ANTIEPILEPSI

Dadang Irfan Husori, S.Si., M.Sc., Apt.

Departemen Farmakologi Farmasi

Fakultas Farmasi USU

Matakuliah: Farmakologi dan Toksikologi II

Program Studi Sarjana Farmasi (T.A. 2016/2017)

Pengantar SSP

• Membran sel saraf mengandung 2 jenissaluran:

1. Membran dgn kanal selektif voltase (Contoh: kanal Na+, K+, Ca2+)

2. Membran dgn kanal yang diaktifkan senyawakimia disebut juga kanal yang diatur reseptor(contoh: reseptor2)

3

Komunikasi Sistem Saraf• Komunikasi antar saraf dilakukan

melalui transmisi senyawa kimia.

• Potensial aksi yang menjalar di saraf presinap akan bergerak menuju terminal saraf dan mengaktifkan kanal kalsium sensitif voltase di membran.

• Kalsium masuk ke dalam sel

• Peningkatan kalsium memicu fusi antara vesikel yang mengandung neurotrasmiter ke membran sel presinap.

• Transmiter dilepaskan menuju celah sinap menuju reseptor pascasinap.

• Pendudukan ini menyebabkan perubahan konduksi listrik di membran pascasinap.

Impuls saraf– Na+ 14x lebih banyak di luar

sel

– K+ 28x lebih banyak di dalam

sel

• Permeabilitas membran

– lipid bilayer tempat

pertukaran K+ & Na+

• Pada saat istirahat lebih banyak

K+ keluar daripada Na+ masuk

• Difusi keluar K+ negatif di

dalam sel

• Pompa Na+ - K+

– Na+ keluar - K+ masuk (lebih

banyak Na keluar)

kehilangan (+)

4

Impuls Saraf

• Secara elektrik sel saraf lebih negatif di dalam sel di banding diluar sel.

• Disebut sebagai potensial istirahat – 70 milliVolts (polarisasi)

• Disebut juga sebagai potensial membran

• Kondisi ini terjadi sebagai efek terjadinya passive movementdari K+ dan Na+ melintasi membran plasma sel saraf.

• Sel saraf merupakan sel yang dapat tereksitasi

• Sel tereksitasi ketika membran mengalami depolarisasi

5

Potensial Istirahat (Polarisasi)

• Ion K+ melintas keluar sel melalui pori membran sel.

• Permeabilitas membran sel amat rendah terhadap Na+ sehingga Na+ tidak dapat masuk sel saraf.

• bocornya K+ keluar sel menyebabkan pada kondisi istirahat potensi sel bersifat negatif.

6

• Memelihara kondisi negatif (-) didalam sel saraf

– Potensial membran istirahat sekitar -70

millivolts

• Na+ - K+ seimbang

7

Depolarisasi

Depolarisasi membran terjadi oleh karena:

• Adanya rangsangan melalui sel reseptor (cth: getaran sel rambut di telinga)

• Adanya senyawa kimia yang menduduki reseptor(cth: neurotransmitter)

• Adanya impuls disepanjang sel saraf.

8

Potensial Aksi Saraf• Potensial aksi : kondisi yang terjadi pada membran

ketika impuls melintas.

• Perubahan kecil pada voltase membran akan mendepolarisasi membran sehingga cukup untuk membuka kanal Na+ (kanal Na+ tergantung voltase)

• Na+ masuk ke dalam sel, dan terjadi pembukaan kanal Na+ lebih banyak. K+ keluar

9

– all - or - nothing

response

– Kenaikan 15 mV

•Perubahan permeabilitas membran

–Kanal K+ & Na+

–Terjadi propagasi sinyal

10

Waktu

-70

-55

0

+35

Threshold

mV

Potential Istirahat Potensial Aksi

Lebih banyak kanal Na+

terbuka. Na+

masuk sel

Kanal Na+

tergantung voltase terbuka

11

Threshold

• –55mV = threshold potential yang akan mengakibatkan potensial aksi penuh.

