5/15/2018 Mentoring 6 Prematur Dinna - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/mentoring-6-prematur-dinna 1/40
1
BAB I
PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang Penelitian
Penilaian fungsi ginjal melalui berbagai pemeriksaan telah banyak
direkomendasikan sehubungan dengan pentingnya melakukan deteksi, evaluasi,
serta tatalaksana secara dini untuk mencegah kerusakan ginjal lebih lanjut.1
Ginjal
merupakan organ yang sangat sensitif terhadap kekurangan oksigen, insufisiensi
ginjal dapat terjadi dalam waktu 24 jam karena terjadinya episode hipoksik-
iskemik , apabila berlangsung lama dapat menyebabkan kerusakan berupa nekrosis
kortikal ginjal yang irreversible.2
Gagal ginjal pada neonatus merupakan keadaan
yang sering terjadi sebagai akibat dari berbagai faktor predisposisi perinatal
seperti sepsis, prematuritas, congenital heart diseases, kelainan metabolik,
respiratory distress syndrome, dan asfiksia perinatal.3-5
Angka kejadian gagal
ginjal pada populasi neonatus adalah 8-24%.4, 6-7
Acute Renal Failure (ARF) atau
gagal ginjal akut (GGA) pada neonatus dapat terjadi pada beberapa hari pertama
kehidupan yang ditandai dengan peningkatan progresif dari kadar kreatinin
plasma di atas normal berdasarkan usia yang lahir lahir dari seorang ibu dengan
fungsi ginjal yang normal.4, 6
Diagnosis GGA pada neonatus sulit untuk ditegakkan, karena meskipun
banyak parameter klinis dan biokimia yang dijadikan penanda gangguan fungsi
ginjal, namun hal ini belum banyak diketahui dapat diterapkan juga pada
neonatus.2
Keterlambatan dalam mendiagnosis GGA pada neonatus dapat
5/15/2018 Mentoring 6 Prematur Dinna - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/mentoring-6-prematur-dinna 2/40
2
mengakibatkan berbagai kelainan ginjal seperti acute tubular necrosis (ATN),
irreversible cortical necrosis yang menyebabkan kerusakan ginjal permanen, dan
dapat berkembang menjadi gagal ginjal kronik yang berpengaruh besar terhadap
kelangsungan hidup anak di kemudian hari.2, 7
Pada bayi prematur terdapat risiko yang tinggi mengalami gangguan
fungsi ginjal, sehingga diperlukan pengetahuan tentang batas rentang nilai normal
glomerular filtration rate (GFR) atau laju filtrasi glomerulus (LFG) menurut umur
dan glomerular clearance. Namun, referensi nilai GFR terkini khususnya pada
neonatus untuk digunakan dalam praktek klinis belum tersedia, sehingga banyak
dilakukan penelitian untuk menentukan nilai referensi LFG pada bayi terutama
bayi kurang bulan yang mempunyai risiko lebih tinggi terjadinya gangguan fungsi
ginjal. Salah satu penelitian prospektif kohort multisenter menyimpulkan bahwa
nilai referensi LFG akan sangat berguna untuk penyesuaian dosis obat terhadap
glomerular clearance serta dalam menentukan bayi yang mempunyai nilai LFG
yang tidak normal dan bayi yang memerlukan pemantauan tambahan serta
‘follow up’ yang ketat untuk penyesuaian kebutuhan cairan dan penentuan dosis
obat.8
Perubahan LFG pada masa neonatus, terutama bayi prematur telah banyak
menjadi bahan penelitian. Beberapa penelitian membuktikan bahwa LFG
meningkat seiring dengan usia gestasi.5,6
Persamaan kreatinin dapat memperbaiki
keakuratan estimasi LFG, tapi ketepatannya untuk mendeteksi perubahan awal
masih dipertanyakan. Penilaian fungsi ginjal neonatus tidak mudah dilakukan. Hal
ini disebabkan oleh karena kesulitan dalam memperoleh bahan spesimen urin
5/15/2018 Mentoring 6 Prematur Dinna - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/mentoring-6-prematur-dinna 3/40
3
ataupun darah yang memerlukan keahlian. Teknik pengukuran yang sensitif dan
spesifik diperlukan untuk membedakan adanya gangguan fungsi glomerulus dan
tubulus ginjal.9
Seringkali ditemukan kesulitan untuk mendiagnosis GGA, walaupun dari
keadaan klinis dan pemeriksaan penunjang berbagai kadar biokimiawi telah
banyak digunakan untuk membantu penegakan diagnosis GGA pada dewasa dan
anak, namun belum banyak diterapkan pada neonatus. Ada atau tidaknya oliguria
tidak dapat dijadikan petunjuk gangguan fungsi ginjal pada neonatus, karena
didapatkan 7% bayi yang lahir sehat dapat mengalami kegagalan ekskresi urin
dalam 24 jam pertama.10
Untuk menilai fungsi ginjal neonatus, diperlukan suatu
indikator atau penanda biologis yang paling mendekati estimasi laju filtrasi
glomerulus (LFG) dengan tujuan untuk mendeteksi dini gangguan fungsi ginjal
sehingga dapat diberikan penanganan segera dan tepat untuk mengurangi angka
mortalitas dan morbiditas.4
Keadaan fungsi ginjal pada bayi dapat dinilai dengan data biologis, untuk
itu diperlukan batasan rentang nilai normal dari suatu pemeriksaan. Beberapa
penelitian melaporkan efek kelahiran prematur terhadap fungsi ginjal, berat badan
lahir rendah, terutama defisit nefron yang menjadi suatu hal yang penting dalam
menilai fungsi ginjal bayi prematur. Namun, sulit untuk menilai klirens
glomerular ginjal secara tepat pada bayi prematur dan untuk mengetahui batas
nilai yang menjadi risiko terjadinya acute kidney glomerular injury pada populasi
ini, karena dengan keadaan prematurnya sudah mempunyai risiko lebih tinggi
terhadap timbulnya penyakit ginjal tersebut. Nilai tersebut dapat membantu
5/15/2018 Mentoring 6 Prematur Dinna - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/mentoring-6-prematur-dinna 4/40
4
mengelompokkan bayi prematur ke dalam kelompok risiko terjadinya gangguan
ginjal, serta membantu klinisi memberikan obat dengan dosis penyesuaian
terhadap klirens ginjal, sehingga dapat menurunkan efek samping obat terhadap
ginjal.8, 11
Pengukuran laju filtrasi glomerulus (LFG) sampai saat ini merupakan
formula yang paling baik dalam memberikan gambaran fungsi ginjal.1
Indeks
fungsi ginjal yang paling baik adalah yang paling mendekati estimasi laju filtrasi
glomerulus (LFG). Kriteria ideal penanda LFG tersebut antara lain adalah
diproduksi secara stabil dan kadarnya dalam sirkulasi darah tidak dipengaruhi
oleh perubahan patologis lain, mengalami filtrasi bebas di glomerulus tanpa
mengalami reabsorpsi atau sekresi oleh tubular. Akhir-akhir ini, klirens dari
beberapa penanda eksogen telah banyak diteliti, yaitu radioisotop dari chromium
51-EDTA (51Cr-EDTA), technetium 99-diethylenetriamine pentacetic acid (99Tm-
DTPA), iothalamate, atau iohexol menunjukkan keakuratan yang dapat digunakan
sebagai penanda esksogen alternatif pengganti klirens inulin sebesar lebih dari
97%.1, 12-13
Namun, semua teknik pemeriksaan tersebut membutuhkan tenaga ahli,
waktu, dan biaya yang sangat mahal, sehingga tidak ideal untuk digunakan pada
praktik klinis.1, 12
Oleh karena itu, diperlukan suatu penanda filtrasi endogen yang
lebih sederhana dan memberikan hasil cepat. Penanda filtrasi endogen yang paling
sering digunakan untuk praktik klinis saat ini adalah kadar kreatinin serum,
namun banyak faktor yang membatasi keakuratan penanda ini untuk mengukur
LFG, termasuk pengaruh massa tubuh, diet, usia, dan masalah analitik dengan
pemeriksaan metode assay.12
5/15/2018 Mentoring 6 Prematur Dinna - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/mentoring-6-prematur-dinna 5/40
5
Kadar kreatinin serum telah banyak digunakan secara luas sebagai
indikator dalam menilai fungsi ginjal termasuk pada neonatus, tetapi mempunyai
beberapa keterbatasan. Kreatinin kurang sensitif dalam mendeteksi perubahan
fungsi ginjal dalam skala kecil dan dinilai lambat dalam mendeteksi penurunan
laju filtrasi glomerulus,14
keterlambatan ini dapat menyebabkan penyakit ginjal
yang progresif.15
Hal ini disebabkan oleh karena pada umumnya kadar kreatinin
akan meningkat sebanyak dua kali lipat dari nilai normal apabila sudah terjadi
penurunan LFG sampai 50%.4, 15-16
Berbagai penelitian dilakukan untuk mendapatkan penanda biologis yang
lebih tepat dalam menilai fungsi ginjal.17-19
Penanda ideal untuk estimasi LFG
adalah molekul endogen yang diproduksi konstan, di filtrasi secara tunggal oleh
ginjal melalui glomerulus dan tidak disekresi oleh sel-sel tubular maupun di
reabsorpsi ke dalam sirkulasi peritubular.20 Beberapa penelitian membuktikan
bahwa kadar cystatin-c serum lebih mendekati nilai LFG dibandingkan dengan
kadar kreatinin serum,12, 18-19
namun informasi mengenai cystatin-c serum pada
populasi berdasarkan usia khususnya neonatus masih jarang.12, 18
Pengukuran
kadar kreatinin mempunyai berbagai keterbatasan sehingga dinilai lambat dalam
mendeteksi gangguan fungsi ginjal, maka cystatin-c diajukan sebagai penanda
biologis alternatif yang lebih baik.1, 11, 15-16, 20-21
Pengukuran kadar cystatin-c menggunakan teknik immunoassay terbebas
dari pengaruh bilirubin, keton, dan hemoglobin, hanya membutuhkan sampel
darah plasma atau serum beberapa mikroliter. Keunggulan cystatin-c
dibandingkan kreatinin telah banyak diteliti, tetapi sebagian besar penelitian
5/15/2018 Mentoring 6 Prematur Dinna - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/mentoring-6-prematur-dinna 6/40
6
tersebut dilakukan terhadap populasi dewasa dengan berbagai penyakit ginjal.
