Hidden Markov Model approach for the
Assignment of Genome-wide Copy
Number Alterations
1. Genetic Background
2. Expectation – Maximization
3. Hidden Markov Models
Genome
• Contains entire heredity information of a cell
• Build up of the four bases A, C, G, T
• Human genome contains 3 billion bases.
Copy Number Aberrations
• Genome is present in two copies in each cell
• One or both copies can get lost (deletion)
• Additional copies can emerge (gain,
amplification)
• Size of deletions/amplifications: 1 bp - few
Mbp, even a whole chromosome can be
aberrated
Array CGH
• Comparative Genomic Hybridization
• Comparison of two genomes
• Compare the genomes of two individuals
or of two different tissues of the same
individual
Metaphase-CGH and Microarray-CGH(CGH = comparative genomic hybridization)
Labeling
Normal Case Deletion Duplication
Ratio = = > 1,5
RedGreen
Ratio = = = 0.5RedGreen
RedRatio = = =1
Green ngreen
nred
Tumour DNA
Normal reference DNA
Tumour DNA
Normal reference DNA
Tumour DNA
Normal reference DNA
Measurement point
ngreen
nredRatio = = = 1.5ngreen
nred
���������������� ���� ���� ���������
� ������� ������� �� ��� �� �� ������ ��� �� ����� � �� ��� ��������� ��� �� � ����������
� ������������� ��� ���� ����� ������� ��� ��� ������ ����� ���� ������������� �������� ������ ����� ��� ��������
�����
� �� ������� ��� � ������ � �������� ��� �� ���� ����� ��
� ����������� �� �� �� ����� ��� ������ ��� ���� �� !"##�
� �������� ����� � ��$� ��% �$� ���
� �� �� � �� ���� � ������ ������ �� �� �� ��
���������� �� �� �� ��� ��� �� ��� ��������������� ����
������� ��� ��� �� �� �������� � ����� ���� �� ��� ���� ����
��������� ��������� �� � ���� �� ����� � �� �������������
����������� ���������� � � ������ �� � �� �������
�(� |θ) =�∑�=�
α� � (� |ϑ�)∑�
α� = � θ = (α� , ϑ�)
��� �������
�(� |θ) = α · � (� |µ�, σ
�
�
)+ (�− α) · � (
� |µ�, σ�
�
)���� ���� ���� �� ��� ��� �θ = (α, µ�, σ�, µ�, σ�)
�� ��������� ����� �� �� ��� ������ ���
�(θ) =�∏�=�
�∑�=�
α� � (�� |ϑ�) � ����������� �����
�� �(θ) =�∑�=�
��
[�∑�=�
α� � (�� |ϑ�)]
���������� ��� � ���� ���� �� � ��� � ���������
������ �� ����� � � ���������� �� ���
� ������������ � ��� ���� ������ � � �� �� ���
� � = ������ � �������� ����� (� , �) = ���� � ����
������������ � ����� ������� �� ��� ������� ����
�������� �� ����� �� � �� ������� � � ����� �� ���
� ≤ �� ≤ � � � ≤ � ≤ �
������� ��� �� ��� ��� � �����
������������ � �� � ���� � �� ����� ����� �������� ����� �� �� � � ������
������� ��� � ��� ��������� θ� = (α� , ϑ�)
� (�� = �|�� , θ�) =�(�� = �|θ�) · �(�� |�� = �, θ�)
�(�� |θ�)
=α� · � (�� |ϑ�)∑�α� · � (�� |ϑ�)
= ω�� ���������� ���������� � �� � �� ���� ��
�� ����� ������ � �������� ���� ��� ��� �� ���� ��
�� =∑
�
ω��
∑�
�� = �
���������� ������� �� �� � ������������� �
ω�� =α��
(�� |µ� , σ
�
�
)�
(�� |µ�, σ�
�
)+ �
(�� |µ�, σ�
�
) � = (�, �)
������������ � ��� �� ����� � � ���������������
������ ��� ������ �������� ω�� �
α� =��
�=
∑�ω��
�
µ� =
∑�ω����∑�ω��
σ�
�=
∑�ω��(�� − µ�)
�∑�ω��
��������� �������������� �� ω�� ��� (µ� , σ�
�, α�) ���� � ����
���������� ���������
������� ������ �� �� �
�������� ���� � ������ ���� � ��������� �� ��� ����� θ
�(θ) = �(� |θ) =�(� , � |θ)�(� |� , θ)
��� �(� |θ) = ��� �(� , � |θ) − ��� �(� |� , θ) ���
��������� ��� ����� �� �������� ���� ��� ��� �� � |� , θ� ��� ����
����� θ�
��������� � ��������� �� ��� ������������ �(� |� , θ�) ��� ��������
�������� ���� � �����������
��� �(� |θ) = ��� �(� , � |θ) − ��� �(� |� , θ)
��� �(� |θ) =
∫�
��� �(� , � |θ) · �(� |� , θ�) ��︸ ︷︷ ︸�(θ,θ�)
−∫�
��� �(� |� , θ) · �(� |� , θ�) ��︸ ︷︷ ︸�(θ,θ�)
��� �(� |θ) = �(θ, θ�) − �(θ, θ�)
���������� � ��� ���������
���� � ��� ���� � θ � �� ∆� = �(θ) − �(θ�) ≥ �
∆� = �� �(� |θ) − ����(� |θ�)
= �(θ, θ�) − �(θ� , θ�) + �(θ� , θ�) − �(θ, θ�)︸ ︷︷ ︸������ ≥�
≥ �
�(θ, θ�) ≤ �(θ� , θ�) ��� ����
θ�+� = ������θ
�(θ, θ�) ������ ��������
�� � �������
θ� → θ�
�(θ, θ�) =
∫�
��� �(� , � |θ) · �(� |� , θ�) �� �����
θ�+� = ������θ
�(θ, θ�) ����
θ�+� → θ�
�� � ������� ��� �������� ����� ��������������� �����
�(θ, θ�) =∑�
��� �(� , � |θ) · �(� |� , θ�) �������
�(θ) =�∏�=�
�(�� |θ) ������
�(θ, θ�) =∑�
∑�
��� �(� , �� |θ) · �(� |�� , θ�)
����� ����� �
��������� �� ��� ������ ��
�(θ, θ�) =
∫�
�� �(� |� , θ) · �(� |� , θ�) ��
�� �� ��� ���� �(θ, θ�) �� �������
�(θ, θ�) ≤ �(θ� , θ�)
Φ[∑ ]
≤∑
Φ ( )∑
=
��� ����� ���� � �(θ, θ�)
�(θ� , θ�) − �(θ, θ�)
=
∫�
��� �(� |� , θ�) · �(� |� , θ�) �� −∫�
��� �(� |� , θ) · �(� |� , θ�) ��
=
∫�
− ���
[�(� |� , θ)
�(� |� , θ�)
]· �(� |� , θ�) �� ����� ���� ���
≥ − ���
{∫�
�(� |� , θ)
������(� |� , θ�)
·������(� |� , θ�) ��
}
= �
�� � ���� ���� � ��
�(θ) = �(� |θ) �������� �� θ
�(θ, θ�) =
∫�
��� �(� , � |θ) · �(� |� , θ�) � �� ����
�� ���� ���� ����� ���� ����� � �����
��������� ��������� �� � ���� �� ����� � ��������������
������ ������� �� ���� ��� ��� ������ � �������
� ≤ �� ≤ � � � ≤ � ≤ �
������ � �������� �� �
��� ��������� �� ������� �� �
�(�� |θ) =�∑
�=�
α� · � (�� |ϑ�) θ = (α� ; ϑ�) ϑ� = (µ� ; σ��)