• Potential aksi meningkat kepositifannya sampai +35mV (puncak potensial aksi)

• Sel akan mengalami kesetimbangan ion Na+

di luar dan di dalam sel

12

-70

-55

0

+35

Threshold

mV

Waktu

Potensial Istirahat Potensial Aksi

Kanal Na+ menutup

dan kanal K+

terbuka, K+ keluar

Potensial Istirahat13

EPSP

EPSP = Excitation Post Sinaps Potential/Eksitasi Potensial Pascasinap

14

Hiperpolarisasi

• Potensial membran menurun sampai–70mV hiperpolarisasi

• Disebabkan pompa ion K+/Na+ aktif (K+

masuk dan Na+ keluar) sehingga kondisi kembali menuju potensial istirahat

• Selama periode hiperpolarisasi, impuls tidak dapat mengaktifkan membran sel.

15

-70

-55

0

+35

Threshold

Waktu

mV

Potensial Istirahat Potensial IstirahatPotensial Aksi

memompa Na+

keluar dan K+

masuk (periode

refraktori)

Hiperpolarisasi

membran

16

IPSP

IPSP = Inhibition Post Sinaps Potential/Inhibisi Potensial Pascasinap

17

NEUROTRANSMITER PADA SISTEM SARAF PUSAT

1. Asam Amino- Asam Amino netral : GABA dan Glisin- Asam Amino bersifat asam: Glutamat dan

aspartat2. Amin- Asetilkolin- Histamin- Monoamin: terdiri dari Serotonin/5-HT dan

Katekolamin (Dopamin, Epinefrin, Norepinefin)3. Peptida (Opioid endogen, substansi P)

Neurotransmiter SSP• Neurotransmitter adalah suatu senyawa kimia yang berfungsi

sebagai penghantar dalam sistem saraf.

19

HALBACH and DERMIETZEL , 2006, Neurotransmitters and Neuromodullator 1919

20

NEUROTRANSMITER PADA SISTEM SARAF

EXCITATORY

Perangsangan (EPSP)

Asetilkolin

Aspartat

Dopamin

Histamin

Norepinefrin

Epinefrin

Glutamat

Serotonin

INHIBITORY

Penghambatan (IPSP)

GABA

Glisin

Opioid

GLUTAMAT

GABA

EPILEPSI

https://www.youtube.com/watch?v=m4iWcTJW3tU

Definisi Epilepsi dan Kejang

• Epilepsi merupakan penyakit yang dikarakterisasikan dengan terjadinya kejang spontan sebagai akibat perubahan fungsi listrik di otak

• Kejang : manifestasi klinis akibat dari abnormalitas antara eksitasi dan inhibisi di saraf pusat.

• Epileptogenesis: kejadian atau penyebab yang dapat merubah jaringan saraf normal mengalami kondisi epilepsi

ETIOLOGI

• Cedera kepala (tertekannya tengkorak, retak), trauma, hipoksia

• Infeksi (meningitis, virus ensefalitis)• Tumor otak, kerusakan vaskuler.• Penarikan obat (withdrawal) cth: depresan SSP• Demam pada anak2• Hipoglisemia

PEMICU:

Kelelahan, stress, kurang nutrisi, alkohol, dangangguan tidur

Primary

Types of

s

(focal)

Video Epilepsi

Status Epileptikus

• Kondisi dimana terjadi aktivitas kejang berkelanjutan lebih dari 30 menit

• Darurat secara medis

Obat Antiepilepsi

Obat-obatan yang digunakan untuk menurunkanfrekuansi kejang dan/atau menghilangkan kejangpada pasien epilepsi

Tujuan— memaksimalkan kualitas hidup pasiendengan meminimalkan kejang dan efek sampingobat

Hingga saat ini belum ditemukan obat“antiepileptogenik”

Pemilihan Obat Antiepilepsi

Jenis kejang

Farmakokinetik

Interaksi

Efikasi

Efek samping

Biaya

Antiepilepsi

• Absorpsi dan ketersediaan hayati lewat per oral baik

• Sebagian besar dimetabolisme di hati(sebagian kecil di ginjal)

