7/27/2019 Rangkuman Kelompok 2 SO Fix
1/29
Rangkuman Stabilitas Obat :
Faktor-faktor yang Mempengaruhi Stabilitas Obat
Anggota Kelompok 2:
Desi N 260110100018
Rinda Riany 260110100019
Wieke B P 260110100020Firda A W 260110100021
Eka Bayu P 260110100022
Utami DiA 260110100023Meriam GM 260110100024Dini F 260110100025
Ferina I 260110100026Rusyida L D 260110100027
Ratih K 260110100028Ayu S 260110100029
Virna O 260110100030
Ayu K 260110100031
Riska W 260110100032
Nurul N D 260110100033Dilan G 260110100035
Resty 260110100036
Fatimah R 260110100038M. Haidar R 260110100039Sandy Akbar 260110100040
Marchi S R 260110100041Rahmat Karim 260110100044
Ugih Sri R 260110100045Wulanda 260110100047
Fakultas Farmasi
UNIVERSITAS PADJADJARAN
7/27/2019 Rangkuman Kelompok 2 SO Fix
2/29
BAGAN RANGKUMAN KELOMPOK 2
Faktor yang Menentukan
Stabilitas Kimia pada Substansi
Obat:
Faktor intrinsik :
struktur molekular
Faktor
lingkungan:
suhu, pH, spesiesbuffer, kekuatanion, cahaya,oksigen,kelembaban, daneksipien.
Faktor lain untuk
obat dalambentuk padatseperti
titik leleh, kristal,danhigroskopisitasnya.Kekuatan mekanik
seperti tekanan danpenggerusan jugadapatmempengaruhistabilitas fisik obat.
7/27/2019 Rangkuman Kelompok 2 SO Fix
3/29
Prinsip Dasar Kinetika
Prinsip reaksifisikokimia obat
Laju degradasi obat
Diargram Energi Bebas G adalah perbedaan
energi bebas antara reaktandan kompleks aktif.
Hambatan energi bebasadalah entalpi entalpi (H)
dan entropi (S).
Teori Tumbukan
7/27/2019 Rangkuman Kelompok 2 SO Fix
4/29
The Role
of
Molecular
Structure(Faktor
Intrinsik)
Struktur molekulobat menentukan
mekanisme ataujalur degradasidan substituentdisekeliling pusatreaksi dapatdengan kuatmempengaruhi
reaktivitasnya.
Obat B dengan estertanpa gugus penarikelektron LESS RISK
serangan Nukleofilik ionHidrogen
Obat A dg gugus fungsipenarik elektron yang dekatdengan ikatan este HIGHRISK serangan nukleofilikoleh ion hidroksida,
Hidrolisis meningkat. LajuDegradasi meningkat.
Bulky Subsitutentmempengaruhiberbagai reaksikimia
Tingkat siklisasi lakton AsamIsopilocarpic 17,5 kali lebih besardari asam pilocarpic Karena faktorrintangan sterik dari asam pilocarpicyang basar menyebabkan asampilocarpic lebih mudah bereaksimenghasilkan siklisasi lakton ,dibandingkan rintangan sterik asam
isopilocarpic.
7/27/2019 Rangkuman Kelompok 2 SO Fix
5/29
ReaksiOrde
Semu
Definisi
adalah reaksidimanakonsentrasisatu ataulebih darisuatureaktan jauhmelebihikonsentrasi
reaktanlainnya, atausalah satubekerjasebagaikatalis.
ReaksiKompleks
Reaksi pararel adalahreaktan yang samabisa bereaksi dengan
cara yang berbedamembentuk produkyang berbeda.
Reaksi reversible
adalah reaksiberlangsung padakedua arah.
Reaksi berurutanadalah Reaksidimana perantarayang terbentukdalam satu tahapreaksi selanjutnyamembentukproduk.
7/27/2019 Rangkuman Kelompok 2 SO Fix
6/29
Reaksi Sederhana
Pseudo-First-Orderdan Reaksi Zero-Order
Reaksi Sederhana
Pseudo-Second-Order
Pseudo-First-Order
Reversible Reaction
Pseudo-Second- and
Pseudo-First-Order
Reversible Reactions
Pseudo-First- and
Pseudo-Second-Order
Reversible Reactions
Pseudo-First-Order
Consecutive Reactions
Reaksi Pseudo-Order-
Pertama Reversibel
dan berurutan
Pseudo-First-Order
Parallel Reactions
7/27/2019 Rangkuman Kelompok 2 SO Fix
7/29
Pseudo-First-Order Reversible
and Parallel Reactions
Pseudo-first and pseudo-Second-
Order reversible and parallel
reactions
Pseudo-first-order parallel and
Consecutive Reactions
Pseudo-First-Order Reversible,
Parallel and Consecutive
Reactions
Pseudo-First- and Pseudo-Second-
Order Parallel Reactions
Kesetimbangan Orde Reaksi Semu
Pararel
Produk yang dikatalisis
7/27/2019 Rangkuman Kelompok 2 SO Fix
8/29
Model-model
Kinetik yang
MenjelaskanDegradasi
Senyawa
Obat padaFase Padat
Persamaan Jander(Reaksi Difusi
Terkontrol)
Reaksi Autokatalitik
Reaction Forming a Liquid Product : The
Bawn Equation.
