Rangkuman Kelompok 2 SO Fix

7/27/2019 Rangkuman Kelompok 2 SO Fix

1/29

Rangkuman Stabilitas Obat :

Faktor-faktor yang Mempengaruhi Stabilitas Obat

Anggota Kelompok 2:

Desi N 260110100018

Rinda Riany 260110100019

Wieke B P 260110100020Firda A W 260110100021

Eka Bayu P 260110100022

Utami DiA 260110100023Meriam GM 260110100024Dini F 260110100025

Ferina I 260110100026Rusyida L D 260110100027

Ratih K 260110100028Ayu S 260110100029

Virna O 260110100030

Ayu K 260110100031

Riska W 260110100032

Nurul N D 260110100033Dilan G 260110100035

Resty 260110100036

Fatimah R 260110100038M. Haidar R 260110100039Sandy Akbar 260110100040

Marchi S R 260110100041Rahmat Karim 260110100044

Ugih Sri R 260110100045Wulanda 260110100047

Fakultas Farmasi

UNIVERSITAS PADJADJARAN


2/29

BAGAN RANGKUMAN KELOMPOK 2

Faktor yang Menentukan

Stabilitas Kimia pada Substansi

Obat:

Faktor intrinsik :

struktur molekular

Faktor

lingkungan:

suhu, pH, spesiesbuffer, kekuatanion, cahaya,oksigen,kelembaban, daneksipien.

Faktor lain untuk

obat dalambentuk padatseperti

titik leleh, kristal,danhigroskopisitasnya.Kekuatan mekanik

seperti tekanan danpenggerusan jugadapatmempengaruhistabilitas fisik obat.


3/29

Prinsip Dasar Kinetika

Prinsip reaksifisikokimia obat

Laju degradasi obat

Diargram Energi Bebas G adalah perbedaan

energi bebas antara reaktandan kompleks aktif.

Hambatan energi bebasadalah entalpi entalpi (H)

dan entropi (S).

Teori Tumbukan


4/29

The Role

of

Molecular

Structure(Faktor

Intrinsik)

Struktur molekulobat menentukan

mekanisme ataujalur degradasidan substituentdisekeliling pusatreaksi dapatdengan kuatmempengaruhi

reaktivitasnya.

Obat B dengan estertanpa gugus penarikelektron LESS RISK

serangan Nukleofilik ionHidrogen

Obat A dg gugus fungsipenarik elektron yang dekatdengan ikatan este HIGHRISK serangan nukleofilikoleh ion hidroksida,

Hidrolisis meningkat. LajuDegradasi meningkat.

Bulky Subsitutentmempengaruhiberbagai reaksikimia

Tingkat siklisasi lakton AsamIsopilocarpic 17,5 kali lebih besardari asam pilocarpic Karena faktorrintangan sterik dari asam pilocarpicyang basar menyebabkan asampilocarpic lebih mudah bereaksimenghasilkan siklisasi lakton ,dibandingkan rintangan sterik asam

isopilocarpic.


5/29

ReaksiOrde

Semu

Definisi

adalah reaksidimanakonsentrasisatu ataulebih darisuatureaktan jauhmelebihikonsentrasi

reaktanlainnya, atausalah satubekerjasebagaikatalis.

ReaksiKompleks

Reaksi pararel adalahreaktan yang samabisa bereaksi dengan

cara yang berbedamembentuk produkyang berbeda.

Reaksi reversible

adalah reaksiberlangsung padakedua arah.

Reaksi berurutanadalah Reaksidimana perantarayang terbentukdalam satu tahapreaksi selanjutnyamembentukproduk.


6/29

Reaksi Sederhana

Pseudo-First-Orderdan Reaksi Zero-Order

Reaksi Sederhana

Pseudo-Second-Order

Pseudo-First-Order

Reversible Reaction

Pseudo-Second- and

Pseudo-First-Order

Reversible Reactions

Pseudo-First- and

Pseudo-Second-Order

Reversible Reactions

Pseudo-First-Order

Consecutive Reactions

Reaksi Pseudo-Order-

Pertama Reversibel

dan berurutan

Pseudo-First-Order

Parallel Reactions


7/29

Pseudo-First-Order Reversible

and Parallel Reactions

Pseudo-first and pseudo-Second-

Order reversible and parallel

reactions

Pseudo-first-order parallel and

Consecutive Reactions

Pseudo-First-Order Reversible,

Parallel and Consecutive

Reactions

Pseudo-First- and Pseudo-Second-

Order Parallel Reactions

Kesetimbangan Orde Reaksi Semu

Pararel

Produk yang dikatalisis


8/29

Model-model

Kinetik yang

MenjelaskanDegradasi

Senyawa

Obat padaFase Padat

Persamaan Jander(Reaksi Difusi

Terkontrol)

Reaksi Autokatalitik

Reaction Forming a Liquid Product : The

Bawn Equation.