Penelitian Coll, dkk tahun 2000 menunjukkan perbedaan bermakna mengenai
sensitivitas dan spesifisitas dari cystatin-c dan kreatinin serum. Cystatin-C serum
mempunyai akurasi diagnostik yang paling baik dengan sensitivitas 93,4% dan
spesifisitas 100%, sedangkan sensitivitas kreatinin serum hanya 86,8%.11
Kadar
cystatin-c meningkat secara signifikan di awal terjadinya penurunan LFG,
sehingga berguna sebagai alat diagnostik untuk mengevaluasi fungsi ginjal secara
dini.11, 20
Berdasarkan faktor-faktor yang mempengaruhi kadar kreatinin dalam
serum dan hal-hal yang berperan dalam kestabilan cystatin-c dalam serum,
terdapat kontroversi mengenai hal tersebut, bahwa cystatin-c tidak lebih unggul
dibandingkan dengan kreatinin dalam menilai fungsi ginjal. Suatu penelitian
meta-analisis oleh Dharnidharka dkk tahun 2002 pada 46 artikel penelitian
mengenai efikasi cystatin-c dibandingkan dengan metode standar untuk mengukur
LFG, melaporkan bahwa cystatin-c lebih superior dibandingkan dengan kreatinin
serum pada populasi dewasa dan anak, serta penderita yang mengalami berbagai
derajat gangguan fungsi ginjal.12
Penelitian Coll dkk tahun 2000 pada 51
penderita dewasa yang mengalami gangguan fungsi ginjal, menunjukkan bahwa
cystatin-c serum mempunyai akurasi diagnostik yang tinggi sebagai penanda LFG
karena mempunyai yaitu sensitivitas 93,4% dan spesifisitas 100% dan sensivisitas
kreatinin serum sebesar 86,8% dengan besarnya spesifisitas yang sama dengan
cystatin-c.11
Penelitian yang dilakukan oleh Armangil dkk tahun 2008 yang
menentukan nilai referensi cystatin-c plasma dibandingkan dengan kreatinin pada
5/15/2018 Mentoring 6 Prematur Dinna - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/mentoring-6-prematur-dinna 7/40
7
bayi prematur, menunjukkan bahwa cystatin-c digunakan sebagai alternatif untuk
menilai fungsi ginjal pada bayi prematur, tetapi kelebihannya dibandingkan
kreatinin belum dapat dibuktikan.22
Penelitian lain menunjukkan hasil yang berbeda, yaitu penelitian oleh
Treiber dkk tahun 2006 pada populasi 75 bayi baru lahir yang membandingkan
kadar cystatin-c dengan kreatinin serum pada hari pertama dan ketiga setelah
lahir, memberikan hasil bahwa cystatin-c tidak lebih sensitif dibandingkan dengan
kreatinin serum sebagai penanda biologis LFG pada bayi baru lahir.23
Penelitian
Eriksen dkk tahun 2010 pada populasi dewasa yang antara lain mengalami
penyakit ginjal menunjukkan bahwa cystatin-c tidak lebih baik dibandingkan
kreatinin serum.24
Sehubungan dengan masih terdapatnya kontroversi mengenai keunggulan
cystatin-c dibandingkan dengan kreatinin dalam menilai fungsi ginjal, maka
peneliti tertarik melakukan penelitian untuk menentukan besarnya korelasi antara
peningkatan kadar cystatin-c dengan kreatinin serum pada populasi bayi prematur
yang diketahui mempunyai risiko tinggi mengalami gangguan fungsi ginjal.
1.2 Rumusan Masalah
Berdasarkan latar belakang yang telah dikemukakan, dapat dirumuskan
masalah sebagai berikut:
1. Apakah terdapat peningkatan kadar cystatin-c serum pada bayi prematur
dalam 24 jam pertama sebagai penanda biologis fungsi ginjal?
5/15/2018 Mentoring 6 Prematur Dinna - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/mentoring-6-prematur-dinna 8/40
8
2. Apakah terdapat peningkatan kadar kreatinin serum pada bayi prematur
dalam 24 jam pertama sebagai penanda biologis fungsi ginjal?
3. Apakah terdapat perbedaan peningkatan kadar cystatin-c dibandingkan
dengan kreatinin serum pada bayi prematur dalam 24 jam pertama sebagai
penanda biologis fungsi ginjal?
1.3 Tujuan Penelitian
Berdasarkan banyaknya manfaat yang dapat diperoleh dengan
mengetahui kelainan fungsi ginjal secara dini, maka tujuan penelitian ini adalah
untuk mengetahui perbedaan peningkatan kadar cystatin-c dibandingkan dengan
kreatinin serum pada bayi prematur dalam 24 jam pertama sebagai penanda
biologis fungsi ginjal.
1.4 Kegunaan Penelitian
1.4.1 Kegunaan Teoritis
Penelitian mengenai cystatin-c di Indonesia belum banyak diketahui,
sehingga penelitian ini diharapkan dapat memberikan informasi ilmiah tentang
perbedaan peningkatan kadar cystatin-c dan kadar kreatinin serum sebagai
penanda biologis untuk menilai fungsi ginjal pada bayi prematur dalam 24 jam
pertama. Dengan demikian cystatin-c diharapkan dapat digunakan sebagai
penanda biologis yang lebih dapat diandalkan dibandingkan kreatinin serum untuk
mengetahui kerusakan ginjal pada keadaan yang membutuhkan penilaian fungsi
ginjal secara dini seperti pada bayi-bayi yang lahir prematur.
5/15/2018 Mentoring 6 Prematur Dinna - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/mentoring-6-prematur-dinna 9/40
9
1.4.2 Kegunaan Praktis
Penelitian ini diharapkan dapat digunakan sebagai pedoman bagi para
praktisi dalam praktik sehari-hari untuk memprediksi kemungkinan adanya
gangguan fungsi ginjal pada bayi prematur melalui pemeriksaan cystatin-c serum.
