ANTIKOAGULASI DAN PROFILAKSIS STROKE
PENDAHULUAN
Antikoagulasi merupakan inhibisi terapeutik kontrol koagulasi
darah dengan menggunaan obat-obat yang sesuai (yaitu,
antikoagulan). Peranan dari antioagulan pada pengobatan iskemia
otak masih berkembang. Tidak ada pengobatan tunggal yang telah
terbukti efektif terhadap semua bentuk iskimia otak, termasuk
heparin, analog heparin, dan warfarin. Pada dekade lalu, penelitian-
penelitian kontrol acak telah membantu menentukan pasien yang
akan bermanfaat untuk terapi antikoagulasi, walaupun adanya
kemungkinan komplikasi perdarahan.
Beberapa obat antikoagulan baru, termasuk ximelagatran,
sedang dalam tahap akhir percobaan klinis untuk digunakan sebagai
profilaksis stroke tromboemboli iskemik. Apabila telah disetujui, obat-
obat ini sangat potensial untuk pengobatan stroke.
DIAGNOSIS BANDING
Fibrilasi atrium
Penyakit arteri karotis dan stroke
PENATALAKSANAAN
Antikoagulasi Dini Setelah Stroke
Unfractionated heparin
Pada dekade lalu, tidak ada penelitian acak yang dilakukan
untuk mengevaluasi antikoagulasi intravena dini dengan
unfractionated heparin (UFH). Para penulis tidak setuju mengenai
antikoagulasi level terbaik, rute pemberian, waktu dan durasi
pengobatan, penggunaan dosis bolus, ketergantungan pada defisit
1
neurologis atau ukuran infark pada CT awal (baseline), dan pengaruh
dari distribusi vaskular atau penyebab stroke yang disangka. Indikasi-
indikasi yang kini disetujui oleh banyak ahli untuk pemberian heparin
dosis IV (UFH) setelah stroke atau TIA adalah sebagai berikut
Resiko tinggi re-embolisasi kardiogenik (misalnya, fibrilasi
atrium dengan trombus intrakranial pada ekokardiografi,
artificial valve, trombus atrium atau ventrikel kiri selama 4
minggu terakhir)
Diseseksi arteri simptomatik yang memperdarahi otak
Stenosis arteri karaotis interna ekstrakranial simtomatik
sebelum operasi singkat
Stenosis arteriosklerotik ekstrakranial atau intrakranial
simtomatik dengan cresendo-TIA atau stroke progresif dini
Trombosis arteri basilaris heparis IV biasanya dimulai
sebelum terapi fibrinolitik intra-arteri.
Koagulopati dengan hiperkoagulabilitas (misalnya, defisiensi
protein C dan S, resistensi activated protein C [APC],
defisiensi antitrombin)
Trombosis sinus venosus, sekalipun berhubungan dengan
perdarahan otak.
Pasien dengan iskemia serebral akut yang mendapatkan terapi
fibrinolitik sistemik dengan recombinant tissue plasminogen activator
(rt-PA) IV harus dimulai pada terapi antikoagulansia selama sekurang-
kurangnya 24 jam.
Kurang data mengenai manajemen antikoagulansia pada
pasien dengan konversi hemoragik infark otak iskemik atau
perdarahan serebral primer dengan antikoagulansia oral. Penelitian-
penelitian retrospektif kecil terhadap pasien yang butuh terapi
antikoagulansia mendesak (misalnya, katup jantung buatan)
menunjukkan hasil yang lebih baik pada pasien yang diobati
2
dengangn heparin IV dosis-penuh daripada pasien yang diobati
dengan heparin subkutan dosis rendah.
Pada pasien yang tidak mendesak untuk antikoagulansia,
heparin dosis-penuh sering diganti dengan heparin subkutan sesuai
dengan berat badan setelah konversi hemoragik stroke iskemik
primer.
Analog Heparin
Beberapa penelitian kontrol acak yang menggunakan
heparinoid IV, subcutaneuous low-molecular-weight heparin (LMWH),
atau heparin subkutan segera setelah stroke gagal menunjukkan
manfaat pengobatan yang signifikan. Berdasarkan bukti terbaru,
LMWH tidak boleh digunakan secara rutin pada manajemen stroke.
Jika antikoagulansia segera setelah stroke iskemik
diindikasikan tetapi UFH berkontraindikasi karena infark otak yang
luas, infark hemoragik, atau perubahan mikroangiopati pada otak,
LMWH dapat digunakan karena menurunkan resiko perdarahan.