�� �� �� ��� �� ���� � �������
�(θ, θ�) =�∑�=�
�∑�=�
�� �(�� = �, �� |θ) · �(�� = � |�� , θ�)
����� ���� �� �� ��� � �= � ����������
������ � �������� �� �
��������� ����� ������� �� � ��
�(θ, θ�) =�∑�=�
�∑�=�
��� �(�� = �, �� |θ) · �(�� = � |�� , θ�)
��� ��� � ������� � � ���� ��� �����
�(�� = �, �� |θ) = α� · � (�� |ϑ�)
��� ���� � ��� ��� �� ��� ��� �����
�∑�=�
�(�� = � , �� |θ) = �(�� |θ) =�∑
�=�
α� · � (�� |ϑ�)
������ � �������� �� �
��������� ���������� ������� �� � � ��
�(θ, θ�) =�∑�=�
�∑�=�
��� �(�� = �, �� |θ) · �(�� = � |�� , θ�)
����� ����
�(�� = �|�� , θ�) =�(�� , �� = �|θ�)
�(�� |θ�) =α� · � (�� |ϑ�)
� (�� |θ�)︸ ︷︷ ︸�� ���� �
= ω��
������ � �������� �� �
�(θ, θ�) =�∑�=�
�∑�=�
��� �(�� = �, �� |θ) · �(�� = � |�� , θ�)
�(θ, θ�) =�∑�=�
�∑�=�
���
[α� · � (�� |ϑ�)
]· ω��
=�∑�=�
�∑�=�
ω�� ���α�︸ ︷︷ ︸��
+�∑�=�
�∑�=�
ω�� ��� � (�� |ϑ�)︸ ︷︷ ︸��
���� ����� �� � �� ������ ����������
������ � ���������� � ��
�� =�∑�=�
�∑�=�
ω�� ���α� =∑�
�� ���α� ����∑�
α� = �
α� =��
�=
∑�ω���
�����
������ � ���������� � ��
�� =�∑�=�
�∑�=�
ω�� ��� � (�� |ϑ�)
=�∑�=�
ω�� ��� � (�� |ϑ�) +�∑�=�
ω�� ��� � (�� |ϑ�) + . . .
�∑�=�
ω�� ��� � (�� |ϑ�) �������� � ��� � ���� �� �� �� ϑ�
������ ��� ��� �� �� � �����
µ� =
∑�ω����∑�ω��
σ�
�=
∑�ω��(�� − µ�)
�∑�ω��
α� =
∑�ω��
�=
��
�
����� ��� ��� ������� � ���� �� ����� � � � ������� ���
�� � ���������
� ���� �������� ������ �� ���� ����� ��� �� �������
� ������� �� � ����� ������� �� ����� ����
� �������� ������ ������ �������� ������
��� � ��
�������� ��� ������ � � ������
�(θ|�) =�(� |θ) · �(θ)
�(�)
�(θ) = �� �(� |θ) + �� �(θ) ������� � ���� � �� ���� ���
= �� �(� , � |θ) − �� �(� |� , θ) + �� �(θ) ����� ���� ���
= �(θ, θ�) − �(θ, θ�) + �� �(θ) ������� � ����� �� �(θ)
������� ������
θ� → θ�
�(θ, θ�) =
∫�
��� �(� , � |θ) · �(� |� , θ�) �� �����
θ�+� = ������θ
[�(θ, θ�) + ��� �(θ)] ����
θ�+� → θ�
������ � ���� ���� ���� ������ �� ������ ��� ����
Hidden Markov Model
t=1 t=2 t=3
4,3a 2,4a
z1=3 Z3=2Z2=4
T
i
zziz
zzzzzz
iiiaxbzpzxP
axbaxbzpzzxxP
1
,1
,2,112121
1
322211
)()()|,(
...)()()()|,...,,...,,(
)( 13 xb )( 24 xb )( 32 xb
Hidden: zt
Visible: xt
Occasionelly dishonest casino
Observations x are visible: 3 1 2 4 5 4 6 3 4 6 6 3 6 6 3 4 6 6 1 4 6 3 6 6
State z is hidden: F F F F F F F F F L L L L L L L L L L L L L L L
LoadedFair
P=0,05P(1)=1/6
P(2)=1/6
P(3)=1/6
P(4)=1/6
P(5)=1/6
P(6)=1/6
P(1)=1/10
P(2)=1/10
P(3)=1/10
P(4)=1/10
P(5)=1/10
P(6)=1/2
P=0,95 P=0,9
P=0.1
0 2000 4000 6000 8000
−1.