5/15/2018 Mentoring 6 Prematur Dinna - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/mentoring-6-prematur-dinna 10/40
10
BAB II
KAJIAN PUSTAKA, KERANGKA PEMIKIRAN, DAN HIPOTESIS
2.1 Kajian Pustaka
Ginjal termasuk organ yang sensitif terhadap kekurangan oksigen,
insufisiensi ginjal dapat terjadi dalam 24 jam pertama keadaan hipoksik-iskemik,
yang apabila berlangsung lebih lama dapat mengakibatkan kerusakan ginjal
permanen.2
Pembentukan ginjal atau nefrogenesis berlangsung hingga minggu ke-36
kehamilan dan pematangan ginjal semakin cepat pada neonatus yang lahir setelah
36 minggu.3
Bayi prematur mempunyai ukuran ginjal yang lebih kecil
dibandingkan dengan bayi yang lahir cukup bulan.25
Sebagai akibatnya, fungsi
ginjal mungkin terganggu karena terpapar oleh faktor – faktor nefrotoksik dengan
derajat yang berbeda pada neonatus yang cukup bulan dan kurang bulan.3, 25
Ginjal neonatus rentan terhadap hipoperfusi dikarenakan karakteristik fisiologis
ginjal yaitu tingginya resistensi pembuluh darah ginjal, aktifitas renin plasma
yang juga tinggi, LFG yang rendah, menurunnya perfusi interkortikal, dan
menurunnya reabsorpsi natrium di tubulus proksimal pada hari-hari pertama
kehidupan. Oleh karena itu, bayi baru lahir rentan terhadap terjadinya acute
tubular necrosis atau nekrosis kortikal.6
Pembentukan nefron terus berlangsung minggu ke-34 hingga 36
kehamilan, kemudian saat itu terjadi peningkatan fungsi ginjal. Pematangan
fungsi ginjal setelah lahir pada neonatus berusia > 36 minggu kehamilan lebih
5/15/2018 Mentoring 6 Prematur Dinna - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/mentoring-6-prematur-dinna 11/40
11
cepat dibandingkan dengan neonatus yang berusia < 36 minggu kehamilan.
Sehingga fungsi ginjal seharusnya dilakukan pengukuran secara terpisah ke dalam
2 kelompok berdasarkan usia gestasi. Neonatus dengan nilai serum kreatinin ≥
115mmol/L (1,3mg/dL) dianggap mempunyai gangguan fungsi ginjal.3
Pada hari pertama setelah lahir, fungsi glomerulus dan tubulus ginjal
mengalami penurunan pada neonatus yang cukup bulan maupun kurang bulan.
Pada periode ini, LFG pada bayi yang cukup bulan dapat mencapai kadar paling
rendah yaitu 12 ml/menit/m2, yang diukur dengan klirens inulin. Serum kreatinin
adalah suatu index yang dapat diandalkan untuk mengetahui fungsi glomerulus
pada neonatus yang kadarnya menurun seiring dengan peningkatan LFG setelah
bayi lahir.3
LFG digunakan untuk menilai fungsi ginjal namun pengukuran secara
langsung LFG ini sulit,11, 26
sehingga GFR sering diperkirakan melalui
pengukuran klirens terhadap substansi tersebut dari darah yang melalui ginjal.
Klirens adalah kuantitas suatu zat atau substansi dalam darah atau plasma yang
diekskresikan secara utuh per satuan waktu, dan dihitung berdasarkan rumus
sebagai berikut:26
Klirens = U x V
P
Keterangan:26
U: konsentrasi substansi/zat dalam urin yang diukur
V: kecepatan aliran urin
P: konsentrasi substansi/zat dalam darah yang diukur
5/15/2018 Mentoring 6 Prematur Dinna - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/mentoring-6-prematur-dinna 12/40
12
2.2 Fungsi Ginjal
Ginjal adalah organ utama yang menjaga hemostasis tubuh dengan cara
pengaturan keseimbangan cairan dan elektrolit, ekskresi zat-zat produk metabolik
dan substansi asing, mengatur aktivitas vitamin D dan produksi eritrosit (melalui
eritropoietin), serta glukoneogenesis. Ginjal juga mempunyai peranan penting
dalam mengontrol tekanan darah arterial melalui sistem renin-angitensin dan
pengaturan keseimbangan natrium.27
Fungsi ginjal utama adalah membersihkan plasma dari zat-zat sisa
metabolisme yang sudah tidak diperlukan lagi oleh tubuh, terutama hasil
metabolisme protein.27-28
Kreatinin serum dan ureum merupakan dua zat kimia
yang dalam keadaan normal akan diekskresikan oleh ginjal.28
2.2.1 Fisiologi Ginjal Neonatus
Ginjal bayi baru lahir dibedakan dengan ginjal anak atau orang dewasa
berdasarkan fungsi glomerulus dan tubulusnya. Jumlah nefron pada orang dewasa
diperoleh dalam waktu 34−35 minggu dengan ukuran yang lebih pendek. Pada
saat menilai fungsi ginjal postnatal, maka harus dipertimbangkan usia kehamilan
dan usia postnatal, hal ini dikarenakan maturasi ginjal postnatal lebih
menggambarkan keadaan ginjal sebenarnya dibandingkan penilaian berdasarkan
usia kehamilan. Oleh karena itu, bayi prematur yang usianya beberapa minggu
lebih tua kemungkinan mempunyai fungsi ginjal yang lebih matang dibandingkan
bayi cukup bulan yang baru lahir.27
5/15/2018 Mentoring 6 Prematur Dinna - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/mentoring-6-prematur-dinna 13/40
13
2.2.1.1 Masa Transisi
Selama kehidupan intrauterin, plasenta merupakan organ utama untuk
ekskresi, berperan dalam berbagai macam fungsi tubuh janin yang secara normal
seharusnya dilakukan oleh paru-paru dan ginjal.27
Sesaat setelah lahir, ginjal
harus segera mengambil alih pengaturan keseimbangan cairan dan elektrolit,
ekskresi sisa produk metabolit, serat fungsi ginjal lainnya.29
Aktivitas arginin
vasopresin dan sistem renin-angiotensin meningkat saat kelahiran, hal ini
kemungkinan dirangsang oleh adanya katekolamin, prostaglandin, keadaan
hiperkarbia, sistem renin-angiotensin, dan kinin-kalikrein. Selanjutnya tekanan
darah akan meningkat, disertai vasokonstriksi perifer dan redistribusi aliran darah
terhadap organ-organ vital.27
Reabsorpsi tubular terhadap natrium menurun
selama periode intrapartum, sehingga urin pertama keluar mengandung kadar
fraksi ekskresi natrium yang lebih tinggi.27
Aliran darah ginjal tidak akan selalu meningkat segera setelah lahir, tetapi
akan mengalami peningkatan yang signifikan setelah 24 jam pertama seiring
dengan menurunnya resistensi pembuluh darah ginjal (renal vascular
resistance/ RVR).27
Aktivitas sistem renin-angiotensin akan lebih meningkat
dalam beberapa hari pertama setelah lahir. Peningkatan sementara LFG akan
terjadi dalam 2 jam pertama kelahiran, perubahan ini bervariasi diikuti penurunan
LFG yang kembali ke nilai sebelumnya setelah 4 jam.27, 30
Renal vascular
resistance tinggi pada janin, karena fungsi utama ginjal intauterin dibutuhkan
untuk menghasilkan cairan amnion.27, 30
5/15/2018 Mentoring 6 Prematur Dinna - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/mentoring-6-prematur-dinna 14/40
14
2.2.1.2 Aliran Darah Ginjal dan Filtrasi Glomerulus
Aliran darah ginjal (renal blood flow /RBF) akan berkurang baik pada bayi
kurang bulan maupun bayi cukup bulan saat lahir, hal ini terutama karena
tingginya resistensi vaskular ginjal. Resistensi vaskular ginjal berbanding terbalik
dengan usia kehamilan dan menurun setelah lahir, namun kadarnya tetap lebih
tinggi jika dibandingkan dengan kadar pada orang dewasa.27
Resistensi vaskular ginjal tinggi pada janin, hal ini dikarenakan fungsi
ginjal terutama diperlukan selama dalam kandungan hanya untuk memproduksi
cairan amnion.27
RBF meningkat bersamaan dengan usia kehamilan, 20
mL/menit/1,73m2
pada usia 30 minggu, meningkat menjadi 45 mL/menit/1,73m2
pada usia 35 minggu, dan 83 mL/menit/1,73m2
pada bayi cukup bulan (1,73
adalah faktor koreksi untuk perbedaan luas permukaan tubuh).27
Perubahan RBF
setelah lahir dipengaruhi oleh formasi dari glomeruli yang baru: vascular
remodeling, penurunan RVR, substansi vasoaktif seperti adenosin, endotelin,
angiotensin II, prostaglandin (terutama PGE2 dan PGI2), nitrit oksida (NO), dan
sistem renin-angiotensin serta kinin-kalikrein.27, 30
Oleh karena bayi baru lahir
mempunyai RVR yang lebih tinggi dan sensitivitas vasokonstriktor yang lebih