Reaction Controlled by an Adsorbed

Moisture layer : The Leeson& MattocksEquation.

Persamaan Weibull


9/29

Pengaruh Temperatur

terhadap Stabilitas

Obat (Faktor Ekstrinsik)

Menurut teoritumbukan

Kecepatan reaksisebanding denganjumlah tumbukan perwaktu.

Meningkatnyatemparatur Jumlahtumbukan meningkat

kec.reaksimeningkat.

Kecepatan reaksimeningkat 2-3x lipatsetiap peningkatantemperatur 10oC.

Kecepatan reaksimenyebabkan stabilitasobat menurun.

Kecepatan reaksitidak sebandingdengan Energiaktivasi.

Energi aktivasi (Ea)dengan satuan kilojoule per mol (KJ/mol)merupakan energi yangharus dicapai

agar reaksi kimia dapatterjadi. Ea diibaratkansebagai energi yangmenghalangi terjadinyareaksi.

Jika Ea besar, makareaksi berjalan lambat(kecepatan reaksinyakecil) oleh karena itustabilitas obat

meningkat.

Jika Ea kecil, makareaksi berjalan cepat(kecepatan reaksinyatinggi) oleh karena itustabilitas obat lebihcepat menurun.

PersamaanArrhenius

digunakan untukmemprediksikanstabilitas obat yangdidasarkan denganperubahan suhu danenergy aktivasi.


10/29

Rangkuman Kelompok 2:

Faktor-faktor yang Mempengaruhi Stabilitas Obat

I. Faktor yang Menentukan Stabilitas Kimia pada Substansi Obat:1. Faktor intrinsik : struktur molekular2. Faktor lingkungan: suhu, pH, spesies buffer, kekuatan ion, cahaya, oksigen, kelembaban,

dan eksipien.

Faktor lain untuk obat dalam bentuk padat seperti titik leleh, kristal, dan

higroskopisitasnya. Kekuatan mekanik seperti tekanan dan penggerusan juga dapat

mempengaruhi stabilitas fisik obat.

II. Prinsip Dasar KinetikaReaksi fisikokimia obat pada prinsipnya adalah dimana obat (D) bereaksi dengan suatu

reaktan (A) menghasilkan suatu produk (P) dengan energi yang cukup.

Laju degradasi obat di hitung dengan rumus berikut :

Dimana : [D] = Konsentrasi obat ; [A] = Konsentrasi Reaktan ; k= konstanta

kesetimbangan reaksi ; -

Jika jumlah A > D maka rumusnya menjadi :

dimana : kobs = konstanta observasi

kondisi ini sering disebut pseudo orde 1, biasanya untuk hitung laju degradasi obat berupa

larutan.

Karena laju degradasi dipengaruhi konsentrasi obat dan spesies kimia lain yang

berpartisipasi dalam reaksi maka rumusnya menjadi :

Dimana : k0,AB = Konstanta reaksi spesies kimia

l, m,n, o, p = orde reaksi tiap spesies


11/29

Reaksi degradasi obat merupakan reaksi langsung antara obat (D) dengan spesies kimia

(A). Dalam reaksi ini terdapat keadaan transisi antara D dan A yang di notasikan sebagai

Dimana : [X] = Konsentrasi X ; D, A, X = Koefisien aktivitas dari D, A ,dan X ; k = Konstanta

kesetimbangan.

Gambar 1. Diagram energi bebas

Diagram energi bebas diatas menunjukkan proses reaktan menjadi produk dengan

melewati transisi atau kompleks aktif. G adalah perbedaan energi bebas antara reaktan dan

kompleks aktif.

Persamaan 2.7

Keterangan:

G= energi bebas T= temperature (Kelvin)

S= entropi k= konstanta Boltzman(1,38142 x 10^-23 joule.K)

H= entalpi h= konstanta Planck (6,6260755 x 1034 Js)


12/29

Reaksi kimia dapat terjadi diawali dengan bertumbukannya molekul- molekul. Molekul

tidak hanya bertumbukan, tetapi molekul harus bertumbukan dengan energi yang cukup bebas

sehingga terjadi penataan molekul. Molekul kT/ jam adalah nomor tumbukan un iversal. e -

G. /RTadalah fraksi molekul yang bertabrakan dengan energi yang dibutuhkan untuk mengatasi

hambatan energi bebas reaksi.Hambatan energi bebas adalah entalpi (H) dan entropi (S).