• Antiepilepsi lama memiliki efek sedasi dibanding yang baru

KlasifikasiLama

• Fenitoin

• Fenobarbital

• Primidon

• Karbamazepin

• Etosuksimid

• Asam valproat

Baru• Lamotrigin

• Felbamat

• Topiramat

• Gabapentin/Pregabalin

• Tiagabin

• Vigabatrin

• Oksikarbazepin

• Levetirasetam

• Fosfenitoin

emedicine.com

Mekanisme Seluler Terjadinya Kejang

Target Antiepilepsi

• Peningkatan sistem neurotrasmiterpenghambatan (GABA)

• Penurunan sistem neurotransmiter perangsangan(glutamat)

• Memblokade masuknya Na+ atau Ca++ melaluikanal sensitif voltase

• Meningkatkan keluaran K+

• Antiepilepsi bersifat pleiotropic (beraksi melaluimultimekanisme)

Epilepsi—Glutamat Glutamat merupakai neurotrasmiter perangsangan yang utama di

SSP

Ada 2 jenis reseptor glutamat:

– Ionotropik (transmisi sinaptik cepat)

• NMDA, AMPA, kainat

• Kanal Ca++ dan kanal Na+

– Metabotropik (transmisi lambat)

• Regulasi reseptor via second messengers (cAMP dan Inositol)

• Modulasi aktivitas saraf

Modulasi reseptor glutamat

– Glisin, poliamin, Zink

Epilepsi—Glutamat

Receptor Glutamat sebagai Target Obat Antiepilepsi

• Reseptor NMDA

– Ketamin, Fensiklidin, dizosilpin memblokade kanal kanal dan memberi efek antikonvulsi

Felbamat

• Mengantagonis glisin pada rseptor NMDA dan memblokade kanal Na+

• Antiepilepsi yg sangat potensial dgn sedikit efek sedati

Topiramat

• Beraksi pada reseptor AMPA, memblokade tempat ikatan glutamat, juga memblokade reseptor kainat dan kanal Na+, dan meningkatkan kerja GABA (sangat pleiotropik)

• Untuk kejang parsial, dan terapi tambahan pada kejang absence dan tonik-klonik

• Waktu paruh 20 jam

Epilepsi—GABA

GABA merupakan neurotransmiter penghambatan yang utama di SSP

Tipe Reseptor GABA

– GABAA—post sinap, kanal CI-

– GABAB — autoreseptor prasinap, pos sinap, dimediasi oleh K+

Reseptor GABAA

Klonazapam

• -Benzodiazepin digunakan untuk kejang absence (kadang kejang mioklonik)

• - Aktivasi GABAA Selektif inaktivasi kanal Ca2+ tipe-T

• -Sedatif (namun setelah pemakaian jangka panjang dapat hilang/6 bulan)

Lorazapam dan Diazepam

• Benzodiazepin sebagai terapi first-line pada status epileptikus (IV)

• Sedatif

Fenobarbital

– Barbiturat digunakan pada kejang parsial terutama pada anak2

– Sedasi kuat; gangguan kognitif

– Waktuparuh 5 hari;

– Menginduksi Sit-P450

– Toleransi dan ketergantungan

Tiagabin– Mengintervensi ambilan kembali GABA

Vigabatrin– Meningkatkan kadar GABA melalui hambatan

ireversibel enzim katabolik GABA (GABA-transaminase )

Antiepilepsi yang Terutama Beraksipada GABA

Kanal Na+ Sebagai Target Antiepilepsi

• Sel saraf memiliki frekuensi aktivitas yang tinggi pada kejang epilepsi

• Potensial aksi saraf tergantung pada kanal Na+

• Blokade kanal Na+ akan menurunkan frekuensi aktivitas saraf tanpa menimbulkan gangguang fisiologis

A = aktivasi kanalI = inaktivasi kanal

McNamara JO. Goodman & Gilman’s. 9th ed. 1996:461-486.