tinggi dibandingkan individu yang lebih tua, peningkatan RBF pada periode bayi
awal berhubungan dengan menurunnya pengaruh vasokonstriktor.30
5/15/2018 Mentoring 6 Prematur Dinna - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/mentoring-6-prematur-dinna 15/40
15
Gambar 1. Faktor-faktor yang mempengaruhi perkembangan RBF
Dikutip dari Blackburn.27
Perbedaan utama fungsi ginjal bayi baru lahir dengan anak adalah LFG
yang lebih rendah pada bayi baru lahir. Pada bayi cukup bulan atau usia
kehamilan > 35 minggu, besarnya LFG adalah 20−25 mL/menit/1,73m2, pada
bayi dengan usia kehamilan < 28 minggu 10−13 mL/menit/1,73m2, dan hanya 2
mL/menit/1,73m2
pada bayi dengan usia kehamilan 25 minggu. Laju filtrasi
glomerulus dan RBF meningkat dengan cepat segera setelah lahir, mencapai nilai
dua kali lipatnya pada usia 2 minggu.27
2.3 Penanda Biologis Fungsi Ginjal
Penanda biologis serum atau urin yang dapat mengidentifikasi fungsi
ginjal secara dini merupakan hal sangat berguna sehubungan dengan
penatalaksanaan yang diberikan dapat lebih awal. Penanda biologis dapat berupa
GlomerulogenensisVasculogenesis
Tekanan darah arteri
Autoregulasi,tubuloglomerular feedback
Renal Blood Flow
(RBF)
Angiotensi II
Katekolamin
Nitrit Oksida
Prostaglandin
5/15/2018 Mentoring 6 Prematur Dinna - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/mentoring-6-prematur-dinna 16/40
16
parameter dalam bentuk apa pun yang dapat terukur pada pasien. Penanda
biologis yang baik bersifat non invasif, mudah diukur, terdeteksi pada berbagai
cairan tubuh yang dapat diambil pada pasien rawat inap dan rawat jalan.17
Penanda biologis yang ideal untuk gangguan fungsi ginjal adalah molekul yang
meningkat dalam urin dan serum beberapa menit hingga jam setelah keterlibatan
ginjal, tetap meningkat selama kerusakan masih berlangsung dan berkorelasi
secara kuantitatif dengan luasnya kerusakan serta menurun saat proses
perbaikan.17
Kreatinin serum merupakan penanda biologis yang sudah digunakan
secara luas dalam praktik klinik untuk menilai fungsi ginjal, tetapi kreatinin serum
ini merupakan penanda biologis yang lambat dalam mendeteksi penurunan filtrasi
glomerulus sehingga tidak dapat digunakan untuk deteksi dini gangguan fungsi
ginjal.17 Kreatinin merupakan indikator yang kurang tepat karena kadarnya dapat
dipengaruhi beberapa faktor di luar ginjal seperti berat badan, massa otot, ras,
umur, jenis kelamin, metabolisme otot, dan status hidrasi.16-17, 20
Konsentrasi
kreatinin mungkin tidak berubah hingga terjadi kehilangan fungsi ginjal 50% dan
pada LFG yang rendah, sekresi kreatinin tubular menyebabkan overestimasi
fungsi renal.17
Berbagai penelitian dilakukan untuk mendapatkan penanda biologis AKI
yang lebih tepat. Penanda biologis yang telah diteliti yaitu Cystatin C , Kidney
injury molecule-1 (KIM 1), Interleukin-18 dan Neutrophil Gelatinase Associated
Lipocalin (NGAL).17
5/15/2018 Mentoring 6 Prematur Dinna - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/mentoring-6-prematur-dinna 17/40
17
2.3.1 Cystatin-C
Cystatin-c serum saat ini semakin banyak digunakan sebagai penanda LFG
dan risiko kardiovaskular.18-19
Akan tetapi, informasi mengenai cystatin-c serum
pada populasi umum, khususnya berdasarkan usia dan etnik yang berbeda, masih
cukup jarang.12
Cystatin-c serum juga dipertimbangkan sebagai pemeriksaan
potensial pengganti kreatinin serum untuk penanda fungsi filtrasi. Banyak
penelitian membuktikan bahwa kadar cystatin-c serum lebih berkorelasi untuk
perkiraan LFG dibandingkan dengan kadar kreatinin serum.18, 29
Pada bayi
prematur cystatin-c meningkat secara signifikan pada semua kelompok usia
gestasi. Perbedaan konsentrasi cystatin-c pada bayi prematur dan cukup bulan
disebabkan oleh karena kemungkinan kontribusi maternal terhadap sirkulasi
neonatus.14
Cystatin-c adalah suatu protein endogen dengan berat molekul 13.600 Da
yang difiltrasi oleh glomerulus, dan diabsorpsi serta di katabolisme oleh sel
epitelial tubuler, kemudian diekskresikan ke dalam urin dalam jumlah yang
sangat sedikit, dilaporkan relatif lebih konstan terhadap pengaruh dari massa otot
dan tidak dipengaruhi oleh berbagai faktor seperti inflamasi, infeksi, penyakit
hati, atau diet.1, 11, 14-16, 20-21
Cystatin-c berfungsi sebagai inhibitor ekstraseluler
terhadap sistein proteinase,14-15, 31
dan berperan juga dalam katabolisme protein
intraseluler.15
Cystatin-c merupaka non-glycosilated protein dengan berat
molekul rendah, terdiri dari 120 asam amino.15-16
Protein ini diproduksi oleh sel-
sel berinti dengan kecepatan yang konstan, bebas difiltrasi pada glomerulus ginjal
dan hampir direabsorpsi komplit dan dikatabolisasi oleh sel-sel tubulus
5/15/2018 Mentoring 6 Prematur Dinna - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/mentoring-6-prematur-dinna 18/40
18
proksimalis. Oleh karena itu, konsentrasi serum cystatin-c secara primer
bergantung pada LFG.15 Perubahan massa otot yang terjadi pada neonatus dapat
mempengaruhi kadar kreatinin serum, sehingga akan sangat berguna jika terdapat
pemeriksaan alternatif untuk menilai LFG yang tidak dipengaruhi oleh perubahan
massa otot, yaitu dengan pengukuran kadar cystatin-c.1, 21
2.3.1.1 Metabolisme Cystatin-C
Pada suatu penelitian mengenai konsentrasi cystatin-c didapatkan
meningkat sampai usia 1 tahun mencapai konsentrasi yang sama pada orang
dewasa (nilai pada anak 0,5-1,27 mg/L, dan pada dewasa 0,51-0,98 mg/L). Pada
usia dibawah 1 tahun kadar cystatin-c didapatkan lebih tinggi, yang menunjukkan
keadaan imaturitas dari fungsi ginjalnya (usia < 1tahun, 0,59-1,97 mg/L)14
Saat lahir, ginjal masih dalam keadaan imatur dan konsentrasi cystatin-c
mengalami perubahan yang membutuhkan waktu sekitar 12 bulan untuk mencapai
maturitas (sesuai dengan hasil pengukuran LFG), dimana konsentrasi kreatinin
serum dipengaruhi oleh meningkatnya massa otot dan tidak akan mencapai nilai
seperti pada orang dewasa sampai setelah usia pubertas. Konsentrasi cystatin-c
bersifat konstan dari usia 1 tahun sampai selanjutnya. Oleh karena itu, cystatin-c
lebih banyak dipertimbangkan lebih menguntungkan para ahli nefrologi dalam
pengukuran LFG.14, 32
Pada prinsipnya, kadar cystatin-c serum menggambarkan keseimbangan
dari determinan fisiologis, yaitu: cystatin-c serum = (pembentukan + reabsorpsi
tubuler – sekresi tubuler − eliminasi extrarenal) / GFR. Peningkatan kadar
5/15/2018 Mentoring 6 Prematur Dinna - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/mentoring-6-prematur-dinna 19/40
19
cystatin-c seiring dengan pertambahan usia tampaknya mencerminkan penurunan
LFG.18
2.3.1.2 Kegunaan Cystatin-C
Cystatin-c dianggap sebagai penanda yang lebih baik dibandingkan
dengan kreatinin serum untuk memperkirakan fungsi ginjal dan prediksi kejadian
kardiovaskuler serta semua penyebab kematian, terutama dalam keadaan
gangguan fungsi ginjal yang ringan. Pembentukan cystatin-c oleh semua sel yang
berinti dipercaya berada dalam keadaaan konstan, diekskresikan oleh ginjal
melalui filtrasi glomerulus bebas dan reabsorpsi serta degradasi tubuler lengkap.
Banyak penelitian sebelumnya menyimpulkan bahwa kadar cystatin-c serum tidak
dipengaruhi oleh usia, jenis kelamin, tinggi badan, atau komposisi tubuh, tetapi
dipengaruhi oleh keadaan inflamasi atau peradangan dan penyakit tiroid.18-19, 21, 31
Salah satu penelitian berpopulasi besar menemukan bahwa usia yang lebih tua,
laki-laki, berat badan dan tinggi badan yang lebih besar, riwayat merokok saat ini,
dan kadar CRP yang lebih tinggi berhubungan secara signifikan dengan
peningkatan kadar cystatin-c serum setelah penyesuaian dengan klirens kreatinin.