Teori Tumbukan

Persamaan 2.8

Keterangan:

V= kecepatan reaksiZ= frekuensi tumbukan

R= konstanta gas (0,082 L.atm/mol atau 8,314J/Kmol)

E= energi aktivasi

Persamaan 2.9

Keterangan:

QA, QB & Q= fungsi partisi dari A, B, dan kompleks diaktifkan

E0 = energi yang diperlukan untuk pembentukan 1 mol kompleks diaktifkan pada 0 K

Fungsi partisi pada persamaan 2.9 dapat digantikan dengan fungsi termodinamika hasil

dari persamaan 2.7, hal ini dapat dilakukan karena laju reaksi kimia bukan hanya tergantung

pada konsentrasi tapi lebih akurat dengan aktivitas, yaitu suhu dan energi bebas.G diwakili

oleh persamaan 2.4, 2.6, dan 2.7 dan laju reaksi sangat dipengaruhi oleh faktor- faktor yang

mempengaruhi G.

Degradasi obat dalam larutan, setiap tingkat atau konstanta laju dapat dihitung sesuai

dengan persamaan. 2.4, 2.6, dan 2.7, begitu juga dengan faktor- faktor yang mempengaruhi

degradasi obat. Persamaan 2.4, 2.6, dan 2.7 juga berlaku terhadap degradasi zat narkoba dalam

keadaan padat. Tetapi faktor yang mempengaruhi laju reaksi lebih kompleks karena reaksi sering


13/29

terjadi dalam keadaan fisik yang heterogen. Sebagai contoh, laju reaksi tergantung pada tingkat

kelarutan dan disolusi obat ketika hasil degradasi dalam lapisan air teradsorpsi pada

permukaan obat padat. Stabilitas zat obat tidak berubah kecuali parameter kunci muncul dalam

persamaan 2.4, 2.6, dan 2.7 berubah karena perubahan kondisi / media reaksi.

III. The Role of Molecular Structure (Faktor Intrinsik)a. Struktur molekul obat menentukan mekanisme atau jalur degradasi dan substituent

disekeliling pusat reaksi dapat dengan kuat mempengaruhi reaktivitasnya.

Contoh :

Obat B dg ester tanpa gugus penarik elektron disekitarnya LESS RISK terhadapserangan nukleofilik oleh ion hidroksida.

Obat A dg gugus fungsi penarik elektron yang dekat dengan ikatan ester HIGHRISK untuk serangan nukleofilik oleh ion hidroksida Hidrolisis meningkat

Laju Degradasi meningkat.

Terjadi karena gugus penarik elektron membuat karbon karbonil dari gugus ester lebih

rentan terhadap serangan , maupun menstabilkan terbentuk kompleks teraktivasi , sehingga

menurunkan G.

Gugus Fungsi yang Mudah

Mengalami hidrolisis

Beberapa gugus fungsi

yang mudah mengalamiautooksidasi

PHOTODECOMPOSITION

PATHWAYS

Drug type Examples GugusFungsi

Contoh N-Dealkylation:Eg. Diphenhydramine,

Chloroquine, Methotrexate.Esters Aspirin, alkaloidsDexmethasne

sodium phosphateNitroglycerin

Cathecol Cathecolamines(dopamine)

Lactones PilocarpineSpironolactone

Ether Diethylether Dehalogenation:Eg. Chlorpropamide,Furosemide.Amides Chloramphenicol Thiols Dimercaprol

(BAL)

Lactams PenicillinsCephalosporins Thioethers Chlorpromazine Dehydrogenation of Ca++channel blocker.


14/29

Imides Glutethimide

Carboxylicacid

Fatty acid Eg. Solution of Nifedipine Nitrosophenylpyridine(with loss of water).

Rapidly yellow color

Brown.

Malonicureas

Barbiturates

b. Bulky Subsitutent mempengaruhi berbagai reaksi kimiaContoh:

Tingkat siklisasi lakton Asam Isopilocarpic 17,5

kali lebih besar dari asam pilocarpic

Karena faktor rintangan sterik dari asam pilocarpicyang basar menyebabkan asam pilocarpic lebih

mudah bereaksi menghasilkan siklisasi lakton ,

dibandingkan rintangan sterik asam isopilocarpic.

IV. Reaksi Orde SemuReaksi Orde semu (pseudo reaction) adalah reaksi dimana konsentrasi satu atau lebih dari

suatu reaktan jauh melebihi konsentrasi reaktan lainnya, atau salah satu bekerja sebagai katalis.

