PENGENALAN DAN DIAGNOSIS SPEKTRUM GEFS+

E.S. HeriniSub Bagian Saraf AnakBagian Ilmu Kesehatan Anak FK UGM - RSUP Dr Sardjito Yogyakarta

Pendahuluan Generalized Epilepsy with Febrile Seizures plus

(GEFS+) merupakan sindrom epilepsi familial yang penting karena terkait dengan kejang demam.

Tipe kejangnya bervariasi mulai dari yang ringan sampai tipe yang berat.

2

DEMOGRAFI

Prevalensinya belum diketahui.(Prevalensi kejang demam 2-5% dari seluruh anak)

Onset, mulai bulan pertama kehidupan

Mengenai laki-laki dan perempuan dengan perbandingan yang hampir sama

Panayiotopoulos, 2005

3

MANIFESTASI KLINIS4

GEFS+ ditandai dengan fenotipe klinis yang heterogen, yaitu : Kejang demam Kejang demam plus (KD+) Kejang umum tanpa demam absences Kejang mioklonik atau atonik Kejang mioklonik-atonik Severe myoclonic epilepsy in infancy

(SMEI/Sindrom Dravet) Severe myoclonic epilepsy borderline (SMEB) Myoclonic Astatic Epilepsy (MAE/Sindrom Doose ) Scheffer dan Berkovic, 1997; Singh et al., 2001

Gb. 1 Spektrum GEFS+ dari keluarga Australia

Scheffer & Berkovic, 1997

5

Kejang demam plus : kejang demam yang awitannya lebih awal (< 6

bulan) dan bisa berlanjut sampai > 6 tahun.

6

SMEI (MIM # 607208)7 Merupakan epilepsi ensefalopati yang progresif yang ditentukan

dengan cara genetik.

Onset kejang pada tahun pertama kehidupan, dengan puncaknya pada umur 5 bulan, terjadi pada anak yang sebelumnya normal, kemudian melambat, menetap dan mengalami kemunduran

Laki-laki dua kali lebih banyak dibandingkan wanita Prevalensinya 6% dari epilepsi yang onsetnya dibawah umur 3 tahun Insiden 1 per 30.000

Panayiotopoulos, 2005

SMEI

Terbagi menjadi 3 periode evolusi:1. Periode 1 (pre-seismic): kejang demam dan status

epileptikus kejang demam2. Periode 2 (seismic): kejang yang intractable dan

polimorfik3. Periode 3 (post-seismic): kejang membaik, tetapi

dengan gejala sisa mental retardasi dan abnormalitas neurologi

8

SMEI Karakteristik kejang :1. Onset awal kejang demam klonik2. Myoclonic jerks3. Absences yang tidak khas4. Kejang fokal kompleks

9

SMEB10

SMEB dibagi menjadi beberapa kelompok berdasarkan ada tidaknya gambaran spesifik untuk mendiagnosis SMEI.

SMEB-M: pasien yang tidak ditemukan kejang mioklonik, tetapi memenuhi kriteria yang lain untuk SMEI.

SMEB-SW: pasien yang memenuhi kriteria SMEI, tetapi hasil pemeriksaan EEG tidak menunjukkan spike-wave yang general/diffus

SMEB-O: pasien yang tidak memenuhi kriteria SMEI lebih dari satu macam gejala, misalnya tidak ditemukan gambaran spike-wave pada EEG, perkembangan normal dan tidak ditemukan kejang mioklonik. Harkin et al., Brain 2007

Myoclonic Astatic Epilepsy (MAE/Sindrom Doose )

Dipertimbangkan sebagai Idiopathic General Epilepsy (IGE) ILAE yang baru

Kejadian awal biasanya pada umur 7 bulan sampai 6 tahun (puncaknya umur 2-4 tahun).

Duapertiganya adalah laki-laki. Insiden MAE sekitar 1-2% dari epilepsi masa kanak-kanak.

11

Myoclonic Astatic Epilepsy (MAE/Sindrom Doose )

Kriteria MAE

Perkembangannya normal sebelum onset kejang dan hasil MRI juga normal

Onset kejang mioklonik, mioklonik-atonik atau atonik, mioklonik dan kejang absence, status epileptikus mioklonik astatik sering terjadi.

Background EEG normal dengan 2-3 Hz, general spike wave discharge (GSWD) tanpa spike fokal yang menetap.

