Pendahuluan
Gambaran gejala motoris dari Parkinson Disease [PD (Penyakit Parkinson)]
(Tremor,Rigiditas, Bradikinesia, dan masalah keseimbangan) rata-rata sering
teridentifikasi pada fase lanjutan pada proses patologis penyakit ini, dimana sekitar
50% dari neuron dopaminergic sudah mengalami kerusakan pada subtansia nigra.
Pengobatan untuk gejala memang efektif, namun saat ini belum ada obat yang bisa
memperlambat perjalanan penyakit. Diyakini, walaupun masih belum terbukti, bahwa
proses patologis ini sudah memasuki tahap lanjut pada saat pasien terdiagnosa
parkinson sehingga pemberian obat neuroprotektif sulit dilakukan (bila obat ini
tersedia). Mengidentifikasi individu pada stadium awal penyakit dapat membantu
penelitian klinis yang sedang berlangsung dan memperkirakan penggunaan obat yang
bisa mencegah/menunda perkembangan dari manifestasi klinis PD (Lihat gambar 1).
Namun, melakukan modifikasi faktor resiko pada pasien yang masih belum
terdiagnosa PD terbukti seulit. Istilah ‘early disease’ [penyakit fase awal] atau ‘at
risk’ [memiliki resiko’ sering kali digunakan karena diagnosa pasien masih belum
bisa ditegakkan hingga terjadi prses patologis yang nyata, namun klarifikasi diagnosa
sangat penting karena hal ini bisa menentukan apakah pemberian terapi pencegahan
bisa dilakukan pada pusat pelayanankesehatan primer dansekunder, dan faktor yang
dapat memulai patologis penyakit juga bisa diidentifkasi, sehingga bisa menghambat
perkembangan penyakit.. Ketidakmampuan untuk mengidentifikasi aktifitas penyakit
sebelum diagnosa ditegakkan dapat menyulitkan, namun keterbatasan ini bisa diatasi
dengan melihat tanda-tanda dini dari biomarker [penanda kimiawi].
Pada tinjauan ini, peneliti akan menjelaskan pengetahuan dan penemuan
terbaru dalam fase prediagnosa untuk PD, termasuk gambaran klinis awal, resiko
genetik dan lingkungan, dan faktor pelindung [protektif] membahas rencana terbaru
dalam mengidentifikasi individu dengan stadium awal PD dan memasukkan datanya
untuk penelitian lebih lanjut, serta pengetahuan dalam tinjauan ini kurang lebih dapat
membantu dalam penelitian untuk obat pencegahan serta pelindung pasien dengan
PD.
Identifikasi Individu dengan Stadium Awal PD
Faktor Genetik
Pasien yang memiliki riwayat keluarga dengan PD mempunyai peningkatan
resiko mengalami PD juga hingga 3-4x lipat, dan lebih dari 10% pasien dengan PD
melaporkan memiliki keluarga dengan penyakit yang sama. Penelitian berbasis
genetika untuk PD menunjukkan bahwa adanya gangguan lisosom dan mitokondria,
serta patogenesis inflammasi pada PD. Setelah dipastikan melalui bentuk monogenic
pada PD, kebanyakan hasil menunujukkan adanya gangguan satu atau lebih dari
proses ini, namun hal ini jarang terjadi dan tidak termasuk dalam hitungan
peningkatan resiko pada populasi (Lihat Gamhar 2). Penyebab utama dari penyakit
ini adalah α-synuclein dan mutasi dari gen SNCA, yang melakukan encode pada
protein ini, dan menyebabkan PD familial. Penumpukann α-synuclein intraneuronal
merupakan penanda patologis untuk PD, dan bukti pendukung juga menyatakan
bahwa bentuk protein fibrillar dan oligomeri terbukti bersifat neurotoxic juga.
Skemapenuh dari proses yang rumit ini yang menyebabkan prses neurodegenerasi
masih belum lengkap, namun teori-teori saat ini menyatakan adanya keungkinan
peran dari propagasi sel-terhadap-sel.
Mutasi pada gen LRRK2 merupakan penyebab gangguan genetik yang
paling sering pada PD, dan mutasi G20195 terjadi pada sekitar 4% PD herediter dan
1% PD sporadic. PD akibat LRRK2 (LRKK2-related disease) merupakan gangguan
yang dipengaruhi oleh umur pasien (28% pada umur 59 tahun, 51% pada 69 tahun,
dan 74% pada 79 tahun), dan dapat diartikan bahwa hanya sebagian dari karier yang
akan mengalami PD di masa hidupnya.
Karier dengan mutasi LRRK2 terlihat mengalami gangguan subklinis dari
dopaminergic, dimana pengukuran dengan radiologis fungsional, dan adanya
peningkatan dari gambaran gejala motoris PD pada pasien non-karier. Pada pasien
dengan PD dan mutasi LRRKK2, gambaran klinis motorik tergolong mirip dengan
psaien PD idiopathic, namun perkembangan manifestasinya mungkin tidak serupa.