Reaction Controlled by an Adsorbed
Moisture layer : The Leeson& MattocksEquation.
Persamaan Weibull
7/27/2019 Rangkuman Kelompok 2 SO Fix
9/29
Pengaruh Temperatur
terhadap Stabilitas
Obat (Faktor Ekstrinsik)
Menurut teoritumbukan
Kecepatan reaksisebanding denganjumlah tumbukan perwaktu.
Meningkatnyatemparatur Jumlahtumbukan meningkat
kec.reaksimeningkat.
Kecepatan reaksimeningkat 2-3x lipatsetiap peningkatantemperatur 10oC.
Kecepatan reaksimenyebabkan stabilitasobat menurun.
Kecepatan reaksitidak sebandingdengan Energiaktivasi.
Energi aktivasi (Ea)dengan satuan kilojoule per mol (KJ/mol)merupakan energi yangharus dicapai
agar reaksi kimia dapatterjadi. Ea diibaratkansebagai energi yangmenghalangi terjadinyareaksi.
Jika Ea besar, makareaksi berjalan lambat(kecepatan reaksinyakecil) oleh karena itustabilitas obat
meningkat.
Jika Ea kecil, makareaksi berjalan cepat(kecepatan reaksinyatinggi) oleh karena itustabilitas obat lebihcepat menurun.
PersamaanArrhenius
digunakan untukmemprediksikanstabilitas obat yangdidasarkan denganperubahan suhu danenergy aktivasi.
7/27/2019 Rangkuman Kelompok 2 SO Fix
10/29
Rangkuman Kelompok 2:
Faktor-faktor yang Mempengaruhi Stabilitas Obat
I. Faktor yang Menentukan Stabilitas Kimia pada Substansi Obat:1. Faktor intrinsik : struktur molekular2. Faktor lingkungan: suhu, pH, spesies buffer, kekuatan ion, cahaya, oksigen, kelembaban,
dan eksipien.
Faktor lain untuk obat dalam bentuk padat seperti titik leleh, kristal, dan
higroskopisitasnya. Kekuatan mekanik seperti tekanan dan penggerusan juga dapat
mempengaruhi stabilitas fisik obat.
II. Prinsip Dasar KinetikaReaksi fisikokimia obat pada prinsipnya adalah dimana obat (D) bereaksi dengan suatu
reaktan (A) menghasilkan suatu produk (P) dengan energi yang cukup.
Laju degradasi obat di hitung dengan rumus berikut :
Dimana : [D] = Konsentrasi obat ; [A] = Konsentrasi Reaktan ; k= konstanta
kesetimbangan reaksi ; -
Jika jumlah A > D maka rumusnya menjadi :
dimana : kobs = konstanta observasi
kondisi ini sering disebut pseudo orde 1, biasanya untuk hitung laju degradasi obat berupa
larutan.
Karena laju degradasi dipengaruhi konsentrasi obat dan spesies kimia lain yang
berpartisipasi dalam reaksi maka rumusnya menjadi :
Dimana : k0,AB = Konstanta reaksi spesies kimia
l, m,n, o, p = orde reaksi tiap spesies
7/27/2019 Rangkuman Kelompok 2 SO Fix
11/29
Reaksi degradasi obat merupakan reaksi langsung antara obat (D) dengan spesies kimia
(A). Dalam reaksi ini terdapat keadaan transisi antara D dan A yang di notasikan sebagai
Dimana : [X] = Konsentrasi X ; D, A, X = Koefisien aktivitas dari D, A ,dan X ; k = Konstanta
kesetimbangan.
Gambar 1. Diagram energi bebas
Diagram energi bebas diatas menunjukkan proses reaktan menjadi produk dengan
melewati transisi atau kompleks aktif. G adalah perbedaan energi bebas antara reaktan dan
kompleks aktif.