Karena konsentrasi dari jenis-jenis ini hampir tetap sama dan dapat dianggap konstan, maka orde

reaksinya akan bekurang.

Reaksi yang melibatkan lebih dari satu langkah/ reaksi elementer. Reaksi kompleks

meliputi :

1. Reaksi pararel adalah reaktan yang sama bisa bereaksi dengan sendirinya atau denganreaktan lain dalam cara yang berbeda membentuk produk yang berbeda.

2. Reaksi reversible adalah reaksi berlangsung pada kedua arah, pada saat keadaan setimbang,laju kearah kiri sama dengan laju kearah kanan.

3. Reaksi berurutan adalah Reaksi dimana perantara yang terbentuk dalam satu tahap reaksiselanjutnya membentuk produk.


15/29

1. Reaksi Sederhana Pseudo-First-Order dan Reaksi Zero-Order

Persamaan laju diferensial untuk reaksi pseudo-first-order adalah

Keterangan:

[D] = konsentrasi awal obat

k = konstanta laju orde pertama

t = waktu

Persamaan laju untuk pseudo-zero-order kinetika adalah

Dalam kasus ini, laju degradasi obat tidak tergantung dari konsentrasi obat. Contoh

spesifik dari pseudo-zero-order kinetika bisa dilihat dengan degradasi obat dalam suspensi. Jika

obat terdegradasi dalam fase larutan suspensi sesuai dengan pseudo-kinetika orde pertama tetapi

stabil dalam fase padat dari suspensi, laju degradasi sebanding dengan konsentrasi obat dalam

larutan.

Karena konsentrasi obat dalam larutan ditentukan oleh kelarutan jenuh [S] dan dijaga

konstan selama obat melebihi kelarutannya, jumlah total obat yang tersisa, M, menurun sesuai

dengan persamaan pseudo-orde nol :

Degradasi aspirin dalam suspensi telah mengikuti zero-order kinetika.


16/29

2. Reaksi Sederhana Pseudo-Second-Order

Keterangan :

D = drug

A = reaktan

P = product

k = konstanta

Laju dan konsentrasi obat akan berubah ketika obat D bereaksi dengan reaktan A.

Persamaan dibawah ini terjadi ketika obat D mengalami reaksi biomolekuler dengan

dirinya sendiri :

3. Pseudo-First-Order Reversible ReactionDigunakan Ketika suatu obat D diubah menjadi produknya secara reversibel, seperti :

Keterangan :

k1 = konstanta laju pembentukan P

k2 = konstanta laju pembentukan D

Reaksi reversibel ini akan mengalami kondisi setimbang pada saat k1 = k2 atau pada saat

kecepatan perubahan D menjadi P= kecepatan perubahan P menjadi D.

Ketika D dan P setimbang, maka:

d[D]/dt = 0 atau d[P]/dt =0


17/29

Maka laju pengurangan D adalah:

Contohnya pada hidrolisis triazolam dan rasemisasi oksazepam. Keduanya adalah obat

golongan benzodiazepin yang digunakan untuk hipnotik-sedatif. Triazolam tersebut akan

diinaktifkan pada reaksi pertama agar tidak mengalami hidrolisis, sehingga efek dari triazolam

akan tercapai.

4. Pseudo-Second- and Pseudo-First-Order Reversible ReactionsTerjadi Ketika obat D bereaksi dengan senyawa lain atau katalis (A) secara bolak balik

dan membentuk suatu produk (P), maka obat tersebut akan mengalami reaksi orde dua semu.

Dimana :

Laju reaksi untuk menyatakan obat D tersebut hilang dirumuskan sebagai berikut :

5. Pseudo-First- and Pseudo-Second-Order Reversible ReactionsReaksi reversibel paling sederhana adalah reaksi yang tahap reaksi maju dan reaksi

baliknya merupakan proses orde pertama

A B

Meskipun awalnya tampak seperti persamaan untuk sebuah kesetimbangan antara A dan

B perlu ditegaskan bahwa Keadaan kesetimbangan mengharuskan konsentrasi A dan konsentrasi

B tidak berubah seiring dengan waktu. Persamaan tersebut menggambarkan pendekatan untuk

kesetimbangan. Artinya keadaan yang ditunjukkan adalah suatu keadaan ketika A berkurang

untuk membentuk B dan sejumlah produk B kembali menjadi A.

k

fkr


18/29

Berdasarkan penjelasan tersebut, kecepatan bersih pengurangan A akan diberikan oleh

kecepatan ketika A berkurang pada tahap reaksi maju dikurangi kecepatan ketika A bertambah

pada tahap reaksi balik.

