ANTIPROTOZOA

dr Hany Yusmaini., MKesDepartemen Farmakologi dan Terapi

FK UPN Veteran Jakarta

• Protozoa : eukariotik • Proses metabolisme menyerupai pejamu

Efek toksik pada pejamu

OBAT ANTIPROTOZOA

• ANTI AMOEBIASIS

• ANTIMALARIA

• ANTITRIPANOSOMIASIS

• ANTIGIARDIASIS

ANTI AMOEBIASIS

Amoebiasis : infeksi saluran cerna yang disebabkan oleh Entamoeba histolytica

Siklus hidup : 2 bentuk - Kista : dapat hidup diluar tubuh- Tropozoit : hidup di dlm tubuh, labil,

invasif

Siklus hidup Entamoeba hystolityca

Klinis : disentry ringan sampai dengan berat bab berdarah – lendir akut – kronis

Amubiasis sistemik : abses hati abses paru abses otak

Sesuai tempat kerjanya antiamuba dibagi :

1. AMUBISID LUMINAL diloksanid furoat, paromomisin, tetrasiklin

2. AMUBISID SISTEMIK emetin, dihidroemetin, kloroquin

3. AMUBISID CAMPURANmetronidazol

METRONIDAZOLE

Obat pilihan untuk

E hystolitica, Giardia lamblia, Trichomonas vaginalis

Kokkus anaerobBasil anaerob (bacteroides, clostridia)

FARMAKOKINETIKA : peroral baikD : ke seluruh cairan dan jaringan tubuhM : interaksi dengan inducer dan inhibitor

enzim metabolisme di hatiE : urine

ESO : mual, muntah, nyeri epigastrium, kram perut, rasa logam, vertigo, parestesi

AMUBISID LUMINAL

1. DILOKSANID FUROAT Indikasi : amubiasis intestinal Pemberian p.o ESO : ringan : flatulen, urtikaria, mulut kering

2. PAROMOMISIN Trmsk aminoglikosid Hampir tidak diabsorpsi

Menurunkan populasi flora intestinalAmubisid langsung : efek pd membran sel

amubaESO : ggn sal cerna

AMUBISID SISTEMIK

1. KLOROKUIN Antimalaria Digunakan jg sbg amubisid sistemik Mencegah abses hati amuba (bersama

metronidazol) Tidak bermanfaat untuk amubiasis

intestinal

Obat Antimalaria

MALARIA

Infeksi akut yang disebabkan oleh 4 spesies plasmodium.

- Plasmodium falciparum : malaria tropika- Plasmodium vivax- Plasmodium ovale- Plasmodium malariae : malariae kuartana

- Plasmodium knowlesi : primata

Malaria tersiana

SIKLUS HIDUP PLASMODIUM

- Siklus aseksual : pada hospes antara : manusia- Erythrocytic cycle- Exoerythrocytic cycle

- Siklus seksual : pada hospes definitif : nyamuk anopheles- Sporogonic cycle

Life cycle of the malarial parasite

Sporogeny (sexual)

Schizogony (asexual)

Man : Intermediate host

Mosquito : Definitive host

True causal prophylactics

Causal prophylactics

Supressives

Gametocidal

Sporonticide

Tantangan terbesar : menurunnya efikasi obat2 anti malaria dan

masalah resistensi

Thn 2004 di Indonesia digunakan obat kombinasi ACTs : artesunat +

amodiaquin

SKRT 2001, dari 484 kab/kota 338 nya mrpkn daerah endemis

malaria, 15 juta kasus, 38rb kematian per tahun

TERAPI MALARIA

PROFILAKSIS : klorokuin, hidroksiKlorokuin, meflokuin, primakuin, pirimetamin, doksisiklinPirimetamin + sulfadoksin, proguanil

TREATMENT : Klorokuin, hidroksiklorokuinMeflokuin, primakuin, pirimetamin, kininPirimetamin + sulfadoksin, proguanil, Artemisinin (ACT)

OBAT ANTI MALARIA

1. Skizontosid Jaringan : Primakuin, Proguanil, 2. Skizontosid Darah : Klorokuin, Kuinin, Meflokuin,

Pirimetamin, artemisinin3. Sporontozid : Pirimetamin4. Gametositosid : Primakuin, Proguanil, Klorokuin, Kina

Skizontosid darah mengendalikan serangan klinikSkizontosid jaringan mencegah relaps..Kombinasi keduanya : pengobatan radikal

SKIZONTOSID JARINGAN (LIVER STAGES) : Primakuin,

Proguanil SKIZONTOSID DARAH (BLOOD STAGES) :