Persamaan 2.7
Keterangan:
G= energi bebas T= temperature (Kelvin)
S= entropi k= konstanta Boltzman(1,38142 x 10^-23 joule.K)
H= entalpi h= konstanta Planck (6,6260755 x 1034 Js)
7/27/2019 Rangkuman Kelompok 2 SO Fix
12/29
Reaksi kimia dapat terjadi diawali dengan bertumbukannya molekul- molekul. Molekul
tidak hanya bertumbukan, tetapi molekul harus bertumbukan dengan energi yang cukup bebas
sehingga terjadi penataan molekul. Molekul kT/ jam adalah nomor tumbukan un iversal. e -
G. /RTadalah fraksi molekul yang bertabrakan dengan energi yang dibutuhkan untuk mengatasi
hambatan energi bebas reaksi.Hambatan energi bebas adalah entalpi (H) dan entropi (S).
Teori Tumbukan
Persamaan 2.8
Keterangan:
V= kecepatan reaksiZ= frekuensi tumbukan
R= konstanta gas (0,082 L.atm/mol atau 8,314J/Kmol)
E= energi aktivasi
Persamaan 2.9
Keterangan:
QA, QB & Q= fungsi partisi dari A, B, dan kompleks diaktifkan
E0 = energi yang diperlukan untuk pembentukan 1 mol kompleks diaktifkan pada 0 K
Fungsi partisi pada persamaan 2.9 dapat digantikan dengan fungsi termodinamika hasil
dari persamaan 2.7, hal ini dapat dilakukan karena laju reaksi kimia bukan hanya tergantung
pada konsentrasi tapi lebih akurat dengan aktivitas, yaitu suhu dan energi bebas.G diwakili
oleh persamaan 2.4, 2.6, dan 2.7 dan laju reaksi sangat dipengaruhi oleh faktor- faktor yang
mempengaruhi G.
Degradasi obat dalam larutan, setiap tingkat atau konstanta laju dapat dihitung sesuai
dengan persamaan. 2.4, 2.6, dan 2.7, begitu juga dengan faktor- faktor yang mempengaruhi
degradasi obat. Persamaan 2.4, 2.6, dan 2.7 juga berlaku terhadap degradasi zat narkoba dalam
keadaan padat. Tetapi faktor yang mempengaruhi laju reaksi lebih kompleks karena reaksi sering
7/27/2019 Rangkuman Kelompok 2 SO Fix
13/29
terjadi dalam keadaan fisik yang heterogen. Sebagai contoh, laju reaksi tergantung pada tingkat
kelarutan dan disolusi obat ketika hasil degradasi dalam lapisan air teradsorpsi pada
permukaan obat padat. Stabilitas zat obat tidak berubah kecuali parameter kunci muncul dalam
persamaan 2.4, 2.6, dan 2.7 berubah karena perubahan kondisi / media reaksi.
III. The Role of Molecular Structure (Faktor Intrinsik)a. Struktur molekul obat menentukan mekanisme atau jalur degradasi dan substituent
disekeliling pusat reaksi dapat dengan kuat mempengaruhi reaktivitasnya.
Contoh :
Obat B dg ester tanpa gugus penarik elektron disekitarnya LESS RISK terhadapserangan nukleofilik oleh ion hidroksida.
Obat A dg gugus fungsi penarik elektron yang dekat dengan ikatan ester HIGHRISK untuk serangan nukleofilik oleh ion hidroksida Hidrolisis meningkat
Laju Degradasi meningkat.
Terjadi karena gugus penarik elektron membuat karbon karbonil dari gugus ester lebih
rentan terhadap serangan , maupun menstabilkan terbentuk kompleks teraktivasi , sehingga
menurunkan G.
Gugus Fungsi yang Mudah
Mengalami hidrolisis
Beberapa gugus fungsi
yang mudah mengalamiautooksidasi
PHOTODECOMPOSITION
PATHWAYS
Drug type Examples GugusFungsi
Contoh N-Dealkylation:Eg. Diphenhydramine,
Chloroquine, Methotrexate.Esters Aspirin, alkaloidsDexmethasne
sodium phosphateNitroglycerin
Cathecol Cathecolamines(dopamine)
Lactones PilocarpineSpironolactone
Ether Diethylether Dehalogenation:Eg. Chlorpropamide,Furosemide.Amides Chloramphenicol Thiols Dimercaprol
(BAL)
Lactams PenicillinsCephalosporins Thioethers Chlorpromazine Dehydrogenation of Ca++channel blocker.
7/27/2019 Rangkuman Kelompok 2 SO Fix
14/29
Imides Glutethimide
Carboxylicacid
Fatty acid Eg. Solution of Nifedipine Nitrosophenylpyridine(with loss of water).
Rapidly yellow color
Brown.
Malonicureas
Barbiturates
b. Bulky Subsitutent mempengaruhi berbagai reaksi kimiaContoh:
Tingkat siklisasi lakton Asam Isopilocarpic 17,5
kali lebih besar dari asam pilocarpic
Karena faktor rintangan sterik dari asam pilocarpicyang basar menyebabkan asam pilocarpic lebih
mudah bereaksi menghasilkan siklisasi lakton ,
dibandingkan rintangan sterik asam isopilocarpic.