Mutasi heterozygous pada gen glucocerebrosidase (GBA) berhubungan
dengan peningkatan resiko PD. Penelitian skala luas menyatakan bahwa mutasi GBA
sering terjadi pada Ashkenazi Jews [Orang Yahudi Ashkenazi], dimana terjadi pad
15% pasien dan 3% pada kelompok kontrol. Pada pasien PD tanpa seleksi, 3.5%
karier dengan mutasi GBA dibandingkan dengan <1% kontrol. Gambaran klinis pada
pasien dengan PD dan mutasi GBA tergolong samadengan PD sporadic dan biasanya
menunjukkan respon terhadap pemberian levodopa, namun onset dari parkinsonism
terlihat lebih awal, dan karier memiliki kecenderungan peningkatan darigangguan
kognitif, dan gangguan pola tidur R(apid) E(ye) M(ovement) (RBD [REM Behavior
Disorder]). Selain itu, gambaran klinis awal non-motoris PD seperti depresi, RBD
subjektif, dan gangguan penghidu juga terlihat pada karier dengan mutasi GBA tanpa
PD, jika dibandingkan dengan pasien pada kelompok kontrol yang sehat.
Penelitian terhadap pasien karier dengan gejala dan non-gejala dengan
mutasi LRRK2 dan GBA sangat penting untuk pemahaman dari fase prodormal PD,
dan penelitian ini bisa digunakan untuk pengobatan terhadap perjalanan penyakit
yang ditargetkan secara khusus. Penelitian kohort dengan sampel ini dilakukan untuk
memenuhi tujuan yang dijelaskan sebelumnya, namun dengan adanya penelitian
dalam skala lebih luas, perbedaan antara PD akibat mutasi dan PD sporadic. Contoh
lainnya dari PD monogenic termasuk PD dengan mutasi, duplikasi, dan triplikasi dari
gen SNCA yang bisanya menyebabkan PD yang diturunkan (inherited PD), dan
mutasi pada PARK2, PINK1, dan DJ1 dapat menyebabkan bentuk PD yang
diturunkan secara resesif (untuk tinjauan lihat referensi 3), yang sudah lebih sering
terjadi saat ini. Penyebab PD monogenic ini tergolong jarang dan sulit diteliti, namun
mempunyai peran penting dalam mekanisme perjalanan penyakit dan target terapi.
Mutasi dari gen tunggal ini tidak termasuk dari semua resiko yang
diturunkan dalam kompleksitas penyakit, dan penelitian berbasis genom, dengan
jumlah sampel yang besar dan kasus lainnya dihubungkan sebagai kontrol, dan
menunjukkan hasil yang informatif. Terdapat setidaknya 28 jenis resiko independent
yang berhubungan dengan PD dalam penignkatan dan penurunan resiko PD di jalur
lainnya. Hal ini menyediakan rancangan profil resiko poligenic, dengan memasukkan
efek kombinasi dari berbagai variant resiko PD atau onset dari penyakit ini. Namun,
komponen heritable PD masih terbukti lebih tinggi, dimana terhitung 30%, dan
identifikasi resiko bentuk monogenic dan loci hanya bisa dijelaskan pada 5-10%
kasus. Seiring waktu, dengan semain meningkatkanya kasus dan kontrol yang diteliti,
disertai dengan pemasangan dan peningkatan akurasi phenotyping, jumlah dari PD
yang diturunkan semakin lama akan semakin jelas. Keterlibatan variasi genetik pada
PD tidak hanya terbatas dari resiko mendapatkan penyakit itu sendiri, dan varian
spesifik juga mempunyai peran tersendiri terhadap onset penyakit, perkembangannya
dan phenotype penyakit pada usia tertentu, dengan jumlah dari penelitian yang
dilaporkan juga maish belum banyak. Selain itu, faktor ini dan genetik lainnya juga
bisa menentukan terhadap pilihan pemberian terapi untuk ke depannya pada klinis
dan dapat dilakukan penelitian lanjut dalam uji coba klinis. Pola genetic PD terus
meluas dan semakin rumit. Faktor ini mempunyai peran dalam berbagai aspek
penyakit, namun faktor lainnya juga sangat penting dalam menentukan sisa resiko
yang ada.
Faktor Resiko Lingkungan
Terdapat banyak bukti yangmenyatakan tentang adanya sedikit peningkatan
resiko PD yang dihubungkan dengan beberapa faktorlingkungan (Lihat Gambar 2).
Beberapa bukti adanya faktor lingkungan yaitu paparan pestisida dan penyebab
lainnya, seperti pekerjaan tani, hidup di daerah pedesaan, dan meminum air sumur.
Pestisida dihubungkan dengan faktor rotenone dan paraquat (secara struktur
berhubungan dengan 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP), yang
juga dapat menyebabkan parkinsosim jika pasien menggunakan obat lainnya, dan
senyawa lain yang juga sudah dibuktikan pada model hewan dengan PD. Racun
potensial lainnya termasuk metal berat seperti mangan, dimana paparannya semakin
meningkat seiring dengan pekerjaan yang menggunakan ephedrone. Tampaknya
racun lingkungan memainkan peran cukup besar pada resiko PD secara kesluruhan,
dimana sebuah meta analisa menyatakan bahwa OR untuk faktor ini berkisar dari 1.2-
2.0.