Antikonvulsan: Mekanisme Aksi

Na+Na+

karbamazepinFenitoin

LamotriginValproatNa+ Na+

A I

Kanal Na+ sensitif voltase

Terbuka diinaktivasi

X

Fenitoin, Karbamazepin

– Memblokade kanal Na+ sensitif voltase pada frekuensi tinggi

Okskarbazepin– Memblokade kanal Na+ sensitif voltase pada frekuensi tinggi

– Juga memblokade kanal K+

Zonisamid– Memblokade kanal Na+ sensitif voltase dan kanal Ca++ tipe-T

Antiepilepsi yang Terutama Beraksipada Kanal Na+

Fenitoin

• Terapi First-line untuk kejang parsial; sering juga digunakan untuk kejang tonik-klonik

• Terikat pada plasma protein

• Menginduksi sitokrom P450 sehingga meningkatkan metabolisme

• Sedaf

• Fosfenitoin: Prodrug Fenitoin, diberikan secara IM

Karbamazapin

• Antidepresan trisiklik digunakan pada kejangparsial; sering juga dipakai untuk kejang tonik-klonik

• Menginduksi sitokrom P450 sehinggameningkatkan metabolisme

• Sedatif; Agranulositosis dan anemia aplastik(pada pasien lanjut usia); Leukopenia (10% pasien); Hiponatremia; mual dan gangguanpenglihatan

Oxkarbazapin

• Obat baru yang memiliki efek mirip Karbamazapin, digunakan untuk monoterapi, atau sebagai tambahan pada kejang parsial

• Mengiduksi Sit P450 tetapi lebih lemah dibanding Karbamazapin

• Sedatif tetapi lebih tidak toksik di banding Karbamazapin

Zonisamid• Untuk terapi kejang parsial dan umum

• - Memblokade Kanal Ca++ tipe-T

• - Waktu paruh (1-3 hari )

Lamotrigin

• Menghambat pelepasa glutamat dan kanal Ca2+

Kanal Ca2+ sebagai Target ObatAntiepilepsi

• Secara umum CaCB (Calcium Channel Blocker) tidak efektif untuk epilepsi

Ethosuximide• Beraksi pd kanal Ca2+ tipe-T di talamus.

• Waktu paruh 40jam

Gabapentin (dan turunannya : Pregabalin)

• -beraksi pada kanal Ca2+ subunit a2d1.

• - Inhibisi pelepasas neurotransmiter

• - terapi kejang dan kejang tonik-klonik

Kanal K+

• Kanal K+ memiliki fungsi penting dalam mengendalikan penghambatan di SSP berupa repolarisasi membran saraf untuk mengakhiri potensial aksi

• Senyawa agonis kanal K+ akan menurunkan hipereksitabilitas di otak

• Antiepilepsi yg bekerja pada kanal ini adalah asam valproat

Valproat (Asam Valproat)

• First-line untuk kejang umum dan parsial

• Juga memblokade kanal Na+ dan meningkatkan transmisi GABAergik

• Depresan SSP; ganguang sal cerna; rontok rambut; peningkatan berat badan; teratogenik

Regulasi Pelepasan Neurotransmiter

• Antiepilepsi selain melelui mekanisme yg dijelaskan sebelumnya juga dapat bekerja melalui pengaruhnya terhadap pelepasan neurotransmiter dari ujung saraf presinap = lamotrigin

• Levetirasetam : menggangu pelepasa neurotransmiter melalui ikatan dengan vesikel sinap

Interaksi Obat

• Umumnya antiepilepsi adalah induser enzim sitokrom P450 hanya sedikit yg menghambat

• Antiepilepsi lama: fenitoin, karbamazepin, fenobarbital induser kuat enzim sitokrom P450. Autoinduser (meningkatkan metabolisme dirinya sendiri).

• Asam Valproat menghambat enzim sitokrom P450

Mekanisme Aksi Antiepilepsi1) Beraksi pada potensial aksi membran sel saraf:– Stabilitasi Membran : Fenitoin; Karbamazepin: Fenobarb;

Lamotrigin; Topiramat, Zonisamid.

– Memperlama periode refraktori: cth: Etosuksimid; Valproat

2) Meningkatkan neurotransimisi GABA:

- Menghambat katabolisme GABA (inhibisi GABA transaminase) cth: Valproat; Vigabatrin

- Menghaambat re-uptake GABA: benzodiazepin

- Analog GABA: Gabapentin

- Meningkatkan aktivitas GABA: Fenobarbital; Topiramat; Gabapentin

3) Mengantagonis aksi dari Aspartat dan Glutamat : Lamotrigin