IV. Reaksi Orde SemuReaksi Orde semu (pseudo reaction) adalah reaksi dimana konsentrasi satu atau lebih dari
suatu reaktan jauh melebihi konsentrasi reaktan lainnya, atau salah satu bekerja sebagai katalis.
Karena konsentrasi dari jenis-jenis ini hampir tetap sama dan dapat dianggap konstan, maka orde
reaksinya akan bekurang.
Reaksi yang melibatkan lebih dari satu langkah/ reaksi elementer. Reaksi kompleks
meliputi :
1. Reaksi pararel adalah reaktan yang sama bisa bereaksi dengan sendirinya atau denganreaktan lain dalam cara yang berbeda membentuk produk yang berbeda.
2. Reaksi reversible adalah reaksi berlangsung pada kedua arah, pada saat keadaan setimbang,laju kearah kiri sama dengan laju kearah kanan.
3. Reaksi berurutan adalah Reaksi dimana perantara yang terbentuk dalam satu tahap reaksiselanjutnya membentuk produk.
7/27/2019 Rangkuman Kelompok 2 SO Fix
15/29
1. Reaksi Sederhana Pseudo-First-Order dan Reaksi Zero-Order
Persamaan laju diferensial untuk reaksi pseudo-first-order adalah
Keterangan:
[D] = konsentrasi awal obat
k = konstanta laju orde pertama
t = waktu
Persamaan laju untuk pseudo-zero-order kinetika adalah
Dalam kasus ini, laju degradasi obat tidak tergantung dari konsentrasi obat. Contoh
spesifik dari pseudo-zero-order kinetika bisa dilihat dengan degradasi obat dalam suspensi. Jika
obat terdegradasi dalam fase larutan suspensi sesuai dengan pseudo-kinetika orde pertama tetapi
stabil dalam fase padat dari suspensi, laju degradasi sebanding dengan konsentrasi obat dalam
larutan.
Karena konsentrasi obat dalam larutan ditentukan oleh kelarutan jenuh [S] dan dijaga
konstan selama obat melebihi kelarutannya, jumlah total obat yang tersisa, M, menurun sesuai
dengan persamaan pseudo-orde nol :
Degradasi aspirin dalam suspensi telah mengikuti zero-order kinetika.
7/27/2019 Rangkuman Kelompok 2 SO Fix
16/29
2. Reaksi Sederhana Pseudo-Second-Order
Keterangan :
D = drug
A = reaktan
P = product
k = konstanta
Laju dan konsentrasi obat akan berubah ketika obat D bereaksi dengan reaktan A.
Persamaan dibawah ini terjadi ketika obat D mengalami reaksi biomolekuler dengan
dirinya sendiri :
3. Pseudo-First-Order Reversible ReactionDigunakan Ketika suatu obat D diubah menjadi produknya secara reversibel, seperti :
Keterangan :
k1 = konstanta laju pembentukan P
k2 = konstanta laju pembentukan D
Reaksi reversibel ini akan mengalami kondisi setimbang pada saat k1 = k2 atau pada saat
kecepatan perubahan D menjadi P= kecepatan perubahan P menjadi D.
Ketika D dan P setimbang, maka:
d[D]/dt = 0 atau d[P]/dt =0
7/27/2019 Rangkuman Kelompok 2 SO Fix
17/29
Maka laju pengurangan D adalah:
Contohnya pada hidrolisis triazolam dan rasemisasi oksazepam. Keduanya adalah obat
golongan benzodiazepin yang digunakan untuk hipnotik-sedatif. Triazolam tersebut akan
diinaktifkan pada reaksi pertama agar tidak mengalami hidrolisis, sehingga efek dari triazolam
akan tercapai.
4. Pseudo-Second- and Pseudo-First-Order Reversible ReactionsTerjadi Ketika obat D bereaksi dengan senyawa lain atau katalis (A) secara bolak balik
dan membentuk suatu produk (P), maka obat tersebut akan mengalami reaksi orde dua semu.
Dimana :
Laju reaksi untuk menyatakan obat D tersebut hilang dirumuskan sebagai berikut :
5. Pseudo-First- and Pseudo-Second-Order Reversible ReactionsReaksi reversibel paling sederhana adalah reaksi yang tahap reaksi maju dan reaksi
baliknya merupakan proses orde pertama
A B
Meskipun awalnya tampak seperti persamaan untuk sebuah kesetimbangan antara A dan
B perlu ditegaskan bahwa Keadaan kesetimbangan mengharuskan konsentrasi A dan konsentrasi
B tidak berubah seiring dengan waktu. Persamaan tersebut menggambarkan pendekatan untuk
kesetimbangan. Artinya keadaan yang ditunjukkan adalah suatu keadaan ketika A berkurang
untuk membentuk B dan sejumlah produk B kembali menjadi A.
k
fkr
7/27/2019 Rangkuman Kelompok 2 SO Fix
18/29
Berdasarkan penjelasan tersebut, kecepatan bersih pengurangan A akan diberikan oleh
kecepatan ketika A berkurang pada tahap reaksi maju dikurangi kecepatan ketika A bertambah
pada tahap reaksi balik.