(1)

Hukum kecepatan ini dpat diintegralkan dengan catatan bahwa

AoA = B (2)

Substitusi persamaan (2) ke dalam persamaan (1), setelah pengintegralan

(3)

Persamaan 3 dapat disederhanakan dengan memasukkan kondisi kesetimbangan

kf Aeq = kr Beq (4)

Dengan

AoAeq = Beq (5)

Persamaan 4 dan 5 dapat digunakan untuk menentukan konsentrasi kesetibangan berdasarkan

konsentrasi awal:

(6)

Penggunaan persamaan (6) pada persamaan (3) memungkinkan kita memperoleh bentuk

sederhana hukum kecepatan:

(7)

atau

(8)

Persamaan (8) memiliki keuntungan bahwa pendekatan A ke kesetimbangan dapat diikuti pada

rentang konsentrasi yang jauh lebih luas dari pada jika suatu upaya dilakukan untu memperoleh

konstanta kecepatan orde pertama, kf. Pada taap awal reaksi ketika B 0

Persamaan ini berkaitan dengan sebuah garis lurus yang memotong titik nol dan memiliki

kemirigan yang diberikan oleh . Karena konstanta kesetimbangan reaksi diberikan

oleh kedua kecepatan reaksi baik tahap balik, dapat dievaluasi setelah kemiringan garis dan

konstanta kesetimbangan ditentukan

(9)

kfBkfAdtdA

tkrkfAoKfAkrkf

Aokf)(

.)(

.ln

Aokrkf

krAeq

tkrkfAeqA

AeqAo)(ln

tkrkf

AeqA

AeqAo

303,2log

Aeq

Beq

kr

kfK

303,2

krkf


19/29

6. Pseudo-First-Order Consecutive ReactionsReaksi berurutan lazim terjadi pada rangkaian radioaktif yaitu isotop induk meluruh

sesuai proses orde pertama menjadi isotop turunan dan begitu selanjutnya melalui rantai

disintegrasi. Kita ambil versi skema degradasi glukosa sebagai ilustrasi reaksi tipe berurutan.

Pengurangan glukosa dalam larutan asam dapat digambarkan dengan skema berikut 5-HMF

adalah 5-hidroksimetilfurfural

Gambar.2.Struktur 5-hidroksimetilfurfural (5-HMF)

Gambar.3.Skema Degradasi Glukosa

Skema tersebut tampak melibatkan semua tipe reaksi kompleks, yaitu Proses reversibe; Paralel;

Berurutan. Bila glukosa dan katalis asam memiliki konsentrasi yang rendah, pembentuknpolisakarida dapat diabaikan. Selain itu karena sifat tertentu dari produk peruraian 5-HMF.

Produk-produk ini dapat digabungkan dan hanya disebut dengan konstituen C pleh sebab itu

mekanisme yang disederhanakan ditulis sebagai rangkaian reaksi

Kecepatan peruraian glukosa diberikan dengan persama

(1)

Glukosa

k2

K-2

k15-HMF

Polisakarida

k2

K-2

k1

Material

berwarna

Asam format

& asam

levulinat

AkdtdA 1/


20/29

Kecepatan perubahan konsentrasi 5-HMF adalah

(2)

Keceptan perubahan konsentrasi produk peruraian

(3)

Jika persamaan tersebut diintegralkan dan dilakukan substitusi yang sesuai yaitu

(4)

(5)

(6)

Dengan menerapkan persamaan (4) sampai (5), konstanta k1 dan k2 serta konsentrasi

produk peruraian C dappat ditentukan. Glukosa diketahui terurai sesuai degan reaksi orde

pertama. Seiring berkurangnya glukosa, konsentrasi 5-HMF meningkat dengan cepat pada awal

reaksi, kemudian meningkat dengan cepat pada awal reaksi, kemudian meningkat dengan

kecepatan yang lebih lambat seiring berjalannya waktu. Produk peruraian 5-HMF meingkat

dengan lambat pada awalnya. Yang menunjukkan suatu periode induksi atau periode tunda,

kemudian meningkat dengan kecepatan yang lebih besar. Produk peruraian 5-HMF bertanggung

jawab atas hilangnya warna larutan glukosa yang terjadi ketika larutan disterilkan pada

temperatur yang dinaikkan.