Sangat sedikit yang diketahui mengenai hubungan antara ras atau etnik dengan
kadar cystatin-c serum.18, 31
2.3.1.3 Pemeriksaan Laboratorium Cystatin-C
Salah satu keunggulan pengukuran kadar cystatin-c adalah menggunakan
teknik immunoassay yang terbebas dari pengaruh bilirubin, keton, dan
5/15/2018 Mentoring 6 Prematur Dinna - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/mentoring-6-prematur-dinna 20/40
20
hemoglobin. Selain itu, hanya membutuhkan sampel darah plasma atau serum
hanya beberapa mikroliter. Namun saat ini belum banyak data penelitian yang
menunjukkan batasan rentang kadar cystatin-c.14
Pengukuran cystatin-c dapat melalui spectrometry dan melalui
penghitungan asam amino polipeptida rantai tunggal. Sampai saat ini hanya
sedikit keadaan yang diketahui mempengaruhi kadar cystatin-c. Beberapa faktor
yang mempengaruhi produksi cystatin-c antara lain adalah pemberian
glukokortikoid dosis tinggi, sedangkan dosis rendah sampai sedang tidak
berpengaruh terhadap produksi cystatin-c. Selain itu, disfungsi tiroid
menimbulkan akibat yang besar terhadap kadar cystatin-c, hal ini dapat terjadi
meskipun pada keadaan disfungsi tiroid yang ringan. Oleh karena hal tersebut,
fungsi tiroid harus dipertimbangkan saat kadar cystatin-c digunakan sebagai
penanda fungsi ginjal. Berlawanan dengan konsentrasi kreatinin, maka kadar
cystatin-c lebih rendah pada keadaan hipotiroid dan lebih tinggi pada keadaan
hipertiroid jika dibandingkan dengan keadaan eutiroid.29
Konsentrasi cystatin-c ditemukan paling tinggi pada neonatus prematur
maupun cukup bulan, dan akan menurun secara bertahap seiring dengan
bertambahnya usia sampai kira-kira usia 1 tahun.14
2.3.2 Kreatinin
Kreatinin serum merupakan salah satu zat yang dalam keadaan normal
diekskresikan melalui ginjal, apabila terjadi kerusakan pada nefron akibat keadaan
hipoperfusi atau hipoksia, maka klirens zat tersebut akan menurun sedangkan
5/15/2018 Mentoring 6 Prematur Dinna - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/mentoring-6-prematur-dinna 21/40
21
kadarnya di dalam sirkulasi darah akan meningkat.28
Kreatinin dan ureum serum
merupakan dua zat kimia darah yang dalam keadaan normal di ekskresi melalui
ginjal. Apabila terjadi gangguan pada nefron akibat hipoperfusi atau hipoksia,
maka klirens dua zat kimia tersebut akan menurun dan kadarnya akan meningkat
di dalam darah.28
Terdapat berbagai faktor yang mempengaruhi kadar kreatinin yaitu: usia,
ras, jenis kelamin, perubahan massa otot, aktivitas fisik, status hidrasi, serta
pengaruh kadar bilirubin dan hemoglobin yang merupakan keadaan yang sering
terjadi pada masa neonatus,4, 10, 15-16
walaupun diketahui bayi baru lahir
mempunyai massa otot hanya sekitar 24% dari berat badan.4
Pengukuran laju
filtrasi glomerulus merupakan bagian penting untuk evaluasi klinis dari fungsi
ginjal, walaupun pengukuran konsentrasi kreatinin serum masih sebagai metode
yang paling sering digunakan untuk estimasi LFG, namun seringkali gagal dalam
mengidentifikasi pasien-pasien yang mengalami gangguan fungsi ginjal ringan
sampai sedang.14, 16
2.3.2.1 Metabolisme Kreatinin
Kreatinin adalah suatu asam amino derivatif dengan berat molekul 113
Dalton yang secara bebas difiltrasi oleh glomerulus.21
Kreatinin merupakan
produk dari hasil pemecahan creatine phosphate dari otot dan biasanya diproduksi
secara konstan oleh tubuh bergantung pada massa otot.33
Banyak penelitian yang
melaporkan kesetaraan klirens kreatinin dengan LFG dan mempunyai korelasi
yang kuat dengan kadar kreatinin serum. Kreatinin disekresi oleh sel-sel tubulus
5/15/2018 Mentoring 6 Prematur Dinna - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/mentoring-6-prematur-dinna 22/40
22
proksimal sama halnya dengan yang difiltrasi oleh glomerulus, sehingga klirens
kreatinin melampaui nilai LFG.21 Klirens kreatinin mempunyai nilai normal 110-
150 mL/menit pada laki-laki dan 100-130 mL/menit pada perempuan.33
Nilai normal kreatinin serum adalah 0,2−1,0 mg/dL dan nilai normal
ureum serum adalah 10−30 mg/dL.28
Laju filtrasi glomerulus/LFG (glomerular
filtratrion rate /GFR) untuk neonatus dihitung dengan menggunakan
Rumus LFG = 0,45 x PB
Kreatinin serum
Keterangan:28
Nilai normal LFG neonatus : 20−25 ml/menit/1,73m2(20% dari nilai normal
LFG pada orang dewasa)
0,45 : nilai konstanta
PB/TB : panjang badan/tinggi badan (cm)
Kreatinin serum : kadar kreatinin dalam serum (mg/dL)
2.3.2.2 Kegunaan Kreatinin
Skrining untuk menilai fungsi ginjal harus berdasarkan pada rumus
estimasi LFG.34
Sampai saat ini kreatinin merupakan penanda biologis yang
paling sering digunakan untuk estimasi besarnya LFG.34
Kadar kreatinin serum
merupakan indikator paling sederhana dan mudah untuk menilai fungsi ginjal
neonatus. Konsentrasi kreatinin serum yang didapat segera setelah lahir
menunjukkan konsentrasi kreatinin maternal. Kadar kreatinin serum akan
menurun secara bertahap, yaitu pada bayi cukup bulan 1,1 mg/dl dan bayi kurang
5/15/2018 Mentoring 6 Prematur Dinna - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/mentoring-6-prematur-dinna 23/40
23
bulan 1,3 mg/dl menurun sampai kadar rata-rata 0,4 mg/dl pada 2 minggu pertama
kehidupan. Pada umumnya, kadar kreatinin serum yang meningkat dua kali
lipatnya menunjukkan penurunan LFG sampai sebesar 50%.4
Kadar kreatinin dipengaruhi oleh berbagai faktor, nilai kreatinin yang
meningkat dapat ditemukan pada keadaan paralisis distrofi muskuler, anemia,
leukemia, dan hipertiroid.16
Nilai kreatinin yang menurun ditemukan pada
keadaan glomerulonefritis, congestive heart failure, acute tubular necrosis, syok,
penyakit ginjal polikistik, dan dehidrasi.33
Konsentrasi kreatinin didapatkan mencapai kadar paling tinggi pada masa
neonatus prematur dan cukup bulan dalam 1 minggu pertama kehidupan,
kemudian menurun mencapai nilai ± 40µmol/L, hal ini menyebabkan variasi
rentang nilai yang sangat lebar, diikuti dengan peningkatan progresif selama
masa remaja.14
2.3.2.3 Pemeriksaan Laboratorium Kreatinin
Sensibilitas terhadap substansi yang mempengaruhi pengukuran kreatinin
serum mungkin merupakan alasan utama adanya limited predictive value serum
kreatinin terhadap pengukuran LFG. Kreatinin biasanya diukur pada laboratorium
rutin dengan metode modifikasi alkaline picrate yang pertama kali diperkenalkan
oleh Jaffe lebih dari 100 tahun yang lalu.35-36
5/15/2018 Mentoring 6 Prematur Dinna - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/mentoring-6-prematur-dinna 24/40
24
2.4 Kerangka Pemikiran, Premis, Hipotesis
2.4.1 Kerangka Pemikiran
Pada bayi prematur terdapat risiko yang tinggi mengalami gangguan
fungsi ginjal, sehingga diperlukan pengetahuan tentang batas rentang nilai normal
glomerular filtration rate (GFR) menurut umur.5-6, 8, 36
Kebutuhan akan
pemeriksaan yang sederhana, akurat, dan minimal invasif sebagai penanda
biologis untuk menilai fungsi ginjal telah menjadi faktor yang terbatas dalam
praktis dan penelitian nefrologi klinis. Walaupun kreatinin serum telah banyak
digunakan sebagai penanda untuk estimasi LFG, namun telah diketahui