(1)
Hukum kecepatan ini dpat diintegralkan dengan catatan bahwa
AoA = B (2)
Substitusi persamaan (2) ke dalam persamaan (1), setelah pengintegralan
(3)
Persamaan 3 dapat disederhanakan dengan memasukkan kondisi kesetimbangan
kf Aeq = kr Beq (4)
Dengan
AoAeq = Beq (5)
Persamaan 4 dan 5 dapat digunakan untuk menentukan konsentrasi kesetibangan berdasarkan
konsentrasi awal:
(6)
Penggunaan persamaan (6) pada persamaan (3) memungkinkan kita memperoleh bentuk
sederhana hukum kecepatan:
(7)
atau
(8)
Persamaan (8) memiliki keuntungan bahwa pendekatan A ke kesetimbangan dapat diikuti pada
rentang konsentrasi yang jauh lebih luas dari pada jika suatu upaya dilakukan untu memperoleh
konstanta kecepatan orde pertama, kf. Pada taap awal reaksi ketika B 0
Persamaan ini berkaitan dengan sebuah garis lurus yang memotong titik nol dan memiliki
kemirigan yang diberikan oleh . Karena konstanta kesetimbangan reaksi diberikan
oleh kedua kecepatan reaksi baik tahap balik, dapat dievaluasi setelah kemiringan garis dan
konstanta kesetimbangan ditentukan
(9)
kfBkfAdtdA
tkrkfAoKfAkrkf
Aokf)(
.)(
.ln
Aokrkf
krAeq
tkrkfAeqA
AeqAo)(ln
tkrkf
AeqA
AeqAo
303,2log
Aeq
Beq
kr
kfK
303,2
krkf
7/27/2019 Rangkuman Kelompok 2 SO Fix
19/29
6. Pseudo-First-Order Consecutive ReactionsReaksi berurutan lazim terjadi pada rangkaian radioaktif yaitu isotop induk meluruh
sesuai proses orde pertama menjadi isotop turunan dan begitu selanjutnya melalui rantai
disintegrasi. Kita ambil versi skema degradasi glukosa sebagai ilustrasi reaksi tipe berurutan.
Pengurangan glukosa dalam larutan asam dapat digambarkan dengan skema berikut 5-HMF
adalah 5-hidroksimetilfurfural
Gambar.2.Struktur 5-hidroksimetilfurfural (5-HMF)
Gambar.3.Skema Degradasi Glukosa
Skema tersebut tampak melibatkan semua tipe reaksi kompleks, yaitu Proses reversibe; Paralel;
Berurutan. Bila glukosa dan katalis asam memiliki konsentrasi yang rendah, pembentuknpolisakarida dapat diabaikan. Selain itu karena sifat tertentu dari produk peruraian 5-HMF.
Produk-produk ini dapat digabungkan dan hanya disebut dengan konstituen C pleh sebab itu
mekanisme yang disederhanakan ditulis sebagai rangkaian reaksi
Kecepatan peruraian glukosa diberikan dengan persama
(1)
Glukosa
k2
K-2
k15-HMF
Polisakarida
k2
K-2
k1
Material
berwarna
Asam format
& asam
levulinat
AkdtdA 1/
7/27/2019 Rangkuman Kelompok 2 SO Fix
20/29
Kecepatan perubahan konsentrasi 5-HMF adalah
(2)
Keceptan perubahan konsentrasi produk peruraian
(3)
Jika persamaan tersebut diintegralkan dan dilakukan substitusi yang sesuai yaitu
(4)
(5)
(6)
Dengan menerapkan persamaan (4) sampai (5), konstanta k1 dan k2 serta konsentrasi
produk peruraian C dappat ditentukan. Glukosa diketahui terurai sesuai degan reaksi orde
pertama. Seiring berkurangnya glukosa, konsentrasi 5-HMF meningkat dengan cepat pada awal
reaksi, kemudian meningkat dengan cepat pada awal reaksi, kemudian meningkat dengan
kecepatan yang lebih lambat seiring berjalannya waktu. Produk peruraian 5-HMF meingkat
dengan lambat pada awalnya. Yang menunjukkan suatu periode induksi atau periode tunda,
kemudian meningkat dengan kecepatan yang lebih besar. Produk peruraian 5-HMF bertanggung
jawab atas hilangnya warna larutan glukosa yang terjadi ketika larutan disterilkan pada
temperatur yang dinaikkan.