Beberapa data penelitian observasional yang dipilih juga menyatakan adanya
pengaruh cedera kepala sebagai faktor resiko minor yang bermakna untuk terjadinya
PD. Terdapat bukti adanya peningkatan PD pada pasien dengan cedera kepala
berulang, terutama pada olahragawan seperti petinju, pemain jockey, American
Footbal, dan rugby, dimana kelompok ini sering mengalami kondisi degeneratif
neurologis termasuk parkinsonism, dementia, dan motor neuron disease, walaupun
pemeriksaan patologis pada subjek ini sering menunjukkan gambaran patologis yang
mirip atau berhubungan dengan PD.
Tidak jauh berbeda dengan penyakit kronik lainnya, terdapat beberapa faktor
yang berhubungan secara negatif terhadap PD dan faktor gaya hidup seperti merokok,
konsumsi kafein, dan alkohol. Selain itu, terdapat beberapa obat yang berhubungan
negatif terhadap PD dan sudah dilaporkan di beberapa penelitian observasional,
termasuk calsium channel blocker, non-steroidal anti-inflammatories, dan statis.
Terdapat juga beberapa penelitian klinis yang memfokuskan potensi penggunaan obat
ini dalam PD.
Masih diperdebatkan terkait peran neuroprotektif atau adanya hubungan
negatif terhadap paparan obat ini, namun setidaknya, dengan faktor gaya hidup,
terdapat peningkatan resiko kaerna beberapa cara (menghindari faktor PD secara
personal) yang sudah dijelaskan. Kemungkinan terakhir juga didukung dengan
penelitian klinis yang melaporkan bahwa terdapat perbaikan fungsi motoris pada
penelitian klinis terhadap pasien yang mengonsumsi kafein sehingga mengalami
somnolen di siang hari pada PD dan model hewan PD yang menunjukkan adanya
efek protektif nikotin terhadap kerusakan nigrostriatal.
Hubungan lain akibat beberapa kejadian masih diteliti lebih lanjut dalam
penelitian observasional. Hal ini mungkin juga bisa dilakukan pada penelitian
prospektif jika peneliti mengeluarkan kasus kejadian PD yang sudah lama, dimana
sudah muncul gejala patologis, namun gambaran klinis klasik belum ada sepenuhnya.
Hubungan negatif lainnya yang konsisten adalah kadar serum urat dengan
kejadian PD, dimana sejumlah penelitian menyatakan adanya efek ‘protektif’
terhadap peningkatan serum urate. Penelitian terbaru, dengan contoh metode
Mendelian randomisation (MR), yang merupakan teknik kuat dalam penilaian
hubungan antara faktor resiko dan penyakit sedang dilakukan. Pada penelitian MR,
variant gen yang digunakan sebagai patokan terhadap paparanlingkungan (atau
phenotupe intermediate) untukmenentukan efek dari paparan ini terhadap penyakit.
Simon dkk menggunakan nucleotide tunggal polimorfisme dalam gen SLC2A9 (yang
menjelaskan jumlah dari genetik spesifik pada asam urat) untuk menguji apakah
polimorfisme ini bisa memperkirakan tingkat perkembangan dari tahap awal PD.
Peneliti menjelaskan bahwa status SLC2A9 berhubungan dengan peningkatan serum
urat dan berhubungan dengan perlambatan perkembangan penyakit. Pendekatan MR
ini terlindungi dari bias sehingga bisa dimasukkan ke dalam penelitian observasional
tradisional untuk menilai faktor penyebab; sebagai contoh, jika terjadi penurunan
serum urat pada awal kejadian PD, terdapat hubungan negatif antara paparan serum
dengan hasil yang ada. Di lain pihak, MR juga bisa digunakan pada penelitian kontrol
randomisasi dimana paparan (pada kasus ini adalah paparan terhadap variant gen)
secara acak akan ditempatkan sesuai awal bersama dengan faktor pembias yang
diketahui dan tidak diketahui. Terkait hubungan yang menetap pada hasil penelitian
MR ini, perkembangan kadar urate menjadi target penting untuk penelitian klinis
terhadap pencegahan PD.
Gambaran Klinis Awal
Pentingnya pengenalan gambaran klinis non-motoris pada PD sudah
diperkenalkan dalam beberapa tahun terakhir. Pada perkembangan PD, pasien akan
mengeluhkan gejala non-motoris yanglebih berat dibandingkan gejala motoris, dan
pengobatannya tergolong sulit. Gejala non-motoris yang dialami pasien pada awalnya
dan terdapat bukti yang menyatakan bahwa gejala ini bisa mempercepat diagnosa
hingga beberapa tahun lebih awal (Lihat gambar 2). Sejumlah penelitian menyatakan
adanya hubungan PD dengan diagnosa awal seperti depresi, anxietas, konstipasi, dan
disfungsi ereksi.
Gambaran non-motoris yang sering terlihat di fase awal adalah idiopathic
anosmia dan RBD. Anosmia sering terjadi pada populasi usia tua dan tidak bersifat
spesifik, dimana hanya beberapa dari pasien ini yang mengalami penyakit
neurodegeneratif. Di lain sisi, RBD merupakan penanda spesifik untuk
neurodegenerasi, dengan tingkat konversi yang terbulang tinggi, namun pemeriksaan
klinis dan patologis heterogen untuk gejala ini tidak bisa menentukan apakah pasien
mengalami PD, dementia dengan Lewy Body, atau multiple system atrophy. Terdapat
perbedaan penting antara RBD (berdasarkan riwayat klinis atau diagnosa berbasis
kuesioner) dan pasien yang didiagnosa dengan overnight sleep study dan
polysomnography). RBD yang dikonfirmasi dengan PSG tergolong jarang pada
populasi umum, dan penelitian observasional terbesar hanya memasukkan lebih dari
300 pasien dengan bantuan institute internasional yang terkait.Namun, penelitian
PSG-confirmed RBD menunjukkan hasil positif terhadap sejumlah pasien yang
sedang mengalami penyakit neurodegeneratif (25% dalam 3 tahun, dan 40% dalam 5
tahun). Adanya gejala anosmia atau gejala motoris ringan, terutama disertai dengan
RBD tampaknya bisa memperkirakan adanya gejala awal dari PD.