keterbatasannya. Metode yang lebih akurat, seperti radiolabel klirens merupakan
pemeriksaan yang invasif yang dapat menyebabkan radiasi dan membutuhkan
waktu berjam-jam untuk dilakukan. Berbagai protein serum dengan berat molekul
rendah telah banyak dipromosikan sebagai penanda endogen yang digunakan
untuk menilai LFG, termasuk β2-mikroglobulin dan retinol-binding protein. Dari
beberapa protein dengan berat molekul rendah, cystatin-c telah menjadi
pemeriksaan yang paling banyak diminati.12
Data dari beberapa penelitian yang
dilakukan pada bayi normal dan asfiksia, menyebutkan bahwa 24−72 jam setelah
lahir merupakan waktu yang paling tepat atau paling mendekati keadaan
sebenarnya dari kelainan hasil pemeriksaan darah.37
Penilaian fungsi ginjal pada neonatus berperan penting dalam mendeteksi
dini kelainan ginjal. Hal ini berkaitan dengan masih sulitnya mendiagnosis
berbagai kelainan ginjal pada neonatus. Kriteria ideal penanda LFG antara lain
adalah diproduksi secara stabil dan kadarnya dalam sirkulasi darah tidak
5/15/2018 Mentoring 6 Prematur Dinna - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/mentoring-6-prematur-dinna 25/40
25
dipengaruhi oleh perubahan patologis lain, mengalami filtrasi bebas di glomerulus
tanpa mengalami reabsorpsi atau sekresi oleh tubular. Oleh karena itu, diperlukan
suatu indikator atau penanda awal yang dapat digunakan untuk mengukur
kemampuan ginjal melalui pengukuran kadar cystatin-c yang mempunyai korelasi
positif dengan kadar kreatinin serum.16
Cystatin-c dianggap sebagai penanda yang lebih baik dibandingkan
dengan kreatinin serum untuk memperkirakan fungsi ginjal dan prediksi kejadian
kardiovaskuler, terutama dalam keadaan gangguan fungsi ginjal yang ringan.18-19
Kadar kreatinin dipengaruhi oleh berbagai faktor, nilainya ditemukan meningkat
pada keadaan paralisis distrofi muskuler, anemia, leukemia, dan hipertiroid.16
Kadar kreatinin yang menurun ditemukan pada keadaan glomerulonefritis,
congestive heart failure, acute tubular necrosis, syok, penyakit ginjal polikistik,
dan dehidrasi.33
Beberapa penelitian menunjukkan bahwa penilaian fungsi ginjal melalui
pemeriksaan cystatin-c lebih unggul dibandingkan dengan kreatinin serum.11-13, 20
Namun penelitian lain menunjukkan hasil yang berbeda, mendapatkan hasil
bahwa cystatin-c tidak lebih sensitif dibandingkan dengan kreatinin serum sebagai
penanda biologis LFG pada bayi baru lahir maupun populasi dewasa.23-24
Penelitian Coll, dkk tahun
2000 menunjukkan perbedaan bermakna
mengenai sensitivitas dan spesifisitas dari cystatin-c dan kreatinin serum.
Cystatin-C serum mempunyai akurasi diagnostik yang paling baik dengan
sensitivitas 93,4% dan spesifisitas 100%, sedangkan sensitivitas kreatinin serum
hanya 86,8%.11
Kadar cystatin-c meningkat secara signifikan di awal terjadinya
5/15/2018 Mentoring 6 Prematur Dinna - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/mentoring-6-prematur-dinna 26/40
26
penurunan LFG, sehingga berguna sebagai alat diagnostik untuk mengevaluasi
fungsi ginjal secara dini.11, 20
Penelitian lain oleh Treiber dkk tahun 2006 pada populasi 75 bayi baru
lahir memberikan hasil bahwa cystatin-c tidak lebih sensitif dibandingkan dengan
kreatinin serum sebagai penanda biologis LFG pada bayi baru lahir.23
Penelitian
Eriksen dkk tahun 2010 pada populasi dewasa yang antara lain mengalami
penyakit ginjal menunjukkan bahwa cystatin-c tidak lebih baik dibandingkan
kreatinin serum.24
Penelitian lain menunjukkan hasil yang berbeda, yaitu penelitian oleh
Treiber dkk tahun 2006 pada populasi 75 bayi baru lahir yang membandingkan
kadar cystatin-c dengan kreatinin serum pada hari pertama dan ketiga setelah
lahir, memberikan hasil bahwa cystatin-c tidak lebih sensitif dibandingkan dengan
kreatinin serum sebagai penanda biologis LFG pada bayi baru lahir.23 Eriksen dkk
dalam penelitiannya tahun 2010 terhadap populasi dewasa yang antara lain
mengalami penyakit ginjal menunjukkan bahwa cystatin-c tidak lebih baik
dibandingkan kreatinin serum.24
5/15/2018 Mentoring 6 Prematur Dinna - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/mentoring-6-prematur-dinna 27/40
27
Bagan Kerangka Pemikiran
2.4.2 Premis
Berdasarkan latar belakang dan kerangka pemikiran tersebut di atas, maka disusun
beberapa premis sebagai berikut:
Premis 1:
Bayi prematur memiliki risiko yang tinggi mengalami gangguan fungsi ginjal.5-6, 8,
36
Usia Kehamilan Usia bayi setelah lahir- Prematuritas
- Massa otot tubuh
- Penyakit hati
- Penyakit ginjal ibu
- Kreatinin maternal
- AnemiaMempengaruhi fungsi ginjal bayi baru
lahir
Peningkatan kadar cystatin-c serum Peningkatan kadar kreatinin serum
Evaluasi, deteksi, tatalaksana gangguan fungsi ginjal
lebih dini
5/15/2018 Mentoring 6 Prematur Dinna - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/mentoring-6-prematur-dinna 28/40
28
Premis 2:
Diperlukan suatu penanda biologis serum yang dapat mengidentifikasi gangguan
fungsi ginjal secara dini.4, 7, 17
Premis 3:
Penilaian fungsi ginjal memerlukan pemeriksaan penanda biologis yang
sederhana, akurat, stabil, dan minimal invasif.12-13, 16, 20, 34
Premis 4:
Kadar kreatinin serum yang sudah digunakan secara luas sebagai indikator fungsi
ginjal mempunyai berbagai keterbatasan.14, 16-17, 20
Premis 5:
Cystatin-c merupakan penanda biologis untuk mendeteksi gangguan fungsi ginjal
yang lebih sensitif dan akurat dibandingkan dengan kadar kreatinin serum.11-12, 18,
20-21, 32
Premis 6:
Cystatin-c tidak lebih baik dibandingkan dengan kreatinin serum untuk menilai
fungsi ginjal.23-24
2.4.3 Hipotesis
Berdasarkan premis-premis diatas, maka didapatkan hipotesis:
1. Terdapat perbedaan peningkatan kadar cystatin-c dan kreatinin serum pada
bayi prematur dalam 24 jam pertama sebagai penanda biologis fungsi
ginjal.
5/15/2018 Mentoring 6 Prematur Dinna - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/mentoring-6-prematur-dinna 29/40
29
2. Terdapat peningkatan kadar cystatin c yang lebih cepat dibandingkan
kadar kreatinin serum pada bayi prematur dalam 24 jam pertama sebagai
penanda biologis fungsi ginjal.
5/15/2018 Mentoring 6 Prematur Dinna - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/mentoring-6-prematur-dinna 30/40
30
BAB III
BAHAN/SUBJEK DAN METODE PENELITIAN
3.1 Bahan/Subjek Penelitian
Subjek penelitian adalah bayi baru lahir prematur yang dirawat di Rumah
Sakit Dr. Hasan Sadikin Bandung yang orang tuanya bersedia diikutsertakan
dalam penelitian setelah orangtua/walinya diberi penjelasan mengenai penelitian
dan menandatangani persetujuan (informed consent ).
3.2 Kriteria Inklusi dan Eksklusi
3.2.1 Kriteria Inklusi
Subjek penelitian harus memenuhi kriteria inklusi sebagai berikut:
Bayi prematur yang baru lahir
Usia kehamilan kurang dari dan sama dengan 36 minggu
Bayi sesuai masa kehamilan (SMK)
3.2.2 Kriteria Eksklusi
Kriteria eksklusi adalah sebagai berikut:
Bayi dengan penyakit sistemik seperti respiratory distress syndrome,
necrotizing enterocolitis, sepsis.
Bayi baru lahir dari ibu dengan penyakit ginjal atau gagal ginjal.
Bayi dengan kelainan kongenital mayor.