7. Reaksi Pseudo-Order-Pertama Reversibel dan berurutan

Ketika obat D dikonversi ke P1 secara reversibel, yang dikonversi ke P2 secara reversibel

dengan kinetika pseudo orde pertama. Contohnya adalah

tkeAA 10

)( 21

12

10 tktk eekk

kAB

BkAkdtdB 21/

BkdtdC2

/

)(

11 21 12

21

0

tktk ekekkk

AC


21/29

Sehingga persamaan yang dihasilkan adalah

8. Pseudo-first and pseudo-Second-Order reversible and parallel reactionsReaksi dimana suatu senyawa dapat mengalami lebih dari satu reaksi, dimana salah

satunya bereaksi reversible dan salah satunya bereaksi pararel baik pada orde satu semu maupun

orde dua semu. Reaksi tersebut dapat berupa reaksi yang diinginkan maupun tidak, oleh karena

itu dengan mengetahui reaksi yang dimiliki oleh obat kita dapat memprediksi stabilitas obat

dengan menggunakan kinetika reaksi.

Contoh :

Hetacilin merupakan pro-drug yang didalam tubuh kemudian mengalami hidrolisis membentuk

ampisilin (antibiotik) dan aseton (reaksi reversible). Namun disisi lain pada kondisi tertentu

ampisilin dapat bereaksi epimerisasi menjadi epihetacilin yang tidak aktif (degradasi obat).

Reaksi ini merupakan reaksi pararel dari hetacilin. Oleh karena itu untuk menjaga kestabilan obat

pada kondisi-kondisi tertentu (suhu, pH, pD) kita dapat memprediksinya dengan menggunakan

kinetika reaksi.

9. Pseudo-first-order parallel and Consecutive Reactions


22/29

Reaksi dimana suatu senyawa dapat mengalami lebih dari satu reaksi, dimana salah

satunya bereaksi berurutan dan salah satunya bereaksi pararel pada orde satu semu. Suatu

senyawa dapat bereaksi membentuk produk, kemudian produk tersebut dapat kembali bereaksi

(reaksi berurutan) selain itu juga senyawa mengalami reaksi pembentukan produk yang lain.

Contoh:

Pilokarpin adalah senyawa obat yang digunakan untuk pengobatan glaucoma. Pilokarpin

terdapat dalam sediaan tetes mata. Pilokarpin dapat mengalami dua reaksi degradasi yang

pertama pilokarpin bereaksi membentuk asampilokarpin (pararel), namun selain itu pilokarpin

dapat membentuk isopilokarpin yang kemudian bereaksi membentuk asam isopilokarpin

(berurutan). Didalam tubuh reaksi pembentukan isopilokarpin merupakan jalur metabolisme

inaktivasi paling utama untuk pilokarpin. Namun diluar tubuh reaksi tersebut dapat terjadi pada

kondisi tertentu seperti pada saat pengemasan, ekstraksi, pengeringan dan sterilisasi dengan

menggunakan panas. Oleh karena itu tiap obat memiliki reaksi degradasi yang berbeda yang

perlu dipahami dalam memprediksi stabilitas obat dengan kinetika reaksi.

10.Pseudo-First-Order Reversible, Parallel and Consecutive Reactions

Ketika terjadi kesetimbangan antara D dan P1, maka keadaan ini menggambarkan

berkurangnya D untuk membentuk P1 dan beberapa hasil P1 berubah kembali menjadi D.

Menurut gambaran ini, laju total pengurangan D diberikan sebagai laju dimana D berkurang

dalam reaksi ke kanan dikurangi laju dimana D bertambah dalam reaksi ke kiri.

Seperti yang tertera pada grafik, bahwa obat (carumonam) semakin lama konsentrasinya

akan menurun untuk membentuk produk. Sedangkan produk yang dihasilkan semakin lama

konsentrasinya akan meningkat sesuai tingkat kestabilannya.


23/29

11.Kesetimbangan Orde Reaksi Semu Pararel

Reaksi diatas menjelaskan ketika obat D dan A membentuk kompleks DA dengan adanyakonstanta kesetimbangan. Dimana antara A dan D mampu mengalami reaksi pararel orde

satu semu.

Ketika konsentrasi A secara signifikan lebih tinggi dari pada D, kinetika dapatdigambarkan oleh Persamaan(2.43) and (2.44) :

12.Produk yang dikatalisis


24/29

Reaksi disamping dapat digambarkan oleh persamaan berikut :

Dimana Persamaan (2.45) menggambarkan laju degradasi obat D yang dikatalisis oleh P

dalam bentuk produknya, yang terus berubah secara kontinyu selama reaksi berlangsung.