Karaktersitik dari gamabran non-motoris mempunyai nilai penting dalam
identifikasi dini PD dan Movement Disorder Society (MDS) baru saja mengeluarkan
Kriteria Penelitian untuk gejala Prodormal PD. Literatur menjelaskan bahwa fase
awal PD sering disebut fase ‘pre-motor, namun hal ini sudah ditinggalkan karena
gejala motoris bisa juga baru terjadi sebelum diagnosa ditegakkan. Diagnosa dari PD
membutuhkan beberapa gamabran klinis motoris yang terliaht, sementara tanda
motoris awal bisa saja terjadi sebelumnya, diagnosa klinis PD tidak bsia ditegakkan
hingga gejala ini menjadi semakin jelas. Jika terdapat gejala ringan atau satu gejala
motoris sebelum diagnosa ditegakkan disertai dengan gejala non-motoris, periode ini
disebut sebagai fase prediagnosa. MDS menyarakan terminology berupa berikut:
1. Precilincal PD-adanya neurodegenerative synucleinopathy tanpa gejala klinis
(stadium ini dapa dijelaskan dengan penanda biokimiawi, jika tersedia
2. Prodormal PD – adanya gejala awal dan tanda sebelum diagnosa PD bisa
dilakukan
3. Clinical PD – diagnosa dari PD sudah ditegakkan berdasarkan adanya gejala
motoris klasik.
Adanya data pelayanan primer secara longitudinal bisa menyediakan data
untuk penelusuran lebih lengkap terhadap tingkatan dari gejala motoris awal dan
gejala non-motoris yang bisa mengarah ke PD, karena terbebas dari bias, banyak
penelitian observasional tradisional yang bisa dilakukan. Bersamaan dengan itu,
seiring dengan peningkatan teknologi dan ketersediaan uji terkendali, dapat
membantu dalam pengukuran secar aobjektif terhadap gangguan fungsi motoris pada
pasien dengan resiko PD.Berbagai alat pengukuran sudah dikembangkan, termasuk
aplikasi software yang menyediakan informasi tentang aktifitas dan pergerakan
pasien (dan dalam beberapa kasus hingga pola bicara) yang ditangkap melalui smart
phone dan alat-tablet, sensor yang bisa mengukur postur, bardikinesia, diskinesia, dan
pergerakan nocturnal, keyboard berbasis kecepatan dan tes akurasi, serta alat lainnya
(sebagai contoh, lihat dalam bahan supplementary). Banyak alat ini yang
menunjukkan tingkat sensitifitas dan spesifisitas yang ebragam pada pasien PD
dibandingkan kontrol, dan lebih sering menunjukkan adanya peningkatan penggunaan
alat ini pada praktik klinis untuk membantu penegakkan diagnosa dan pengambilan
keputusan. Walaupun indikasi dari gangguan motoris secaraobjektif terjadi sebelum
diagnosa ditegakkan, terdapat beberapa contoh dari aplikasi dan alat untuk membantu
prediagnosa PD. Kebanyakan dari alat ini sudah mendapatkan validasi dan disetujui
penggunaannya sebagai software dan alat yang bisa menilai perubahan secara cepat
pada pasien, seiring dengan ketersediaan tekonologi yang ada.
Penanda Radiologis
Radiotracer imaging dengan single photon emission computed tomography
(SPECT) atau positron emission tomography (PET), dan transcranialsonography
(TCS) dapat digunakan untuk memebdakan pasien PD dari individu yang sehat
dengan tingkat sensitifitas dan spesifisitas yang adekuat (Lihat tabel 1). Modal
pemeriksaan ini juga bisa untuk mengidentifikasi PD subklinis sebelum terdiagnosa,
dan dukungan dari penggunaan ini daatang dari penelitian yang menyatakan bahwa
SPECT dan PET dapat menunjukkan gangguan bilateral pada pasien dengan PD
unilateral, dan dapat mengidentifikasi anak kembar yang akan mengalami PD pada
pasien dengan PD. Dengan menggunakan SPECT, diagnosa klinis dari PD dapat
ditegakkan dengan penurunan 40-50% kesalahan dibandingkan pemeriksaan rata-rata
dan sekitar 11.2% menunjukkan adanya hubungan hasil ini setelah beberapa tahun
terdiagnosa. Multitracter PET juga bisa menunjukkan perburukan pada pasien dengan
PD, namun pemeriksaan ini mahal dan tidak bisa digunakan dalam skala luas.