Pada pasien dengan stroke iskemik akut dan fibrilasi atrium,
penelitian random acak (Heparin in Acute Embolic Stroke Trial
[HAEST]) gagal menunjukkan keunggulan LMWH (delparin 100
IU/kgBB subkutan dua kali sehari) dibandingkan aspirin (160 mg/hari).
Berdasarkan bukti terbaru, pasien dengan stroke iskemik dan fibrilasi
atrium harus diobati dengan aspirin pada fase akut.
Antikoagulansia untuk Pencegahan Stroke
Fibrilasi Atrium
Dua buah percobaan acak telah menunjukkan bahwa strategi
untuk mengembalikan irama sinus tidak memperbaiki angka harapan
hidup maupun mengurangi resiko stroke. Pada penelitian Atrial
Fibrillation Investigation of Rhythm Management (AFFIRM), 4060
3
pasien yang berusia 65 tahun ke atas dengan fibrilasi atrium yang
mungkin rekuren, dan yang beresiko stroke, diacak untuk strategi
kontrol irama versus strategi kontrol laju.
Trend yang tidak signifikan terhadap peningkatakan mortalitas
ditemukan pada kelompok kontrol-laju, dan yang penting, tidak ada
bukti yang menunjukkan bahwa strategi kontrol-sinus melindungi
pasien dari stroke. Penelitian AFFIRM telah menghasilkan
terbentuknya pedoman konsensus yang menganjurkan strategi
kontrol-laju untuk kebanyakan pasien fibrilasi atrium.
Pasien dengan fibrilasi atrium mempunyai resiko stroke 4,5%
per tahun, yang dikurangi dengan antikoagulansia hingga 1,4% per
taghun (70% penurunan resiko relatif dengan terapi warfarin). Pasien
dengan faktor resiko tembahan (misalnya, usia >75 tahun, stroke
baru atau TIA, emboli sistemik, hipertensi, gagal jantung kongestif,
atau diabetes) mempunyai resiko stroke yang meningkat paling
sedikit 8% per tahun.
Antikoagulan oral (yaitu INR target 2,5) adalah terapi pilihan
untuk pencegahan stroke primer dan sekunder pada pasien dengan
fibrilasi atrium dan faktor-faktor resiko tambahan yang disebutkan di
atas.
Pasien asimtomatik yang berusia kurang dari 65 tahun dengan
fibrilasi atrium dan tidak ada satupun faktor resiko lain berada pada
resiko rendah dan harus diobati dengan aspirin atau tidak diobati.
Pasien asimtomatik yang berusia 65-74 tahun dengan fibrilasi atrium
dan tidak ada faktor resiko lain berada pada resiko sedang dan dapat
diobati dengan warfarin atau aspirin 300 mg/hari.
Untuk pasien asimtomatik berusia di atas 75 tahun dengan
fibrilasi atrium dan tidak ada faktor resiko lain, INR target lebih
rendah dari 2 dapat diterima untuk menunurunkan resiko
perdarahan. Namun, kadar INR yang lebih rendah ini belum
4
ditetapkan dan beberapa pihak mengabaikan usia dan menerima
target INR yang lebih tinggi dari 2,5.
Untuk pasien asimtomatik yang berusia di atas 80 tahun
dengan fibrilasi atrium dan tidak ada satupun faktor resiko lain,aspirin
(325 mg/hari) mungkin lebih disukai untuk antikoagulansia jangka
panjang karena membawa sedikit resiko perdarahan.
Antikoagulasi jangka panjang tidak bolhe digunakan pada
pasien dengan resiko tinggi perdarahan, seperti pasien dengan
komplians yang buruk, hipertensi yang tak dapat dikontrol, diseksi
aorta, endokarditis bakterialis, ketergantungan alkohol, penyakit hati,
lesi-lesi perdarahan, tumor ganas, retinopati dengan resiko
perdarahan, perubahan mikrovaskular lanjut pada otak, dll. Pada
kasus-kasus ini, aspirin (325 mg/hari) dapat diberikan sebagai terapi
jangka panjang.
Di masa yang akan datang, inhibitor trombin direk dapat
menjadi alternatif untuk warfarin. Penelitian-penelitian baru
menunjukkan keamanan dan efikasi yang lebih tinggi ximelagatran
inhibitor trombin direk oral apabila dibandingkan dengan warfarin
untuk pencegahan tromboembolisme pada pasien fibrilasi atrium.