Bayi yang lahir dari ibu dengan penyakit sistemik atau kronis.
5/15/2018 Mentoring 6 Prematur Dinna - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/mentoring-6-prematur-dinna 31/40
31
Bayi yang lahir dari ibu dengan hipertensi dalam kehamilan, menderita
preeklamsi atau eklamsi.
3.3 Metode Penelitian
3.3.1 Rancangan Penelitian
Rancangan penelitian yang digunakan adalah penelitian observasional
analitik dengan rancangan cross sectional yaitu mencari hubungan besarnya
peningkatan antara kadar cystatin-c dan kreatinin serum dari subjek penelitian
yang berupa bayi prematur dalam 24 jam pertama.
3.3.2 Cara Pemilihan dan Besar Sampel
Pada penelitian ini sampel diambil dari subjek penelitian yang memenuhi
kriterian inklusi dan tidak memenuhi kriteria eksklusi. Penentuan besar sampel
disesuaikan dengan tujuan penelitian yaitu mengetahui perbedaan peningkatan
antara kadar cystatin-c dan kreatinin serum pada bayi prematur sebagai penanda
biologis fungsi ginjal.
Dalam ukuran penelitian ini, ukuran sampel ditentukan dengan
menggunakan formula untuk analisa korelasi dengan perhitungan sebagai berikut:
n = ( Zα + Zβ )2
+ 3 µ ρ2=1/2 ln 1 + r
µ ρ2
1 – r
Keterangan:
n = Jumlah sampel yang dibutuhkan dalam penelitian ini
Zα = Derajat kepercayaan yaitu 95% ( Zα = 1,65)
5/15/2018 Mentoring 6 Prematur Dinna - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/mentoring-6-prematur-dinna 32/40
32
Zβ = Kekuatan uji yaitu 80% ( Zβ = 0,84)
r = Koefisien korelasi (r = 0,3)
Dengan menetapkan taraf kepercayaan 95% dengan power test 80%, untuk
besarnya koefisien korelasi yang secara klinis bermakna yaitu r = 0,3.
Berdasarkan rumus diatas didapatkan sampel sebesar:
n = ( 1,65 + 0,84 )2
+ 3 µ ρ = 1/2 ln 1 + 0,3
µ ρ2
1 – 0,3
= 2,492
+ 3 µ ρ = 0,3095
0,30952
= 68
Dengan Zα dan Zβ diperoleh dari tabel distribusi normal standar, maka
akan diperoleh besar sampel n ≥ 68. Sampel penelitian ditambahkan sebesar 10%
dari sampel minimal untuk mempertimbangkan kemungkinan adanya drop out ,
sehingga total sampel menjadi 75 sampel. Subjek penelitian dinyatakan drop out
apabila sebelum usia 24 jam sudah dibawa pulang paksa.
3.3.3 Definisi Variabel dan Operasional Penelitian
3.3.3.1 Definisi Variabel Penelitian
Variabel Bebas (Independen)
Variabel bebas (independen) pada penelitian ini adalah semua bayi
prematur yang baru lahir dan memenuhi kriteria inklusi.
5/15/2018 Mentoring 6 Prematur Dinna - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/mentoring-6-prematur-dinna 33/40
33
Variabel Tergantung (Dependen)
Variabel tergantung (dependen) pada penelitian ini adalah kadar cystatin-c
dan kreatinin serum pada saat bayi berusia 24 jam.
Variabel Perancu
Variabel perancu pada penelitian ini adalah usia kehamilan.
3.3.3.2 Definisi Operasional Penelitian
Bayi baru lahir cukup bulan (term infant ): bayi baru lahir dengan usia
kehamilan ≥ 37 minggu berdasarkan hari pertama haid terakhir atau
new Ballard score.
Bayi baru lahir kurang bulan (prematur): bayi baru lahir dengan usia
kehamilan ≤ 36 minggu berdasarkan hari pertama haid terakhir atau
new Ballard score.
Bayi sesuai masa kehamilan (SMK): berat badan bayi berada di
antara persentil 10 dan 90 pada kurva pertumbuhan intrauterin dan
sesuai dengan usia kehamilan ibu.
Bayi kecil masa kehamilan (KMK): berat badan bayi berada di bawah
persentil ke-10 pada kurva pertumbuhan intrauterin.
Kelaianan kongenital mayor: abnormalitas yang bila tidak dikoreksi
atau tidak dapat dikoreksi akan mengganggu fungsi tubuh yang
normal atau mengurangi harapan hidup yang normal.
5/15/2018 Mentoring 6 Prematur Dinna - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/mentoring-6-prematur-dinna 34/40
34
Ibu penderita penyakit ginjal: berdasarkan pemeriksaan klinis atau
laboratoris oleh dokter bagian kebidanan dan kandungan.
Ibu penderita hipertensi dalam kehamilan dan preeklamsi atau
eklamsi: berdasarkan pemeriksaan klinis atau laboratoris oleh dokter
bagian kebidanan dan kandungan.
3.4 Teknik Pengumpulan Data dan Cara Kerja
3.4.1 Pendataan Subjek
Semua subjek penelitian dilakukan pendataan jenis kelamin, berat badan
lahir, usia kehamilan sesuai hari pertama haid terakhir ibu atau new Ballard score.
Semua subjek yang telah memenuhi kriteria inklusi dicatat sebagai subjek
penelitian.
3.4.2 Cara Kerja
Bayi baru lahir diberi nomor inklusi sesuai dengan urutan masuk kriteria
inklusi dan dilakukan pendataan. Darah vena perifer diambil untuk dilakukan
pemeriksaan hemoglobin, bilirubin, cystatin- c, dan kreatinin serum di Bagian
Patologi Klinik RS Dr. Hasan Sadikin Bandung sebanyak 3 mL dalam 24 jam
pertama. Metode pemeriksaan laboratorium yang dipergunakan untuk
menentukan kadar cystatin-c adalah metode particle-enhanced nephelometric
immunoassay sedangkan kadar kreatinin menggunakan metode Jaff e’s two point,
fixed-time kinetic reaction.
5/15/2018 Mentoring 6 Prematur Dinna - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/mentoring-6-prematur-dinna 35/40
35
3.4.3 Alur Penelitian
Gambar. Bagan Alur Penelitian
Bayi baru lahir prematur di RSHS
Pemeriksaan hemoglobin, bilirubin, cystatin-c, dan
kreatinin serum dalam 24 jam
Memenuhi syarat penelitian
Drop out apabila pasien
dibawa pulang paksa
Pengolahan Data
Inklusi Eksklusi
Hasil Penelitian
Diberi nomor secara berurutan
(Consecutive)
5/15/2018 Mentoring 6 Prematur Dinna - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/mentoring-6-prematur-dinna 36/40
36
3.4.4 Rancangan Analisis
Seluruh data yang diperoleh dicatat dan ditabulasi, kemudian dilakukan
analisis data dengan uji korelasi Pearson bila data berdistribusi normal dan uji
korelasi Spearman bila data tidak berdistribusi normal yaitu mencari korelasi
antara kadar cystatin-c dan kreatinin dari serum pada bayi baru lahir dalam 24
jam.
Untuk membandingkan perbedaan dua nilai rata-rata dari kadar cystatin-c
dan kreatinin, digunakan uji beda ( Independent T-test ) apabila data berdistribusi
normal dan uji Mann-Whitney apabila data tidak berdistribusi normal. Sedangkan
analisis data dengan jenis kategorik digunakan uji chi kuadrat.
Data yang diperoleh dicatat dalam formulir dan diolah serta analisis data
dilakukan dengan menggunakan program SPSS for windows versi 13.0. pada taraf
kepercayaan 95% dengan nilai p < 0,05.
3.4.5 Tempat dan Waktu Penelitian
3.4.5.1 Tempat Penelitian
Penelitian dilakukan di Departemen Ilmu Kesehatan Anak Divisi
Perinatologi Rumah Sakit Dr. Hasan Sadikin Bandung.
3.4.5.2 Waktu Penelitian
Penelitian dilakukan sejak bulan Juli 2011 sampai jumlah sampel
terpenuhi.
5/15/2018 Mentoring 6 Prematur Dinna - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/mentoring-6-prematur-dinna 37/40
37
3.5 Implikasi/Aspek Etik Penelitian
Subjek penelitian ini adalah manusia sehingga dapat menimbulkan
beberapa masalah sehubungan dengan pengambilan sampel darah dari subjek
penelitian. Hal ini dapat diatasi dengan memberikan penjelasan mengenai
prosedur yang akan dilakukan, manfaat penelitian, efek samping tindakan yang
mungkin akan timbul, dan cara mengatasi efek samping tindakan tersebut.