Bukti juga menunjukkan adanya perubahan longitudinal dengan
menggunakan DaT (dopamine transporter) SPECT pada PD stadium awal dan
sekarang sedang dilakukan penelitian serial yang melakukan pemeriksaan ini dalam
penelitian Parkinson Progression Markers Initiative (PPMI). Selain itu terdapat
perubahan progresif berdasarkan gambaran SPECT yang dilaporkan penelitian pad
apasien dengan RBD, dan pada Parkinson At Risk Study (PARS), yang memasukkan
subjek dengan anosmia idiopathic (dan penanda prodormal lainnya).
Dengan menggunakan kontras, TCS menunjukkan gambaran
hyperechogenicity pada subtansia nigra (SN) yang tampaknya menjadi penanda tetap.
Penelitian pada individu dengan gambaran parkinsonian ringan, menunjukkan adanya
sensitivitas 91% dan spesifisitas 82% serta positive predictive value (PPV) mencapai
93% untuk gambaran hyperechogenicitiy SN dan diagnosa PD setelah dilakukan
pemantauan, walaupun pemeriksaan sonography dan pemeriksaan klinis tetap harus
dilakukan pada awalnya. Pusaha terbaru untuk meningkatkan analisa standarisasi dan
kuantitatif untuk TCS dan SPECT dapatmeningkatkan ketajamannya untuk fase
prediagnosa penyakit,dimana SPECT lebih sering menunjukkan tingkat sensitivitas
yang berubah-ubah.
High-field dan novel sequences MRI juga bisa digunakan untuk meliaht
perkembangan penyakit pada fase prediagnosa PD. Hubungan antara gambaran
abnormalitas mikrostruktural MRI juga sudah dilaporkan berdasarkan pemeriksaan
postmortem dan terdapat perbedaan kuantitatif antar apasien dengan PD dan subjek
yang sehat terkait kandungan kadar besi, hilangnya neuromelanin dan peningkatan
nigosome 1, dan pada satu penelitian (lihat contohnya pada online supplementary
material). Selain itu, terkait gangguan struktural, aplikasi dari metode MRI fungsional
juga menunjukkan perbedaan antara hubungan fungsional antara jaringan ganglia
basalis, terhadap jaringan mode-normal dari jaringan sensorimotoris resting state,
antar apasien dengan PD dan kontrol yang sehat, beberapa dari hal ini juga
dipengaruhi oleh pengobatan dopaminergic (lihat online supplementory material
untuk contoh penelitian ini).
I-meta-iobenzylguanidine (MIBG) myocardial scintigraphy juga diteliti
secara luas di jepang, denga berbagai laporan yang menunjukkan adanya penurunan
dari rasio jantung-mediastinum setelah uptake MIBG pada pasien PD, dibandingkan
dengan kontrol yang sehat atau dengan penyebab degeneratif lainnya seperti
parkinsonism. Keterlibatan cardiac sympatic nerve merupakan gambaran patologis
Lewy Body, yang dipercayai juga dapat menjadi penanda patologis untuk PD.
Adanya peningkatan uptake MIBG dilaporkan pada pasien dengan gambaran gejala
non-motoris apda TB, termasuk disfungsi autonomic, gangguan mood, dan gangguan
pola tidur, yang berbarti hal ini baik digunakan untuk penanda prediagnosa utuk PD,
namun penelitian lebih lanjut masih dibutuhkan.
Penanda Biokimiawi Cairan dan Jaringan
Terkait pentingnya α-synuclein terhadap proses penyakit, rencana biomarker
terbaru dikembangkan untuk menemukan dan mengkategorikan bentuk dari protein
yang diambil dari cairan tubuh dan jaringan. Darah tidak bisa dijadikan bahan
pemeriksaan karena sel darah mengandung terlalut banyak jumlah α-synuclein,
sehingga bisa saja terjadi perbedaan kadar antara pasien dan kontrol secara teoritis,
namu dalam beberapa kelompok, perbedaan terlihat pada kadar DJ-1, urate, vitamin
D, dan IGF-1 (Untuk contoh penelitian individual lihat online supplementary
material) Plasma apoliprotein A1 menunjukkan adanya perbedaan antara pasien PD
dan kontrol yang sehat, dan menariknya, hal ini juga berhubungan dengan defisit DaT
SPECT pada pasien dengan hyposmic dan riwayat keluarga dengan PD, yang diambil
dari penelitian PARS.
Diyakini bahwa cairan serebrospinal (CSS) dapat menunjukkan perbedaan
pada pasien dengan penyakit yang terjadi di otak. Selain itu, lumbal punksi juga
merupakan metode invasif dan tergolong mahal dibandingkan pengambilan darah,
naun tetap menjadi pemeriksaan yang paling sesuai untuk digunakan di penelitian
klinis dan praktik klinis secara khusus, kecuali terdapat biomarker tingkat tinggi
lainnya yang bisa diidentifikasi. Biomarker CSF terhadap PD termasuk α-synuclein
dan DJ-1, dengan Aβ442 yang kemungkinan berhubungan dengan gangguan kognitif,
dan berbagai bentuk protein tau dan ikatan ringatneurofilament yang membedakan
PD dengan gangguan parkinsonian tidak khas.
Secara terpisah, perubahan biomarker terlihat pada saliva yaitu
penurunan β-synuclein dan peningkatan DJ-1pada saliva (lihat online
suppllementary material untuk conoth dari penelitian individual CSF dan biomarker
salaiva).