5−
1.0
−0.
50.
00.
51.
01.
5
Chromosome 22
Index
Tumor5...Normal5.Log2.Rsub.Rref.
���������� �� �� ����� ��� ��� ���� ����������
θ = (��� , �� , π� )
π� = �(�� = �) ������� ������ � ≤ � ≤ �
��� = � (��+� = � |�� = �) ���������� � ≤ � , � ≤ �
�� (��) = � (�� |�� = �) ������� � ≤ � ≤ �
��� �� ���������� �� ��� ����� �� ��� ���� �� �����
���� ��� ����� ��� ���� ��� � ���������� ��� ��������
�(� , � |θ) = �(� |� , θ) · �(� |θ)
�� = ��������...��
� (�� . . . �� |�� . . . �� , θ)
�� = ��������...��
� (�� . . . �� , �� . . . �� |θ)
� ���� �� ��� ������ �� �������� ��� ��� ��� ��
� ���� ���� �� ������ �� � � ����
� �� ���� → � · � · �� �������� � ���� ��� � ����
���� ��� ����� ��� ���� �� ����� � ��� θ � ������
�� = ����
�(� |� , θ) = ����
�(� , � |θ)
� ������� δ�(�) �� �� ��� � ����
δ�(�) = �����,...,��−�
� (��, . . . , ��−�, �� = � , ��, . . . , �� |θ)
��� ��� � ���� ���� �������� ��� �����
δ�+�(�) = ����
[δ�(�)��� ] · ��(��+�)
��� ������� �������
�� = ����
�(� |� , θ) = ����
�(� , � |θ)
δ�(�) = π� · �� (��); ψ�(�) = � � ≤ � ≤ �
δ�(�) = ���� [δ�−�(�)��� ] · ��(��) � ≤ � ≤ ; � ≤ � ≤ �
ψ�(�) = ������� [δ�−�(�)��� ] � ≤ � ≤ ; � ≤ � ≤ �
�� = ���� δ� (�) ���� ���
��� = ������� δ� (�)
��� = ψ�+�(�
��+�
) �������������
� · �� �����������
Viterbi - Trellis
i = 0
B
i = 1
x1
i = 2
x2
i = 3
x3
i = 4
x4
i = 5
…
B 1 - - - - -
z1 0
z2 0
z3 0
z4 0
z5 0
��������������
������ �� �������� �(� |θ) ��� �� ��� ���� �������
�� α�(�) = �(��, ��, . . . , �� , �� = � |θ)
��� α�+�(�) =
⎡⎣ �∑
�=�
α�(�)���
⎤⎦ ��(��+�)
α�(�) = π� · �� (��) � ≤ � ≤ �
α�+�(�) =[∑�
�=�α�(�)���
]��(��+�) � ≤ � ≤ − �; � ≤ � ≤ �
�(� |θ) =∑�
�=�α� (�)
���������������
β�(�) = �(��+�, ��+�, . . . , �� |�� = � , θ) ���������
β� (�) = � � ≤ � ≤ � �����������
β�(�) =�∑�=�
�����(��+�)β�+�(�) � = − �, − �, . . . �
����� ������� ������� � γ�(�)
����������� � ���� �� ��� � �� �� ����� �� ���� �� �� �������
��� �� �����
γ�(�) = �(�� = � |� , θ) ��������
��� � ��� � �� ��� � �� ��������������� ������� �
γ�(�) =α�(�)β�(�
�(� |θ) =α�(�)β�(�)∑�
�=�α�(�)β�(�)
�∑�=�
γ�(�) = �
������������ �� � ����� ��� �� �� ����� ��
�� = �������
γ�(�) = �������
�(�� = � |� , θ)
����� ������� ������� � ξ�(� , �)
����������� � ���� �� ��� � �� �� ����� � ��� �� ��� � �� �� �����
� + �� ���� �� �� ������� ��� �� �����
ξ�(� , �) = �(�� = � , ��+� = � |� , θ) ��������
ξ�(� , �) =α�(�)�����(��+�)β�+�(�)
�(� |θ) =α�(�)�����(��+�)β�+�(�)∑�
�=�
∑��=�
α�(�)�����(��+�)β�+�(�)
�������
� �� �� ���� ��� ����� ��� ��� ��������� θ ���� ��������
�� �� � ���
� ��� �������� ���� ��� ����� ��������� ��� ��� ��
���� ��� ���� ����� ���������
��������
θ� = ������θ
�(� |θ)
� ���� θ � �� � ���������� �� � �� �� � �� ��
� ��� �������
� �� ��� �� � ���
� �� ��� ��� �� ������� ��� ��������
������� ������� �� ��� ������� � ���� �
�(θ, θ�) =∑�
��� �(� , � |θ) · �(� |� , θ�)
���������� � ��� �������� ���� ����� ��� ����� θ�
�(� , � |θ) = π(��) · ���(��) · ���,�� · ���(��) · ���,�� · . . . · ��� (�� )
�(� , � |θ) = �(��)�∏�=�
�(�� |��−�)�∏�=�
�(�� |��)
��� �(� , � |θ) = ��� �(��) +�∑�=�
��� �(�� |��−�) +�∑�=�
��� �(�� |��)
������� � �������� ��� ����
�(θ, θ�) =∑�
��� �(��)�(� |� , θ�)
+∑�
�∑�=�
��� �(�� |��−�)�(� |� , θ�)
+∑�
�∑�=�
��� �(�� |��)�(� |� , θ�)
= �� + �� + ��
��� � ����� � �� �� ������ ����������
������� ������ � � ��
�� =∑�
��� �(��|θ)�(� |� , θ�)
=∑
��,...,��
��� �(��|θ)�(��, . . . , �� |��, . . . , �� , θ�)
= . . .
=�∑�=�
��� �(�� = � |θ)�(�� = � |� , θ�)
=�∑�=�
��� π� · γ�(�)
������� ����������� � ��� ������ ������������ π�
�������� �� =�∑�=�
�� π� ·γ�(�) ��� � π� ����������∑�
π� = �
�� ������ ������ ��� ������ ���
∂
∂π�
{�∑�=�
�� π� · γ�(�) + λ
(∑�
π� − �
)}= �
����� ��� ��� ������� ��� �� ��� ��� ������ �����∑
�γ�(�) = ��
π� = γ�(�)
������� ������ � � ��
�� =∑�
�∑�=�
��� �(�� |��−�)�(� |� , θ�)
= . . .