V. Model-model Kinetik yang Menjelaskan Degradasi Senyawa Obat pada Fase PadatPersamaan laju digunakan untuk menggambarkan degradasi suatu senyawa obat dalam

larutan. Degradasi suatu senyawa obat pada fase padat umumnya terjadi pada system heterogen,

yaitu senyawa obat bercampur dengan zat-zat eksipien lain, dengan lain kata bahwa senyawa

obat tersebut tidak berada dalam bentuk murni.

Teori-teori yang menjelaskan mekanisme degradasi senyawa obat pada fase padat,

diantaranya:

1. Persamaan Jander(Reaksi Difusi Terkontrol)Teori ini menjelaskan bahwa reaksi degradasi senyawa obat (B) terjadi pada lapisan

antarmuka suatu likuida (A). Senyawa obat (B) terdegradasi pada lapisan antarmuka dengan

jarak (r) membentuk suatu produk yang disebut sebagai degradan dengan ketebalan (y), dan

volume molekul-molekul degradan yang dinyatakan sebagai (x).


25/29

Nilai (x) dan (y) dirumuskan sebagai berikut :

Laju pembentukan senyawa degradan dengan ketebalan (y) sebanding dengan laju di fusi l ikuida (A)

kedalam senyawa obat (B)..

2. Reaksi AutokatalitikReaksi Autokatalitik merupakan reaksi yang terjadi ketika produk yang dihasilkan

mengkatalisis reaksinya sendiri. Artinya, reaksi akan berhenti ketika produk seluruhnya telah

terbentuk. Laju reaksi autokatalitik bergantung pada laju pembentukan inti..Semakin tinggi laju

pembentukan inti -> semakin tinggi derajat ketidakteraturan -> semakin tinggi laju reaksi

autokatalitik.

3. Reaction Forming a Liquid Product : The Bawn Equation.Sebuah persamaan laju diusulkan oleh Bawn berlaku untuk reaksi padatan membentuk

produk gas dan cair. Pada kasus ini , Reaksi kinetik solid yang membentuk produk liquid , terjadi

reaksi antara 2 media , yaitu solid state dan liquid state. Pada kasus ini laju reaksi keseluruhan

diperoleh sebagai penjumlahan laju reaksi kedua state tersebut

S adalah kelarutan obat dalam liquid state

formed, danks : konstanta laju dalam solid state

kl : konstanta laju dalam liquid state

Sx: produk dari fraksi terdegradasi, x,kelarutan S : fraksi molekul obat dalam

liquid phase


26/29

(1 - X - Sx): merupakan fraksi dalam solid

state

Dekarboksilasi dari berbagai asam alkoxyfuroic seperti 5 - (tetradecyloxy)-2-furoic acid

dan octyloxy furanoic.

4. Reaction Controlled by an Adsorbed Moisture layer : The Leeson& Mattocks Equation.Uap air akan menyerap pada permukaan tablet dan membentuk lapisan penyerap

kelembapan (moisture-sorbed layer) sehingga zat aktif dalam tablet dapat terdegradasi. Dalam

persamaan Leeson dan mattocks. Sebuah model degradasi obat terjadi di dalam lapisan penjerap

kelembaban .contoh obat ini adalah aspirin. Aspirin dianggap larut dengan cepat dalam lapisan

penjerap kelembaban sehingga membentuk larutan jenuh dan mengalami pengurain . Penguraiantersebut dikatalis oleh ion hydronium seperti yang dijelaskan oleh persamaan . ( 2.66 ), dan laju

peningkatan jumlah asam salisilat dibentuk ( x ) meningkat, sehingga menghasilkan bentuk

kurva S. Ketika tablet terdegradasi oleh uap air maka semakin lama waktu kontak air dengan

permukaan tablet maka semakin berkurang kadar dari aspirin tersebut,

Dimana:

V = Volume lapisan penjerap kelembaban

K = Konstanta ionisasi degradant

[H] = ion hydronium

k = tingkat konstan

D= konsentrasi aspirin.


27/29

5. Persamaan Weibull Digunakan untuk menggambarkan jenis degradasi obat padat

Persamaan laju degradasi obat dalam bentuk padat karena sifat fisik dari beberapa macam

sistem terhadap waktu cukup sulit karena melalui beberapa cara. Contoh: Contohnya

degradasi terhadap kelembaban, sehingga derivasi dari persamaan laju tidak

memungkinkan terjadi.