7. Reaksi Pseudo-Order-Pertama Reversibel dan berurutan
Ketika obat D dikonversi ke P1 secara reversibel, yang dikonversi ke P2 secara reversibel
dengan kinetika pseudo orde pertama. Contohnya adalah
tkeAA 10
)( 21
12
10 tktk eekk
kAB
BkAkdtdB 21/
BkdtdC2
/
)(
11 21 12
21
0
tktk ekekkk
AC
7/27/2019 Rangkuman Kelompok 2 SO Fix
21/29
Sehingga persamaan yang dihasilkan adalah
8. Pseudo-first and pseudo-Second-Order reversible and parallel reactionsReaksi dimana suatu senyawa dapat mengalami lebih dari satu reaksi, dimana salah
satunya bereaksi reversible dan salah satunya bereaksi pararel baik pada orde satu semu maupun
orde dua semu. Reaksi tersebut dapat berupa reaksi yang diinginkan maupun tidak, oleh karena
itu dengan mengetahui reaksi yang dimiliki oleh obat kita dapat memprediksi stabilitas obat
dengan menggunakan kinetika reaksi.
Contoh :
Hetacilin merupakan pro-drug yang didalam tubuh kemudian mengalami hidrolisis membentuk
ampisilin (antibiotik) dan aseton (reaksi reversible). Namun disisi lain pada kondisi tertentu
ampisilin dapat bereaksi epimerisasi menjadi epihetacilin yang tidak aktif (degradasi obat).
Reaksi ini merupakan reaksi pararel dari hetacilin. Oleh karena itu untuk menjaga kestabilan obat
pada kondisi-kondisi tertentu (suhu, pH, pD) kita dapat memprediksinya dengan menggunakan
kinetika reaksi.
9. Pseudo-first-order parallel and Consecutive Reactions
7/27/2019 Rangkuman Kelompok 2 SO Fix
22/29
Reaksi dimana suatu senyawa dapat mengalami lebih dari satu reaksi, dimana salah
satunya bereaksi berurutan dan salah satunya bereaksi pararel pada orde satu semu. Suatu
senyawa dapat bereaksi membentuk produk, kemudian produk tersebut dapat kembali bereaksi
(reaksi berurutan) selain itu juga senyawa mengalami reaksi pembentukan produk yang lain.
Contoh:
Pilokarpin adalah senyawa obat yang digunakan untuk pengobatan glaucoma. Pilokarpin
terdapat dalam sediaan tetes mata. Pilokarpin dapat mengalami dua reaksi degradasi yang
pertama pilokarpin bereaksi membentuk asampilokarpin (pararel), namun selain itu pilokarpin
dapat membentuk isopilokarpin yang kemudian bereaksi membentuk asam isopilokarpin
(berurutan). Didalam tubuh reaksi pembentukan isopilokarpin merupakan jalur metabolisme
inaktivasi paling utama untuk pilokarpin. Namun diluar tubuh reaksi tersebut dapat terjadi pada
kondisi tertentu seperti pada saat pengemasan, ekstraksi, pengeringan dan sterilisasi dengan
menggunakan panas. Oleh karena itu tiap obat memiliki reaksi degradasi yang berbeda yang
perlu dipahami dalam memprediksi stabilitas obat dengan kinetika reaksi.
10.Pseudo-First-Order Reversible, Parallel and Consecutive Reactions
Ketika terjadi kesetimbangan antara D dan P1, maka keadaan ini menggambarkan
berkurangnya D untuk membentuk P1 dan beberapa hasil P1 berubah kembali menjadi D.
Menurut gambaran ini, laju total pengurangan D diberikan sebagai laju dimana D berkurang
dalam reaksi ke kanan dikurangi laju dimana D bertambah dalam reaksi ke kiri.
Seperti yang tertera pada grafik, bahwa obat (carumonam) semakin lama konsentrasinya
akan menurun untuk membentuk produk. Sedangkan produk yang dihasilkan semakin lama
konsentrasinya akan meningkat sesuai tingkat kestabilannya.
7/27/2019 Rangkuman Kelompok 2 SO Fix
23/29
11.Kesetimbangan Orde Reaksi Semu Pararel
Reaksi diatas menjelaskan ketika obat D dan A membentuk kompleks DA dengan adanyakonstanta kesetimbangan. Dimana antara A dan D mampu mengalami reaksi pararel orde
satu semu.
Ketika konsentrasi A secara signifikan lebih tinggi dari pada D, kinetika dapatdigambarkan oleh Persamaan(2.43) and (2.44) :
12.Produk yang dikatalisis
7/27/2019 Rangkuman Kelompok 2 SO Fix
24/29
Reaksi disamping dapat digambarkan oleh persamaan berikut :
Dimana Persamaan (2.45) menggambarkan laju degradasi obat D yang dikatalisis oleh P
dalam bentuk produknya, yang terus berubah secara kontinyu selama reaksi berlangsung.