Α-synuclecin patologis ditemukan diluar dari sistem saraf pusat pada pasien
dengan PD (bahkan langsung bisa ditegakkan sebagai diagnosa), dengan
menggunakan berbagai metode sampling, teknik immunohistokimiawi, pada jaringan
yang masih baru dan sudah didiamkan. Uusu merupakan bagian yang paling cepat
mengalami perubahan patologi PD, namun beban dari synucleinpathy hanya sedikit
menunjukkan hubungan dengan tingkat keparahan penyakit, dan bagian proksimal
(lebih banyak) hingga distal (lebih sedikit) menunjukkan tingkat patologis yang tidak
mendukung hasil ini. Selain itu terdapat berbagai macam laporan dari kerusakan sel
serta kurangnya kosensus tentang pembagian klassifikasi patologi Lewi menunjukkan
bahwa gambaran patologi pada usus mirip, terutama dengan jaringa otak pasien, dan
fakta bahwa pasien pada kelompok kontrol mempunyai berbagai pewarnaan α-
synuclein. Tingginya biomarker pada jaringan usus memang bisa terjadi dan tidak
hanya terbatas pada sampeljaringan saja. Saat ini, ketertarikan terhadap perbedaan
antara faccal microbiome pada pasien dan kontrol sedang diteliti.
Kelenjar saliva juga merupakan sumber perifer dari PD-related pathology,
namun seperti biopsi usus, sifat invasif dan biaya dari pengambilan sampel jaringan
dalam atau full colonoscopy saat ini masih sulit dilakukan. Hal yang menarik yaitu
penelitian terbaru menunjukkan bahwa deposisi dari synuclein pada biopsi dermal
yang diambil pada pasien PD, menunjukkan perbedaan antara subjek dengan PD
dengan parkinsonism. Sementara temuan ini tetap membutuhkan replikasi, kulit tetap
menjadi bagian yang bisa dijadikan biomarker untuk PD, dan lebih mudah diambil
dibandingkan kelenjar saliva dan usus. Ringkasan dari biomarker jaringan dan cairan
tubuh disediakan di tabel 2.
SAAT STUDI PEMETAAN PREDIAGNOSTIC DAN TAHAPAN
PERIDIAGNOSTIC OF PD
Beberapa studi (tabel 3) telah dimulai: untuk mengidentifikasi mereka di
fase prediagnostic dan prodromal dari
PD; mengidentifikasi klinis dan tanda-tanda biologis untuk melacak perkembangan
penyakit sebelum diagnosa; membuat platform untuk menemukan subyek untuk
dimasukkan dalam saraf uji coba obat. Seperti diuraikan di atas, beberapa inisiatif
merekrut individu dengan faktor risiko yang kuat tunggal seperti pembawa status
LRRK2 atau mutasi GBA, atau RBD idiopatik atau anosmia, agar pelajaran dapat
diikuti secara prospektif, sedangkan pendekatan lain mempekerjakan besar populasi
berdasarkan kohort atau metode kasus-kontrol retrospektif untuk memeriksa asosiasi
dengan PD dan diagnosa sebelumnya. Dari mantan kita mempelajari lebih lanjut
tentang munculnya PD di kohort risiko tertentu, yang, pada gilirannya, mungkin
terbukti sesuai untuk perekrutan untuk uji klinis. Mereka cenderung lebih homogen
dalam hal mekanisme mereka penyakit, patologi dan fitur klinis, seperti serta menjadi
yang paling sederhana di mana untuk menentukan 'waktu untuk konversi'.
Namun, mereka mungkin tidak mewakili spektrum PD secara keseluruhan ,
dan biomarker dikembangkan di kelompok-kelompok ini harus direplikasi di kohort
PD sporadis sebelum dengan asumsi bahwa mereka berlaku untuk semua . Yang
terakhir adalah sulit, dan mahal untuk melakukan dengan penilaian mendalam dan
tepat ukuran sampel , tetapi memungkinkan penyelidikan risiko / pelindung faktor
dan gejala awal dan tanda-tanda yang mendahului munculnya didirikan PD . Hal ini,
pada gilirannya , menginformasikan kombinasi strategis faktor untuk mencoba dan
menggambarkan orang yang berisiko tinggi sementara juga menangkap spektrum
penuh PD .
Meskipun besarnya risiko yang terkait dengan faktor-faktor risiko individu
dan awal non –motor fitur telah dilaporkan , kombinasi terbaik dari faktor risiko
untuk memprediksi PD tetap unknown. Beberapa penelitian sekarang mencari untuk
menggabungkan faktor risiko untuk PD dalam rangka meningkatkan prediksi
kekuasaan dengan yang mereka pada peningkatan risiko PD dapat diidentifikasi ,
dengan dan tanpa penanda pencitraan .
Calon validasi Faktor risiko untuk pengembangan Parkinson Syndromes
(PRIPS) penelitian adalah prospektif besar studi yang berusaha untuk menentukan
besarnya risiko PD yang SN hyperechogenicity conveyed. Selama 1800 peserta
disaring dan 304 memiliki hyperechogencity. Pada 3 tahun tindak lanjut, 11 telah
mengembangkan PD dan risiko relatif kejadian PD adalah 17,3 (95% CI 3,7-81,3)
jika ada SN hyperechogenicity di baseline. The tersebut menggunakan studi PARS
pengujian bau tujuan untuk mengidentifikasi subyek dengan idiopatik anosmia pada
tahap 1, diikuti oleh DAT SPECT pada tahap 2 untuk mengidentifikasi subklinis
presinaptik denervation.