Percobaan Stroke Prevention Using Oral Thrombin Inhibitor in
Atrial Fibrillation (SPORTIF) III dan V adalah percobaan-percobaan
yang dilakukan di Eropa (SPORTIF III) dan di Amerika Utara (SPORTIF
V). SPORTIF III dilaporkan dalam Lancet pada November 2003.
Penelitian ini membandingkan warfarin dengan ximelagatran pada
pengobatan 3410 pasien dengan fibrilasi atrium dan satu atau lebih
faktor stroke. Endpoint primer adalah stroke atau emboli sistemik.
Tingkat peristiwa primer yang diobati adalah 2,3% per tahun dengan
warfarin dan 1,6% dengan ximelagatran. Angka kecatatan atau
stroke fatal, kematian, dan perdarahan mayor adalah sama, tetapi
5
angka gabungan perdarahan minor dan mayor adalah 29,8% per
tahun pada warfarin dan 25,8% pada ximelagatran.
SPORTIF V dilaporkan dalam Journal of the American Medical
Association pada Februari 2005. Penelitian ini memasukkan 3922
pasien, Lagi-lagi, endpoint primernya adalah stroke dan peristiwa
emboli sistemik dengan tujuan pengobatan non-inferioritas
dibandingkan dengan warfarin. Penelitian ini dilakukan pada Juli 2000
dan berakhir pada Desember 2001. Analisis data dilakukan secara
ekstensif dan monitoring yang seksama. Angka peristiwa primer yang
diobati adalah 1,2% per tahun dengan warfarin dan 1,6% dengan
ximelagatran. Angka Ximelagatran adalah sama pada kedua
penelitian tersebut, sedangkan angka untuk warfarin pada SPORTIF V
adalah separuh dari SPORTIF III. Kenapa terjadi perbedaan tersebut
terus dievaluasi. Namun, simelagatran belum disetujui oleh FDA
untuk pencegahan stroke karena terjadinya toksisitas pada hati.
Agen-agen antitrombotik lain sedangkan dilakukan
pengembagan sebagai alternatif warfarin, tetapi belum ada data
yang cukup untuk membenarkan pengunaan klinisnya pada pasien
dengan fibrilasi atrium.
Alternatif terapeutik untuk antikoagulasia oral jangka panjang
adalah sebagai berikut:
- Restorasi farmakologik dan non-farmakologik dan
pemeliharaan irama sinus (pasien fibrilasi atrium harus
mendapatkan antikoagulan oral 3 minggu sebelum konversi
elektrik atau kimiawi dan paling sedikit 4 minggu setelahnya.
- Pada kasus-kasus tertentu, appendektomi atrium kiri atau
oklusi trans-kateter
Infark Miokard Akut
6
Pasien dengan infark miokar akut (MI) mempunyai resiko
stroke kardioemboli kira-kira 2% selama 4 minggu pertama. Resiko
ini meningkat hingga 15% pasien dengan MI akut dan trombus
ventrikel kiri.
Antikoagulansia (INR target 2,5, berkisar 2-3) untuk
pencegahan stroke primer direkomendasikan pada keadaan berikut
ini
- Pasien yang mengalami MI dengan fibrilasi atrium persisten
- Pasien dengan trombus ventrikel kiri
- Pasien dengan aneurisma ventrikel kiri
- Pasien yang mengalami infark mioakrd dengan abnormalitas
gerakan dinding yang luas sehingga mengakibatkan
menurunnya fraksi ejeksi ventrikel kiri kurang dari 25%.
Penyakit-Penyakit Jantung Lain
Indikasi absolut untuk antikoagulan oral (pencegahan stroke
primer dan sekunder) adalah sebagaiberikut ini:
- Mechanical heart valve (INR target tergantung pada jenis dan
lokasi valve (katup), kebanyakannya 3,5, berkisar antara 3-4,5)
- Stenosis katup mitral dengan peristiwa emboli sebelumnya
(INR target 2,5, berkisar antara 2-3)
- Myxoma atrium kiri (INR target 2,5, berkisar antara 2-3)
- Trombus intraventrikel (INR target 2,5, berkisar antara 2-3)
- Dilated cardiomyopathy (INR target 2,5, berkisar antara 2-3)
- Aneurisma ventrikel dengan trombus (INR target 2,5, berkisar
antara 2-3)
- Trombus mobil pada aorta asenden (INR target 2,5, berkisar
antara 2-3)
7
Indikasi-indikasi antikoagulan oral hanya setelah stroke (yaitu,
pencegahan stroke primer) adalah sebagai berikut:
- Patent foramen ovale (PFO) yang besar dengan shunting
kanan-ke-kiri spontan, khususnya apabila berhubungan dengan
aneurisma septum atrium (INR target 2,5, berkisar antara 2-3).