V. Model-model Kinetik yang Menjelaskan Degradasi Senyawa Obat pada Fase PadatPersamaan laju digunakan untuk menggambarkan degradasi suatu senyawa obat dalam
larutan. Degradasi suatu senyawa obat pada fase padat umumnya terjadi pada system heterogen,
yaitu senyawa obat bercampur dengan zat-zat eksipien lain, dengan lain kata bahwa senyawa
obat tersebut tidak berada dalam bentuk murni.
Teori-teori yang menjelaskan mekanisme degradasi senyawa obat pada fase padat,
diantaranya:
1. Persamaan Jander(Reaksi Difusi Terkontrol)Teori ini menjelaskan bahwa reaksi degradasi senyawa obat (B) terjadi pada lapisan
antarmuka suatu likuida (A). Senyawa obat (B) terdegradasi pada lapisan antarmuka dengan
jarak (r) membentuk suatu produk yang disebut sebagai degradan dengan ketebalan (y), dan
volume molekul-molekul degradan yang dinyatakan sebagai (x).
7/27/2019 Rangkuman Kelompok 2 SO Fix
25/29
Nilai (x) dan (y) dirumuskan sebagai berikut :
Laju pembentukan senyawa degradan dengan ketebalan (y) sebanding dengan laju di fusi l ikuida (A)
kedalam senyawa obat (B)..
2. Reaksi AutokatalitikReaksi Autokatalitik merupakan reaksi yang terjadi ketika produk yang dihasilkan
mengkatalisis reaksinya sendiri. Artinya, reaksi akan berhenti ketika produk seluruhnya telah
terbentuk. Laju reaksi autokatalitik bergantung pada laju pembentukan inti..Semakin tinggi laju
pembentukan inti -> semakin tinggi derajat ketidakteraturan -> semakin tinggi laju reaksi
autokatalitik.
3. Reaction Forming a Liquid Product : The Bawn Equation.Sebuah persamaan laju diusulkan oleh Bawn berlaku untuk reaksi padatan membentuk
produk gas dan cair. Pada kasus ini , Reaksi kinetik solid yang membentuk produk liquid , terjadi
reaksi antara 2 media , yaitu solid state dan liquid state. Pada kasus ini laju reaksi keseluruhan
diperoleh sebagai penjumlahan laju reaksi kedua state tersebut
S adalah kelarutan obat dalam liquid state
formed, danks : konstanta laju dalam solid state
kl : konstanta laju dalam liquid state
Sx: produk dari fraksi terdegradasi, x,kelarutan S : fraksi molekul obat dalam
liquid phase
7/27/2019 Rangkuman Kelompok 2 SO Fix
26/29
(1 - X - Sx): merupakan fraksi dalam solid
state
Dekarboksilasi dari berbagai asam alkoxyfuroic seperti 5 - (tetradecyloxy)-2-furoic acid
dan octyloxy furanoic.
4. Reaction Controlled by an Adsorbed Moisture layer : The Leeson& Mattocks Equation.Uap air akan menyerap pada permukaan tablet dan membentuk lapisan penyerap
kelembapan (moisture-sorbed layer) sehingga zat aktif dalam tablet dapat terdegradasi. Dalam
persamaan Leeson dan mattocks. Sebuah model degradasi obat terjadi di dalam lapisan penjerap
kelembaban .contoh obat ini adalah aspirin. Aspirin dianggap larut dengan cepat dalam lapisan
penjerap kelembaban sehingga membentuk larutan jenuh dan mengalami pengurain . Penguraiantersebut dikatalis oleh ion hydronium seperti yang dijelaskan oleh persamaan . ( 2.66 ), dan laju
peningkatan jumlah asam salisilat dibentuk ( x ) meningkat, sehingga menghasilkan bentuk
kurva S. Ketika tablet terdegradasi oleh uap air maka semakin lama waktu kontak air dengan
permukaan tablet maka semakin berkurang kadar dari aspirin tersebut,
Dimana:
V = Volume lapisan penjerap kelembaban
K = Konstanta ionisasi degradant
[H] = ion hydronium
k = tingkat konstan
D= konsentrasi aspirin.
7/27/2019 Rangkuman Kelompok 2 SO Fix
27/29
5. Persamaan Weibull Digunakan untuk menggambarkan jenis degradasi obat padat
Persamaan laju degradasi obat dalam bentuk padat karena sifat fisik dari beberapa macam
sistem terhadap waktu cukup sulit karena melalui beberapa cara. Contoh: Contohnya
degradasi terhadap kelembaban, sehingga derivasi dari persamaan laju tidak
memungkinkan terjadi.