Penelitian ini memiliki melaporkan hasil awal yang menunjukkan
penurunan nigrostriatal DAT mengikat pada subyek dengan Hiposmia dibandingkan
dengan mereka dengan bau normal, serta asosiasi antara sejumlah fitur prodromal
dari PD dalam cohort. Studi The Tubinger evaluasi Faktor risiko untuk Deteksi dini
neurodegeneration (TREND) studi meneliti subyek yang lebih dari 50 tahun, dengan
kombinasi terbatas risiko faktor (anosmia atau depresi atau RBD), dengan
menggunakan studi serial gerakan, tes laboratorium dan pencitraan, dengan tindak
lanjut insiden PD. data dasar dari kohort ini telah dilaporkan menunjukkan hubungan
antara penanda prodromal yang dipilih dan fitur lain yang terkait awal PD.
Dua penelitian multisenter besar , salah satu dikoordinasikan dari Amerika
Serikat ( Parkinson Progresi Penanda Initiative , PPMI ) dan satu yang berbasis di
Inggris ( Pelacakan Parkinson atau studi proband ) , merekrut pasien segera setelah
diagnosis klinis PD dan melakukan rinci klinis , pencitraan dan studi biomarker
longitudinal . Meskipun tidak secara ketat memandang PD prediagnostic , studi PPMI
dan proband akan membantu menentukan peran penanda klinis (motor dan non -
motor ) dalam pengukuran awal PD , dan identifikasi pencitraan novel dan
laboratorium biomarker , serta memberikan wawasan ke dalam apa yang mungkin
jelas melalui back- ekstrapolasi ke fase prediagnostic .
Studi PPMI juga termasuk lengan prodromal ( P - PPMI ) di yang subjek
dengan RBD , anosmia atau mutasi ( LRRK2 , GBA atau SPMB ) , akan dinilai dan
diikuti dengan cara yang sama seperti PD mata pelajaran , memungkinkan untuk
pemeriksaan mulus prediagnostic yang dan tahap awal penyakit dari PD . Secara
terpisah , sebagai bagian dari besar penelitian bertujuan untuk memahami dasar
biologis penyakit di pasien dengan PD didirikan , Penyakit Oxford Parkinson Pusat
( OPDC ) termasuk kecil ' kelompok berisiko tinggi ' dengan keluarga sejarah atau
RBD . penilaian klinis , laboratorium dan pencitraan Studi biomarker sedang
dilakukan dan hasil awal yang emerging.
Di Inggris, studi PREDICT-PD menggabungkan faktor risiko dan awal fitur
non-motor untuk merancang proses penilaian risiko untuk PD masa depan. skor risiko
yang dihitung berdasarkan meta-analisis dari yang diterbitkan literature. Iini, pada
gilirannya, digunakan untuk menghasilkan OR untuk efek pada risiko PD berasal oleh
individu awal non-motor fitur dan faktor risiko. Menggunakan peluang apriori dari
PD dikaitkan dengan usia, model Bayesian risiko dibangun untuk hasil gabungan
perkiraan risiko untuk setiap mata pelajaran di study. Studi ini berjalan hampir
seluruhnya melalui internet dengan lebih rinci laboratorium, motor dan investigasi
pencitraan untuk kelompok pada ekstrem dari risiko. PREDICT-PD adalah studi
pertama untuk mencoba dan menggabungkan sejumlah besar faktor risiko untuk PD
dan memiliki potensial untuk menyaring populasi yang besar, berbasis masyarakat,
dan bertujuan untuk memfasilitasi perekrutan ke uji klinis di masa depan. Tidak
seperti beberapa penelitian lain, berusaha untuk mengidentifikasi individu mencakup
spektrum penuh PD, yang membuat kelompok ini sangat berlaku untuk terjadinya PD
khas dalam pengaturan klinis.
TANTANGAN LEBIH LANJUT DAN PELUANG DI FASE PREDIAGNOSTIC
Studi di atas bertujuan untuk mengatasi tantangan penting identifikasi '
berisiko ' individu yang mungkin mengembangkan sindrom klinis klasik PD , dengan
tujuan akhirnya memulai pengobatan untuk menghindari atau menunda gejala klinis
yang relevan .
Selain itu , studi seperti PPMI ( dengan P - PPMI ) , TREND , PARS dan
PREDICT - PD akan segera mendokumentasikan waktu sebelum, selama dan setelah
munculnya klinis dikenali PD , menggambarkan fitur klinis dan biomarker dari fase
ini yang akan sangat penting untuk dimulai uji klinis . studi ini akan membantu
memperbaiki penentuan status risiko dan jalannya perkembangan penyakit awal
( lihat gambar 3 ) .