Keikutsertaan peserta penelitian dalam penelitian ini bersifat sukarela dan
bebas menolak atau memutuskan mengundurkan diri setiap saat dengan alasan
apapun tanpa mengubah kualitas pelayanan. Selama peserta ikut dalam
penenlitian ini, setiap informasi dan data penelitian ini akan diperlakukan secara
rahasia sehingga tidak memungkinkan untuk diketahui oleh orang lain.
Biaya pemeriksaan laboratorium tidak dibebankan kepada orangtua, tetapi
hasil pemeriksaan dapat dipergunakan untuk pemantauan dan tatalaksana
penderita. Selanjutnya orangtua dari subjek penelitian akan menandatangani
lembar persetujuan mengikuti penelitian (informed consent ). Penelitian ini
dilakukan setelah mendapat persetujuan Komite Etik Penelitian Kesehatan
Fakultas Kedokteran Universitas Padjadjaran Rumah Sakit Dr. Hasan Sadikin
Bandung.
5/15/2018 Mentoring 6 Prematur Dinna - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/mentoring-6-prematur-dinna 38/40
38
DAFTAR PUSTAKA
1. Stevens LA CJ, Greene T, Levey AS. Assesing kidney function measured and
estimated glomerular filtration rate. N Engl J Med. 2006;354:2473-83.
2. Gupta BD SP, Bagla J, Parakh M, Soni JP. Renal failure in asphyxiated neonates.
Indian Pediatr. 2005;42(17):928-34.
3. Theocharis P GV, Tsampoura Z, Basioti M, Andronikou S. Renal glomerular and
tubular function in neonates with perinatal problems. The J of Maternal-Fetal and
neonate med. 2010:1-6.
4. Gharehbaghi MM PA. Evaluating causes of acute renal failure in newborn
infants. Pak J Med Sci. 2007;23(6):877-80.
5. Mathur NB AH, Maria A. Acute renal failure in neonatal sepsis. Indian J of
Paediatr. 2006;73:43-6.
6. Mortazavi F SS, Nejati N. Acute kidney failure in neonatal period. Iranian J of Kidney Dis. 2009;3(3):136-40.
7. Chua AN SM. Acute renal failure management in the neonate. American
Academy of Pediatrics. 2005;6:e369-76.
8. Vieux R HJ, Merdariu D, Fresson J, Francis J, Guillemin. . Glomerular filtration
rate reference values in very preterm infants. Pediatrics. 2010;125:1186-92.
9. Clark PMR BT, Hall MA, Lowes JA, Rowes JF. Neonatal renal function assessment.
1989;64:1264-9.
10. Roberts DS HG, Dalton RN, Turner C, Tomlinson P, Stimmler L, dkk. Prediction of
acute renal failure after birth asphyxia. Arch Dis Child. 1990;65:1021-8.
11. Coll E BA, Alvarez L, Poch E, Quinto L, Saurina A, dkk. Serum Cystatin C as a new
marker for noninvasive estimation of glomerular filtration rate and as a marker for earlyrenal impairment. . American Journal of Kidney Diseases. 2000;36(1):29-34.
12. Dharnidharka V KC, Stevens G. Serum c-cystatin is superior to serum creatinine
as a marker of kidney function: a meta-analysis. Am J of Kidney Dis. 2002;40(2):221-6.
13. Sarkar PD RG, Shivaprakash TM. Cystatin-c a novel marker of glomerular
filtration rate: a review. Indian J of Clin Biochem. 2005;20(1):139-44.
14. Finney H ND, Thakkar H, Fell JM, Price CP. Reference ranges for plasma Cystatin
C and creatinine measurements in premature infants, neonates, and older children. Arch
Dis Child. 2000;82:71-5.
15. Randers E KJ, Erlandsen EJ, Danielsen H. Serum cystatin c as a marker of the
renal function. Scand J Clin Lab Invest. 1998;5:585-92.
16. Reinhard M EE, Randers E. Biological variation of cystatin c and creatinine. ScandJ Clin Lab Invest. 2009;69(8):831-6.
17. Han W. Biomarkers for early detection of acute kidney injury. Nephrol Rounds.
2008;6(4):1-6.
18. Kottgen A SE, Stevens LA, Levey AS, Van Lente F, Coresh J. Serum cystatin-c in
the united states: The Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES
III). Am J Kidney Dis. 2008;51:385-94.
19. Jones CY JC, Wilson IB, Knox TA, Levey AS, Spiegelman D, dkk. Cystatin C and
creatinin in an HIV cohort: The nutrition for healthy living study. American J of Kidney
Dis. 2008;51(6):914-24.
5/15/2018 Mentoring 6 Prematur Dinna - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/mentoring-6-prematur-dinna 39/40
39
20. Hojs R BS, Ekart R, Gorenjak M, Puklavec L. Serum cystatin C as an endogenous
marker of renal function in patients with mild to moderate impairment of kidney
function. Nephrol Dial Transplant 2006;21:1855-62.21. Stevens LA CJ, Schmid CH, Feldman HI, Froissart M, Kusek J, dkk. Estimating GFR
using serum Cystatin C alone and in combination with serum creatinine: a pooled
analysis 0f 3.418 individuals with CKD. American J of Kidney Dis. 2008;51(3):395-406.
22. Armangil D YM, Canpolat FE, Korkmaz A, Yigit S, Tekinalp G. Determination of
reference values for plasma cystatin-c and comparison with creatinine in premature
infants. Pediatr Nephrol. 2008;23:2081-3.
23. Treiber M BB, Gorenjak M. Cystatin-c versus creatinine as a marker of
glomerular filtration rate in the newborn. Wien Klin Wochenschr. 2006;118(2):66-70.
24. Eriksen BO MU, Melsom T, Ingebretsen OC, Jenssen TG, Njolstad I, dkk. Cystatin-
c is not a better estimator of GFR than plasma creatinine in the general population.
Kidney International. 2010:1-7.25. Mandy G SM, Finken MJ, Dekker FW, Nauta J, Hille ET, dkk. Microalbuminuria
and lower glomerular filtration rate at young adult age in subjects born very premature
and after intrauterine growth retardation. J Am Soc Nephrol. 2005;16:1-7.
26. Gantzer M. Cystatin C: Analysis and utility in monitoring GFR. American Society
of Clinical Pathologists. 2003;34:122-3.
27. Blackburn S, editor. Maternal, fetal, and neonatal physiology a clinical
perspective. 3 ed. USA: Saunders Elsevier; 2009.
28. Lubis EN YS, Akbar K, Tjipta GD, Aldy D. The effect of neonatal asphyxia on renal
function. Paediatr Indones. 2001;41:175-9.
29. Filler G BA, Hofmann W, Bricon TL, Martinez-Bru C, Grubb A. Cystatin-C as a
marker of GFR-history, indications, and future research. Clin Biochem 2005;38:1-8.30. Phibbs R, editor. Neonatology: Pathophysiology and management of newborn. 6
ed. Philadelphia: Lippincott Williams&Wilkins.; 2005.
31. Franco CP NS, Sesso R. . GFR estimated from cystatin-c versus creatinine in
children born small for gestational age. Am J Kidney Dis 2008;51:925-32.
32. Andersen JK SC, Nordin G, Anderson B, Ehle PN, Lindstrom V, dkk. Serum
cystatin-c, determined by a rapid, automated particle-enhanced turbidimetric method,
is a better marker, than serum creatinine for glomerular filtration rate. Clin Chem.
1994;40(10):1921-6.
33. Gowda S DP, Kulkarni SS, Hull VV, Math AA, Vernekar SN. . Markers of renal
function tests. . North Am J of Med Scienc. 2010;2(4):170-3.
34. Boer DP RY, Hop WC, Cransberg K, Dorresteijn EM. Pediatr Nephrol.2010;25:2107-13.
35. Van Den Anker JN dGR, Broerse HM, Sauer PJ, Van Der Heijden BJ, Hop WC, dkk.
Assessment of glomerular filtration rate in preterm infants by serum creatinine:
comparison with inulin clearance. Pediatrics. 1995;96:1156-8.
36. Thayyil S SS, Kempley ST, Sinha A. A gestation and postnatal age based reference
chart for assessing renal function in extremely premature infants. Journal of Pediatrics.
2008;28:226-9.
37. Shah P RS, Beyene J, Perlman M. Multiorgan dysfunction in infants with post-
asphyxial hypoxic-ischaemic encephalopathy. . Arch Dis Child Fetal Neonatal.
2004;89:152-5.
5/15/2018 Mentoring 6 Prematur Dinna - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/mentoring-6-prematur-dinna 40/40
40