Klorokuin, Kuinin, Meflokuin, Pirimetamin, Artemisinin

SPORONTOSID :Pirimetamin

GAMETOSITOSID :Primakuin Proguanil,

Klorokuin, Kina

Tidak ada satu obat yang bekerja pada semua stages, complete elimination membutuhkan lebih dari satu obat

KLOROKUIN

4-Aminoquinolin, drug of choice utk terapi dan profilaksis malaria sejak tahun 1940 an, Skrg resistensi meningkat

Skrg digunakan untuk infeksi plasmodium vivax, ovale dan falciparum (yang sensitif), lebih baik drpd kina

Efektif untuk fase eritrosit (skizontosid darah), tidak efektif untuk fase eksoeritrosit (liver stage)

Untuk P vivax : perlu kombinasi dengan primakuin untuk mencegah relaps

Chloroquine: – Synthesized by Germans in 1934 ( resochin)

– d & l isomers, d isomer is less toxic – Cl at position 7 confers maximal antimalarial

efficacy

Mekanisme kerja : - menghambat aktivitas polimerase heme plasmodia yang merubah heme (toksik) menjadi hemozoin (non toksik)- mempengaruhi sintesis DNA plasmodium

Resistensi >>> t.u terhadap plasmodium falciparum

Warning G6PD : hemolisis

Hemoglobin Globin utilized by malarial parasite

Heme (highly toxic for malaria

parasite)Chloroquine Quinine, (-) (+) Heme Polymerase

mefloquine Hemozoin (Not toxic to plasmodium)

Mechanism of action

Pharmacological Actions1. Antimalarial activity:

– High against erythrocytic forms of vivax, ovale, malariae & sensitive strains of falciparum

– Gametocytes of vivax– No activity against tissue schizonts – Resistance develops due to efflux mechanism

2. Other parasitic infections: – Giardiasis, taeniasis, extrainstestinal

amoebiasis 3. Other actions:

– Depressant action on myocardium, direct relaxant effect on vascular smooth muscles, antiinflammatory, antihistaminic , local anaesthetic

Pharmacokinetics

• Well absorbed, tmax 2-3 hrs , 60 % protein bound

• Concentrated in liver , spleen, kidney, lungs , leucocytes

• Selective accumulation in retina: occular toxicity

• T1/2 = 3-10 days increases from few days to weeks

Adverse drug reactions

• Intolerance: – Nausea, vomiting, anorexia – skin rashes, angioneurotic edema,

photosensitivity, pigmentation, exfoliative dermatititis

– Long term therapy may cause bleaching of hair

– Rarely thrombocytopenia, agranulocytosis, pancytopenia

Adverse drug reactions• Occular toxicity: High dose prolonged therapy

– Temporary loss of accommodation – Lenticular opacities, subcapsular cataract – Retinopathy: constriction of arteries, edema, blue

black pigmentation , constricted field of vision. • CNS:

– Insomnia, transient depression seizures, rarely neuromyopathy & ototoxicity

• CVS: – ST & T wave abnormalities, abrupt fall in BP

Dosage

Dosis awal 10 mg/kg BB dilanjutkan 5 mg/kg BB pada 6, 12, 24 dan 36 jam berikutnya sehingga tercapai dosis total 30 mg/kgBB dalam 2 hari

Posologi :

Tablet p.o klorokuin fosfat 500 mg dan 250 mg dan syrup klorokuin fosfat 50mg/5ml

• Tahun 1973 pertama kali ditemukan kasus resisten p falciparum thd klorokuin di Indonesia (Kalimantan Timur)

• Tahun 1990, dilaporkan telah tjd resistensi P falciparum thd klorokuin dan fansidar (P-S) di seluruh provinsi di Indonesia

2001 : WHO merekomendasikan penggunaan ACT (Artemisinin based Combination Therapy) : sbg first line therapy menggantikan klorokuinObat kombinasi : artesunat + amodiakuin

Drugs used in chloroquine resistant malaria

• Mefloquine

• Quinine

• Sulfadoxine pyrimethamine

• ACT

Di Indonesia ada 2 regimen ACT

1. Artesunate + amodiakuin2. Dihydroartemisinin + piperakuin

KININ DAN KUINIDIN• Berasal dari kulit pohon cinchona , obat tradisional org Indian• Abad ke -18 alkaloid cinchona diekstraksi , dan sejak itu digunakan

untuk profilaksis dan treatment malaria• Skizontosid darah semua plasmodium, gametositosid P vivax dan P

ovale• Kurang efektif dibandingkan klorokuin, dan lebih toksik• Rapid onset, t1/2 lama