Ada rintangan tambahan yang harus diatasi sebelum uji klinis merekrut
subyek dalam fase ini penyakit dapat direncanakan: (1) penentuan titik akhir studi
yang sesuai dan durasi percobaan. Pencegahan atau menunda munculnya klasik
Gejala awal adalah tujuan akhir, tapi PD adalah berbahaya, dengan nya Manifestasi
klinis yang muncul selama bulan dan tahun, membuat banyak titik akhir klinis yang
tidak cocok dan studi tersebut sulit untuk mendanai selama diperlukan. Sebuah
penanda klinis sensitif perkembangan akan berharga dalam mendeteksi perubahan
halus di fase awal ini, bagaimanapun, sebuah pencitraan atau laboratorium penanda
bahwa membentang fase postdiagnostic prediagnostic dan awal mungkin
menawarkan baik sensitivitas, spesifisitas, keandalan dan presisi keseluruhan (Lihat
gambar 3).
Hal ini, pada gilirannya, dapat memungkinkan perhitungan yang tepat
ukuran sampel dan durasi percobaan, tergantung pada diantisipasi efek obat; (2) lain
pertimbangan penting dalam desain percobaan adalah heterogenitas dalam
manifestasi klinis PD, tingkat pengembangan dan ada / tidaknya fitur lainnya. Klinis
percobaan yang dirancang untuk menunjukkan efek penyakit-memodifikasi dari agen
awalnya mungkin perlu untuk memasukkan sampel homogen atau sampel bertingkat
untuk presentasi dan tingkat pengembangan untuk menunjukkan efek sebelum uji
coba dalam kelompok yang lebih luas dapat dilakukan; (3) faktor-faktor lain yang
kontinuitas dan penerapan melalui tahap awal penyakit. Bahkan dengan deteksi dini
dioptimalkan proses, masih akan ada individu yang 'tidak terdeteksi', dan pertama kali
hadir dengan tanda-tanda yang jelas dari PD, dan perawatan potensial akan perlu
dinilai untuk efek dibuktikan dalam ini subyek juga. Jangka panjang studi
observasional yang meneliti status risiko dapat mendukung pendaftar melalui mana
subyek menunjukkan kesediaan mereka untuk berpartisipasi dalam uji klinis masa
depan dan inisiatif biomarker.
Menyetujui pelajaran yang memenuhi syarat bisa ditawarkan dimasukkan
ke uji klinis dengan manfaat dari luas data pre-trial yang tersedia, tetapi masalah bias
seleksi dan generalisability hasil harus dipertimbangkan; (4) Akhirnya, ada implikasi
etis dari mengobati populasi berisiko. Untuk repurposed obat, dengan data
sebelumnya pada keselamatan dan toleransi, implikasi melakukan uji klinis pada
mereka yang berisiko mungkin kurang dari untuk obat novel dengan profil keamanan
yang tidak diketahui dan toksisitas potensial. Pembenaran untuk terapi yang lebih
invasif bisa mungkin tidak akan ditemukan tanpa hasil yang jelas dalam menetapkan
PD.
Selain itu, pengungkapan status risiko kemungkinan menjadi prasyarat
untuk berpartisipasi dalam uji klinis, tetapi memiliki potensi untuk perekrutan bias
dan menimbulkan penghalang etika dalam ketiadaan terbukti efek saraf. Pada
akhirnya, pengungkapan mungkin tidak dapat dihindari dalam rangka untuk membuat
keputusan tentang percobaan
KESIMPULAN
Kemajuan yang signifikan telah dibuat dalam memahami dan identifikasi
subyek dalam fase prediagnostic dari PD dan sejumlah inisiatif yang dilakukan untuk
selanjutnya menentukan ini kelompok . Studi-studi ini mungkin berisi mata pelajaran
yang akan menjadi kandidat untuk perekrutan ke uji klinis menargetkan pelindung
saraf dalam beberapa tahun. eksplorasi paralel jaringan perifer, pencitraan cairan dan
multimodal diperlukan untuk mengidentifikasi perbedaan antara pasien dan kontrol di
berbagai penanda. Dari bunga utama adalah apakah perbedaan ini dapat ditunjukkan
di berisiko tinggi / mata pelajaran prediagnostic, dan apakah mereka mengubah ke
titik diagnosis dan segera seterusnya. Ini akan memungkinkan pengujian dari terapi
obat pada saat yang lebih neuronal jaringan dapat berpotensi dipertahankan, dan ada
tidak adanya efek gejala dari obat yang potensial untuk mencampuradukkan.
Kontributor AJN dikandung topik dan disusun naskah. AJL tersedia revisi kritis. AS
dikandung topik dan memberikan revisi kritis. Pendanaan Karya ini didukung oleh
Parkinson UK (karir penghargaan pembangunan untuk AJN, referensi F-1201).
Bersaing kepentingan AJN telah menerima uang hibah dari Elan / Prothena
Farmasi dan dari GE Healthcare, dan honor dari Kantor Octopus. AJL telah
menerima honor dari Novartis, Teva, Meda, Boehringer Ingelheim, GSK, Ipsen,
Lundbeck, Allergan dan Orion. AS telah menerima uang hibah dari GE
Kesehatan dan honorarium dari UCB.
Provenance dan peer review Tidak ditugaskan; eksternal rekan ditinjau.
berbagi data laporan data yang ada tambahan yang tersedia. Buka Akses ini adalah
artikel Open Access didistribusikan sesuai dengan persyaratan Creative Commons
Attribution (CC BY 4.0) lisensi, yang memungkinkan orang lain untuk
mendistribusikan, remix, beradaptasi dan membangun atas dasar karya ini, untuk
penggunaan komersial, asalkan karya asli benar dikutip.