12

The Broad spectrum dari GEFS+

Spektrum GEFS+

SMEI KD

13

Gb. 2 Urutan kejadian kejang demam dan kejang tanpa demam pada keluarga Perancis dengan GEFS+ Baulac et al, Lancet Neurol 2004

14

15Baulac et al, Lancet Neurol 2004

Gb. 3 Distribusi tipe kejang dari 21 keluarga dengan GEFS+

16

Gb. 2 Silsilah keluarga yang menunjukkan fenotipe epilepsi yang heterogen

Scheffer dan Berkovic, 1997

Marini et al, Brain 2003

Gb. 5 Silsilah keluarga (Australia) dari 4 generasi dengan Childhood Absance Epilepsy (CAE), KD dan fenotipe yang lain

17

ETIOLOGI

Empat gene yang telah diidentifikasi pada keluarga GEFS+ adalah:

1. SCN1A (26 ekson), kromosom 2q242. SCN1B (5 ekson), kromosom 19p13.1 3. SCN2A, kromosom 2q24 4. GABRG2 (9 ekson), kromosom 5q34

Scheffer and Berkovic, 1997

18

Prosedur Diagnostik EEG

Imaging Otak

Genetik

19

EEG Tergantung dari manifestasi klinis EEG pada kejang demam biasanya normal. Sindrom Dravet dan MAE: EEG menunjukkan

kelainan yang berat (Generalized spike-wave activity)

Pada epilepsi yang lain, hasil EEG sesuai dengan tipe epilepsinya

20

EEG pada SMEI

Gb. 6 Perempuan, 3 tahun 4 bulan. Rekaman pada tiga serangan kejang mioklonik, terlihat gelombang spike dan polyspike. Rekaman terakhir diprovokasi dengan stimulasi foto.

Roger J, Dravet C, et al, 1985 21

22

Gb. 7 EEG pada anak laki-laki 6 tahun dengan epilepsi mioklonik-astatik (Doose syndrome)

Panayiotopoulos, 2005

Imaging Otak MRI

Jika dilakukan hasilnya dalam batas normal atau gambaran tidak spesifik, seperti atrofi serebri ringan

23

Genetik Mutasi SCN1A:

GEFS+ : 10-15% SMEI : 35-100%

24

Diagnosis BandingSMEI: Sindrom Lennox-Gastaut Myoclonic Astatic Epilepsy (MAE/Sindrom

Doose) Benign Myoclonic Epilepsy in infancy Progressive Myoclonic Epilepsies

25

Terapi Kejang demam atau kejang demam plus: mungkin

memerlukan terapi profilaksis, seperti asam valproat atau phenobarbital

Kejang tanpa demam: Asam valproat, atau obat baru seperti lamotrigine, levetiracetam atau topiramate.

Carbamazepin, phenytoin dan lamotrigine merupakan kontraindikasi untuk SMEI

Panayiotopoulos, 2005

26

PrognosisGEFS+ : Baik, menghilang sendiri. Sedangkan yang disertai kejang tanpa

demam terjadi pada seperempat pasien, kejangnya biasanya tidak sering dan remisi terjadi rata-rata pada umur 11 tahun

27

Prognosis (lanj)

SMEI: Kejangnya berat, terjadi mental retardasi dan

kadang-kadang fatal. Sekitar 15% pasien meninggal karena kejangnya

maupun penyakit lain yang terjadi bersamaan. Defisit neurologi menetap tanpa perburukan dan

kelainan seperti ataksia biasanya membaik. Koordinasi gerak tidak baik, disartria dan terjadi

kekakuan ekstrapiramidal

28

Prognosis (lanj)

SMEI:Diantara 56 pasien SMEI, hanya 6 orang yang dapat berkomunikasi dan hanya 1 yang dapat bersekolah. Tiga puluh tujuh pasien diatas 10 tahun tidak bisa mandiri. Separohnya dengan IQ < 50.

29

Laporan kasus Laki-laki, 21 bulan Riwayat kelahiran normal, non-

consanguineous parents Kejang demam pada umur 3 bulan setelah

imunisasi DPT Setelah itu sering mengalami kejang baik

dengan demam maupun tanpa demam, pernah mengalami status epileptikus (sampai 2 jam) dan frekuensi kejang 3-15x/hari

Laporan kasus (lanj) Tipe kejang tonik klonik maupun atonik Terapi depakene/valproic acid (VPA),

phenobarbital phenytoin Kejang belum terkontrol Anak sudah bisa berjalan, bicara

beberapa kata

Hasil Pemeriksaan EEG (FPS-P23)

Hasil Pemeriksaan EEG (FPS-P23)

Laporan kasus (lanj)

Exon 26b

F 23

SI - 23

P 23

Kontrol M 23

SII 23

c.5266T>G

Pemeriksaan sequencing keluarga

Aspek mutasi SCN1A pada kesehatan masyarakat

Vaksinasi (khususnya pertusis ) terkait dengan kejang demam

Pada sebagian kecil kasus, mungkin terkait dengan SMEI dan mutasi SCN1A

Seringkali terjadi salah diagnosis “postvaccination encephalopathy” (KIPI)

Diagnosis awal membantu untuk edukasi keluarga, dan membuat masyarakat mengetahui masalah genetik, yang sering mengganggap bahwa penyebab kejangnya karena imunisasi

36

37