• Kuinidin adalah dekstro isomer dari Kinin, sama efektif dengan Kinin• t1/2 lebih cepat• Indikasi : treatment severe infection plasmodium falciparum

KININ DAN KUINIDIN

ESO : - dosis terapi mybbkan tinitus, headache, nausea, dizzines, flushing, visual disturbance Cinchonism

- Black Water Fever : hemolisis, hemoglobinuria krn reaksi hipersensitivitas

Indikasi : Severe Infection by Plasmodium Falciparum Tidak digunakan untuk profilaksis

PIRIMETAMIN

- Skizontosid darah kerja lambat dengan waktu paruh lebih lama

- Sering dikombinasi dengan sulfadoksin

(fansidar) : efek sinergis

- Mekanisme kerja : menghambat dihidrofolat reduktase

- ESO : anemia makrositik akibat def asam folat, trombositopenia, agranulositosis

Sulfadoxine-pyrimethamine

• Fansidar• Sulfadoxine 500 mg + pyrimethamine 25

mg, 3 tablets once for acute attack • Not recommended for prophylaxis• Use:

– single dose treatment of uncomplicated chloroquine resistant falciparum malaria

– patients intolerant to chloroquine– First choice treatment for toxoplasmosis

PRIMAKUIN

• Skizontosid jaringan

• Mengeradikasi bentuk laten dari plasmodium vivax dan ovale

• Tidak efektif untuk fase eritrositer

• Mencegah relaps

• Biasanya dikombinasi dengan klorokuin

• ESO : anemia hemolitik pada G6PD : ras asia, mediterania >> ras afrika

AMODIAKUIN

• Antimalaria derivat 4-aminokuinolin

• Efektifitasnya sama dengan klorokuin thd p. falciparum yg sensitif thd klorokuin dan efektif untuk strain yg resisten klorokuin

• Tidak untuk profilaksis ; efek samping agranulositosis

• Absorpsi peroral baik• Metabolisme di hati : konversi menjadi

metabolit aktif (desetilamodiakuin) mempunyai efek terapi lebih besar dari parent drugnya

• Mekanisme kerja : menghambat polimerisasi haem yg bersifat toksik pd plasmodium

ARTEMISININ & derivatives

- Sesquiterpen lacton endoperoxide berasal dari tanaman obat : Qing Hao (Artemisia annua), dikenal dlm pengobatan cina > 2000thn yg lalu, thn 1596 digunakan utk malaria, 1972 diidentifikasi senyawa aktifnya : Qing haosu : Artemisinin

- Skizontosid darah yg poten, alternatif pilihan untuk malaria tropika yg berat yg resisten thd obat lainnya

- Very potent, low toxic and fast acting anti malaria

PLANT- ARTEMISIA ANNUA

Artemisinin derivatives

• Artesunate

• Artemether

• Arteether

Mekanisme Kerja : menghambat Ca-ATP ase di retikulum sarcoplasmik plasmodium falciparum

Indikasi : - infeksi p falciparum resisten-klorokuin - treatment of severe p falciparum - MDR malaria

Efektifitas Terapi meningkat bila dikombinasi dengan antimalaria lainnya

Biasanya dikombinasi dengan amodiakuin, doksisiklin, meflokuin (mencegah relaps)

ACTs

Dosis sebaiknya berdasarkan berat badan Artesunat 4 mg/kgBBAmodiakuin 10 mg/kgBBPrimakuin 0,75 mg/kg BB

Bila tidak dapat dilakukan perhitungan BB, dapat menggunakan tabel berdasarkan umur sbb

Why combination therapy

• rapid clinical & parasitological cure

• high cure rates and low relapse rates

• absence of resistance

• good tolerability profile

PROFILAKSIS MALARIA

Kemoprofilaksis penting dilakukan pada org sehat yg akan memasuki wilayah endemis malaria

Perhatikan pola kepekaan parasit terhadap antimalaria

Peningkatan dosis : meningkatkan risiko ESO

Cara pemberian :

- 2 minggu sblm masuk daerah endemis sampai dengan 4 minggu setelahnya

- 1 hari sebelum masuk daerah endemis sampai dengan 1 minggu

meninggalkan daerah endemis

Practice points

• Most antimalarials are bitter in taste give along with milk or fruit juice

• If vomiting occurs within hour of drug repeat full dose, in case of mefloquine repeat half dose

• If vomiting after 1 hour no need to repeat

• Postural hypotension : quinine, chloroquine