazol, mual, muntah, kulit kemerahan, teratogenik.

Itrakonazol

Obat pilihan untuk blastomikosis Efektif untuk aspergilosis, kandedimia,

koksidioidomikosis, kriptokokosis. Mekanisme kerja sama dengan azol lain Farmakokinetik : absorpsi baik melalui oral,

ekskresi melalui ginjal. Efek samping : mual, muntah, kulit

kemerahan, hipokalemia, hipertensi, edema dan sakit kepala.

Mikonazol

Mikonazol, klotrimazol, ekonazol aktif secara topikal jarang digunakan parenteral.

Efek samping : iritasi, rasa terbakar. Mekanisme kerja, spektrum, distribusi

sama dengan ketokonazol. Sediaan : Mikonazol krim 2 %, gel 2 %,

klotrimazol krim 1 %.

Key Biopharmaceutical Characteristics of the Triazole Antifungals

Fluconazole Itraconazole Voriconazole

Spectrum vs. Candida and Aspergillus

C. albicans, C. tropicalis +/- C. glabrataNo Aspergillus

Similar Candida coverage as fluconazole, + Aspergillus

Broad, includes most Candida spp., Aspergillus, Fusarium sp. Not Zygomycoses

Oral formulation(% bioavailibility)

Tablet (>90%) Capsule (6-25%)Solution (20-60%)

Tablet (>90%)

Intravenous formulation

Available, no solubilizer

Available, cyclodextrin

Available, cyclodextrin

Clearance Renal (80%) Hepatic 3A4 Hepatic 2C19, 3A4

Serum half life (hr)

24 24-30 6-24

CSF penetration Excellent Poor Excellent

CYP 3A4 inhibition

Weak Strong Moderate-Strong

Adverse effects hepatic diarrhea (solution), hepatic, CHF

visual disturbances, hepatic.R.E. Lewis 2002. Exp Opin Pharmacother 3:1039-57.

Cell Wall Active Antifungals

Cell membrane • Polyene antibiotics • Azole antifungals

DNA/RNA synthesis • Pyrimidine analogues - Flucytosine

Cell wall • Echinocandins -Caspofungin acetate (Cancidas)

Fluorinated pyrimidinerelated to flurouracil.

Flucytosine

1) Peningkatan aktivitas permease2) menggangu 5-FC metabolism (cytosine deaminase atau UMP pyrophosphorylase activity)

Flucytosine – Penggunaan klinis

Candidiasis Cryptococcosis ?Aspergillosis

}Kombinasi dengan amphotericin B atau fluconazole.

Monotherapy : sekarang dibatasi

Antifungi yang aktif thd Dinding SelCell membrane • Polyene antibiotics • Azole antifungals

DNA/RNA synthesis • Pyrimidine analogues - Flucytosine

Cell wall • Echinocandins -Caspofungin acetate (Cancidas)

Atlas of fungal Infections, Richard Diamond Ed. 1999Introduction to Medical Mycology. Merck and Co. 2001

Echinocandins Thd Dinding sel Fungi

mannoproteins

b1,6glucans

b1,3

chitin

ergosterol

b1,3 glucansynthase

Cellmembran

e

Atlas of fungal Infections, Richard Diamond Ed. 1999Introduction to Medical Mycology. Merck and Co. 2001

Efek Echinocandins

Antibiotik Cyclic lipopeptide ini menggangu dan menghambat sintesa dinding sel dengan menghambat ß-(1,3) D-glucan synthase

Hilangnya glukan pada dinding sel mengakibatkan osmotic fragility

Spectrum: Spesies Candida dan non candida

yang resisten terhadap fluconazole Aspergillus spp. Tapi tidak aktif untuk

Fusarium, Zygomycosis

OH

H H

HO

OH

H NH

O

NHH

HO

H2N

HO O

NH

H3C

HO H

H

O

NH

H

HO OH

H

H NH

NH

O

CH3

OH

H

HO

N

OH

OH

H

Echinocandins - spectrum

Highly activeCandida albicans, Candida glabrata,Candida tropicalis, Candida kruseiCandida kefyrPneumocystis carinii

Low MIC ,with fungicidal activity and good in-vivo activity.

Very activeCandida parapsilosisCandida gulliermondiiAspergillus fumigatusAspergillus flavusAspergillus terreusCandida lusitaniae

Low MIC, but without fungicidal activity in most instances.

Some activityCoccidioides immitisBlastomyces dermatididisScedosporium speciesPaecilomyces variotiiHistoplasma capsulatum

Detectable activity, which might have therapeutic potential for man (in some cases in combination with other drugs).

Kerja Echinocandins pada Aspergillus hyphae

DiBAC

Bowman et al. Antimicrob Agent Chemother 2002;46:3001-12

Echinocandins : Caspofungin - Pharmacokinetics

Absorption < 2%

Distribution (Vd) 9.67 L

Protein binding 97% albumin

Major metabolic pathway Peptide hydrolysis, slowN-acetylation

t 1/2 ß 9-11 hours

CNS penetration

Dosage adjustment

Probably poor

Moderate-severe hepatic dysfunction

Drug-Drug interactions Significant interactions CSA? FK-506, mycophenolate? Inducers of 3A4?

Caspofungin acetate

IV only

Indikasi: Invasive candidiasis Invasive aspergillosis

Dosis dan pemberian 70 mg day 1, followed by 50 mg daily

Ditingkatkan 70 mg per hari jika tidak ada respon. Decrease to 35 mg per day in moderate-severe hepatic

dysfunction (Child-Pugh 7-9)

Antiviral Drug Products Advisory Committee, January 10, 2001- www.FDA.gov

Antifungi Lain: Griseofulvin

Jamur yang menyebabkan infeksi jamur superfisial disebut dermatofit.

Mekanisme kerja : obat ini masuk ke dalam sel jamur, berinteraksi dengan mikrotubulus dalam jamur dan merusak serat mitotik dan menghambat mitosis

Farmakokinetik : absorpsi baik bila diberikan bersama makanan berlemak tinggi,distribusi baik ke jaringan yang terkena infeksi, inducer P-450, ekskresi melalui ginjal.

Griseofulvin

Efek samping : efek samping berat jarang terjadi, hepatotoksik, teratogenik.

Sediaan : tablet berisi mikrokristal 125 mg dan 500 mg, suspensi 125 mg/ml.

Alternative models: Candida biofilms”Most manifestations of candidosis are

associated with a biofilm”

DIAGNOSTICS

ANTIFUNGALSALONEORIN COMBINATION

INTERFERONINTERLEUKINSG(M)-CSF

SURGERY

HYGIENEISOLATION

ELIMINATION OFRISK FACTORS

Future Antifungal Strategies

TERIMA KASIH