=�∑�=�
�∑�=�
�∑�=�
��� �(�� = � |��−� = �)�(�� = � , ��−� = � |� , θ�)
=�∑�=�
�∑�=�
��� ���
(∑�
ξ�(� , �)
)
������� ����������� � ��� ��������� ���������������
�� �������� �� ��� �� � ��� �
�� =�∑�=�
�∑�=�
(∑�
ξ�(� , �)
)��� ���
��������� ∑�
��� = �
���� �� �������� ���� ������
��� =
∑� ξ�(� , �)∑� γ�(�)
������������ ���� � �� ��� �������� ������� ������������������
��� =
∑� ξ�(� , �)∑� γ�(�)
��� =
∑� �(�� = � , ��+� = � |� , θ)∑
� �(�� = � |� , θ)
��� =�������� ���� �� � → � � ��������
�������� ���� �� � �������� � � ��� �
������ � �������� �� ��� �� � ������ � ��� ������ �� ���
������ �� � �������� �� �������� � �� ���������
������� ������ � � ��
�� =∑�
�∑�=�
��� �(�� |��)�(� |� , θ�)
�(�� |�� , θ) = �(�� |�� , µ�� , σ�� ) =�√
�πσ���
���
[− (�� − µ�� )
�
��
]
�� =∑�
�∑�=�
[−(�� − µ�� )�
��
− ��� σ��
]�(� |� , θ�)
=�∑�=�
�∑�=�
[−(�� − µ� )�
�σ�
�
− ��� σ�
]�(�� = � |� , θ�)
=�∑�=�
�∑�=�
[−(�� − µ� )�
�σ�
�
− ��� σ�
]γ�(�)
������� ����������� � ��� ������� �� ���������� ����������
�������� �� =�∑�=�
�∑�=�
[−(�� − µ� )�
�σ�
�
− � σ�
]γ�(�) �� � �� µ� , σ�
������� ������� ���������
∂
∂µ�
= �∂
∂σ�= �
µ� =
∑�γ�(�)��∑�γ�(�)
σ�
� =γ�(�)(�� − µ� )
�∑�γ�(�)
������������ � ��� � ��� ����� ���������� �������������� ������� �����������
π� = γ�(�) ������� ����� ����������
��� =∑
�ξ�(� ,�)∑�γ�(�)
��������� ����������
µ� =∑
�γ�(�)��∑�γ�(�)
���� � � � ������� ����������
σ�
� =∑
�γ�(�)(��−µ� )
�∑�γ�(�)
�������� � � � ������� ������
��� �������� � ��� ����
�������� ��� ������ � � ������
�(θ|�) =�(� |θ) · �(θ)
�(�)������� � ��������
θ�+� = ������θ
[�(θ, θ�) + �� �(θ)] � ��
���� ��� � ���� ��� � ���� � � ��� � ��������� ����������
�(θ) ∝�∏
�=�
⎡⎣πη�−�
� �(τ� , ν� , α� , β� )�∏
�=�
�η��−�
��
⎤⎦
��� ����������� � ��� ����� ����������� �� ���������� ������� ����������
π� =(η� − �) + γ�(�)∑�
�=�(η� − �) + �
��� =(η�� − �) +
∑� ξ�(� , �)∑�
�=�(η�� − �) +
∑� γ�(�)
µ� =τ�ν� +
∑� γ�(�)��
τ� +∑
� γ�(�)
σ�
� =�β� + τ� (ν� − µ� )
� +∑
� γ�(�)(�� − µ� )�
(�α� − �) +∑
� γ�(�)
������������� ����� η� = �, τ� = �, ν� = �, α� = �/�, β� = �
��������� �
�(θ, � |�) = �(�,θ,�)�(�) = �(�,� |θ)·�(θ)
�(�)
���� � θ ���� ������� �(θ, � |�)�
θ = � ����θ
����
�(θ, � |�) = � ����θ
����
�(� , � |θ) · �(θ)
��� ��� ����������� �� � ��� θ ����� � ����� ��
������ ����� �(θ, � |�)�
��+� = � �����
�(� , � |θ�) ��� ��
θ�+� = � ����θ
�(� , ��+�|θ) · �(θ)
SMAP - ResultSix meningiomas analyzed on chr. 1 array
Deletions on
1q have not
been
described so
far in
meningioma
Analysis of 1p
will allow to
define a small
overlapping
region of
deletions
Thanks
Top Related