Menghasilkan deviasi yang lebih kecil Konstansta kecepatan oleh model kinetik

Konstanta kecepatan spesifik adalah Konstanta (k) yang muncul dalam hukum kecepatan

untuk reaksi tahap tunggal

Perubahan kontanta kecepatan spesifik mengakibatkanperubahan pada tingkat molekular

Contoh kasus Konstanta reaksi orde nol: Hilangnya warna produk multisulfa dengan

adanya penurunan serapan spektrofotometrik pada panjang gelombang 500 nm mengikuti

kecepatan reaksi orde nol

Contoh kasus Konstanta reaksi orde nol dan satu: suspensi. Selama obat terurai dalam

larutan, obat terus dilepaskan dari partikel-partikel tersuspensi sehingga konsentrasi tetap

konstan

Contoh kasus Konstanta reaksi orde satu: Kec peruraian hidrogen peroksida yang dikatalisis

oleh 0,02 M KI sebanding dengan konsentrasi hidrogen peroksida yang tersisa dalam di

dalam campuran reaksi pada setiap saat

Contoh kasus Konstanta reaksi orde kedua: saponifikasi etil asetat

VI. Pengaruh Temperatur terhadap Stabilitas Obat (Faktor Ekstrinsik) Menurut teori tumbukan,

Kecepatan reaksi sebanding dengan jumlah tumbukan per waktu.

Meningkatnya temparatur Jumlah tumbukan meningkat kec.reaksi meningkat.

Kecepatan reaksi meningkat 2-3x lipat setiap peningkatan temperatur 10oC.

Kecepatan reaksi menyebabkan stabilitas obat menurun.

Kecepatan reaksi tidak sebanding dengan Energi aktivasi.Energi aktivasi (Ea) dengan satuan kilo joule per mol (KJ/mol) merupakan energi yang

harus dicapai agar reaksi kimia dapat terjadi. Ea diibaratkan sebagai energi yang


28/29

menghalangi terjadinya reaksi. Jika Ea besar, maka reaksi berjalan lambat (kecepatan

reaksinya kecil) oleh karena itu stabilitas obat meningkat.

Jika Ea kecil, maka reaksi berjalan cepat (kecepatan reaksinya tinggi) oleh karena itu

stabilitas obat lebih cepat menurun.

Persamaan Arrhenius dapat digunakan untuk memprediksikan stabilitas obat yangdidasarkan dengan perubahan suhu dan energy aktivasi.

Persamaan Arheniuss

Dalam memperkirakan kecepatan degradasi suatu obat dapat menggunakan Persamaan

Regresi Linear Arrhenius sebagi berikut:

k = A e-Ea/RT

ln k = ln A+ (-Ea/R) 1/T

dimana A merupakan suatu tetapan yang disebut tetapan Arrhenius atau factor frekuensi yang

tidak tergantung pada suhu, sedangkan k merupakan konstanta penurunan mutu dari salah satu

kondisi suhu yang digunakan (uji stabilitas dipercepat dari beberapa suhu) , Ea (Energi aktivasi ),

T = suhu mutlak ( C+273 ) dan R = konstanta gas (1,986 kal/mol) .

Jika suhu dinaikan maka harga k akan meningkat dan sebaliknya. Dari harga k tersebut

maka akan dapat dihitung energi aktivasi. Hubungan energi aktivasi dengan laju reaksi adalah


29/29

berbanding terbalik. Semakin besar energi aktivasi maka laju reaksinya semakin lambat karena

energi minimum untuk terjadi reaksi semakin besar. Semakin kecil harga Ln k maka harga 1/T

semakin besar (suhunya rendah). Ini membuktikan bahwa semakin tinggi temperatur maka

energi aktivasinya akan semakin kecil dan semakin sedikit waktu yang diperlukan sehingga akan

memperbesar harga laju reaksi. Hal ini sesuai dengan teori dimana energi aktivasi berbanding

terbalik dengan laju reaksi.

Dalam memperkirakan kecepatan degradasi obat pada suhu 25ocelcius, pertama

dilakukan regresi linear sederhana (HPLC, spekto uv_vis dll), lalu ln k dari masing masing suhu,

lalu dibuat plot arrhenius dengan X= 1/T dan Y= ln k dan akan didapatkan persamaan regresi y=

a+bx. Sehingga dengan dimasukkan T= 298 Kelvin akan didapatkan laju degradasi (k) pada suhu

25 dan dapat ditentkuan batas kadaluarsa (t90) dan waktu paruh (t50) sesuai dengan orde reaksi

yang terjadi pada kondisi obat tersebut.

Rangkuman Kelompok 2 SO Fix

Documents

Transcript of Rangkuman Kelompok 2 SO Fix