Menghasilkan deviasi yang lebih kecil Konstansta kecepatan oleh model kinetik
Konstanta kecepatan spesifik adalah Konstanta (k) yang muncul dalam hukum kecepatan
untuk reaksi tahap tunggal
Perubahan kontanta kecepatan spesifik mengakibatkanperubahan pada tingkat molekular
Contoh kasus Konstanta reaksi orde nol: Hilangnya warna produk multisulfa dengan
adanya penurunan serapan spektrofotometrik pada panjang gelombang 500 nm mengikuti
kecepatan reaksi orde nol
Contoh kasus Konstanta reaksi orde nol dan satu: suspensi. Selama obat terurai dalam
larutan, obat terus dilepaskan dari partikel-partikel tersuspensi sehingga konsentrasi tetap
konstan
Contoh kasus Konstanta reaksi orde satu: Kec peruraian hidrogen peroksida yang dikatalisis
oleh 0,02 M KI sebanding dengan konsentrasi hidrogen peroksida yang tersisa dalam di
dalam campuran reaksi pada setiap saat
Contoh kasus Konstanta reaksi orde kedua: saponifikasi etil asetat
VI. Pengaruh Temperatur terhadap Stabilitas Obat (Faktor Ekstrinsik) Menurut teori tumbukan,
Kecepatan reaksi sebanding dengan jumlah tumbukan per waktu.
Meningkatnya temparatur Jumlah tumbukan meningkat kec.reaksi meningkat.
Kecepatan reaksi meningkat 2-3x lipat setiap peningkatan temperatur 10oC.
Kecepatan reaksi menyebabkan stabilitas obat menurun.
Kecepatan reaksi tidak sebanding dengan Energi aktivasi.Energi aktivasi (Ea) dengan satuan kilo joule per mol (KJ/mol) merupakan energi yang
harus dicapai agar reaksi kimia dapat terjadi. Ea diibaratkan sebagai energi yang
7/27/2019 Rangkuman Kelompok 2 SO Fix
28/29
menghalangi terjadinya reaksi. Jika Ea besar, maka reaksi berjalan lambat (kecepatan
reaksinya kecil) oleh karena itu stabilitas obat meningkat.
Jika Ea kecil, maka reaksi berjalan cepat (kecepatan reaksinya tinggi) oleh karena itu
stabilitas obat lebih cepat menurun.
Persamaan Arrhenius dapat digunakan untuk memprediksikan stabilitas obat yangdidasarkan dengan perubahan suhu dan energy aktivasi.
Persamaan Arheniuss
Dalam memperkirakan kecepatan degradasi suatu obat dapat menggunakan Persamaan
Regresi Linear Arrhenius sebagi berikut:
k = A e-Ea/RT
ln k = ln A+ (-Ea/R) 1/T
dimana A merupakan suatu tetapan yang disebut tetapan Arrhenius atau factor frekuensi yang
tidak tergantung pada suhu, sedangkan k merupakan konstanta penurunan mutu dari salah satu
kondisi suhu yang digunakan (uji stabilitas dipercepat dari beberapa suhu) , Ea (Energi aktivasi ),
T = suhu mutlak ( C+273 ) dan R = konstanta gas (1,986 kal/mol) .
Jika suhu dinaikan maka harga k akan meningkat dan sebaliknya. Dari harga k tersebut
maka akan dapat dihitung energi aktivasi. Hubungan energi aktivasi dengan laju reaksi adalah
7/27/2019 Rangkuman Kelompok 2 SO Fix
29/29
berbanding terbalik. Semakin besar energi aktivasi maka laju reaksinya semakin lambat karena
energi minimum untuk terjadi reaksi semakin besar. Semakin kecil harga Ln k maka harga 1/T
semakin besar (suhunya rendah). Ini membuktikan bahwa semakin tinggi temperatur maka
energi aktivasinya akan semakin kecil dan semakin sedikit waktu yang diperlukan sehingga akan
memperbesar harga laju reaksi. Hal ini sesuai dengan teori dimana energi aktivasi berbanding
terbalik dengan laju reaksi.
Dalam memperkirakan kecepatan degradasi obat pada suhu 25ocelcius, pertama
dilakukan regresi linear sederhana (HPLC, spekto uv_vis dll), lalu ln k dari masing masing suhu,
lalu dibuat plot arrhenius dengan X= 1/T dan Y= ln k dan akan didapatkan persamaan regresi y=
a+bx. Sehingga dengan dimasukkan T= 298 Kelvin akan didapatkan laju degradasi (k) pada suhu
25 dan dapat ditentkuan batas kadaluarsa (t90) dan waktu paruh (t50) sesuai dengan orde reaksi
yang terjadi pada kondisi obat tersebut.