Pada kasus PFO kecil, aspirin 300 mg/hari sudah cukup
- Prolapsus katup mitral dengan lembaran katup myxomatous
(INR target 2,5, berkisar antara 2-3)
- Segmen dinding ventrikel diskinetik (INR target 2,5, berkisar
antara 2-3)
- Kalsifikasi cincin mitral (INR target 2,5, berkisar antara 2-3)
Etiologi stroke iskemik harus ditegakkan berasal dari
kardiogenik, penyebab-penyebab lain harus disingkirkan.
Diseksi Arteri Karotis Interna dan Arteri Vertebralis
Kebanyakan (85-95%) gejala-gejala iskemik setelah diseksi
arteri-arteri yang memperdarahi otak disebabkan oleh emboli dari
tempat disesksi, sedangkan sisanya disebabkan oleh penyempitan
pembuluh darah dengan insufisiensi hemodinamik. Banyak ahli
merekomendasikan antikoagulansia dengan heparin IV pada fase
akut dan antikoagulansia berikutnya selama 3-24 bulan (INR target
2,5, berkisar antara 2-3) diikuti dengan agen antiplatelet selama
paling kurang 2 tahun. Belum ada percobaan acak untuk
menentukan pengobatan yang optimal, tetapi penggunaan
antikoagulan didukung oleh beberapa penelitian kasus yang
memperlihatkan hasil yang baik dengan angka komplikasi rendah
pada pasien yang menggunakan antikoagulan.
Antikoagulan kontraindikasi pada diseksi intrakranial yang
dipersulit oleh perdarahan subarachnoid.
8
Stenosis Simtomatik Arteri Ekstrakranial dan Intrakranial
Tidak ada pedoman baru yang menyebutkan antikoagulansia
pada pasien ini. Antikoagulan oral (INR target 3-4,5) dibandingkan
dengan aspirin (30 mg/hari) pada pasien dengan TIA atau stroke
iskemik ringan yang diduga berasal dari arteri pada Stroke Prevention
in Reversible Ischemia Trial (SPIRIT). Percobaan tersebut dihentikan
setelah analisis pertama karena terjadi peningkatan komplikasi
perdarahan mayor pada kelompok antikoagulan.
The Warfarin-Antiplatelet Recurrent Stroke Study (WARSS)
membandingkan antikoagulan oral (INR target 1,4-2,8) dengan ASS
(325 mg/hari) dan gagal menunjukkan keunggulan warfarin atas
aspirin pada kenyataannya, trend ke arah efikasi aspirin terlihat pada
semua kelompok stroke kecuali kelompok “kriptogenik”.
Percobaan The Warfarin-Aspirin Symptomatic Intracranial
Disease (WASID) membandingkan efikasi warfarin dengan INR target
antara 2-3 dan aspirin (1300 mg/hari) pada pasien dengan stenosis
simtomatik (50-99%) arteri intrakranial mayor. Akibat penelitian ini,
warfarin tidak dapat direkomendasikan untuk terapi garis pertama
pada pasien dengan stenosis arteri intrakranial. Aspirin (atau obat
antitrombotik lain) menjadi lebih disukai.
Trombosis Sinus Venosus
Beberapa penelitian kecil menunjukkan bahwa, pasien dengan
trombosis sinus venosus, yang diobati dengan heparin dosis-penuh
mempunyai prognosis yang lebih baik daripada yang diobati dengan
plasebo. Setelah membaik dengan terapi heparin, pasien biasanya
dialihkan terapi dengan antikoagulasi oral.
Walaupun durasi yang optimal belum ditentukan dalam
penelitian acak, antikoagulan oral direkomendasikan selama paling
kurang 6 bulan. Tidak jelas apakah keputusan untuk menghentikan
9
antikoagulan harus didasarkan pada hasil angiografi kontrol (MRI atau
angiografi konvensional) setelah 6 bulan atau tidak. Pada sebuah
penelitian baru terhadap 33 pasien yang diberikan antikoagulan,
terjadi rekanalisasi hanya dalam 4 bulan pertama, tetapi tidak terjadi
setelahnya.
Trombophilia
Pasien dengan trombophilia harus mendapatkan
antikoagulansia seumur hidup pada keadaan berikut : (1) trombosis
rekuren, (2) gabungan dari penyebab-penyebab trombophilia yang
diturunkan, atau (3) trombosis yang mengancam hidup.
Pada pasien yang berusia kurang dari 40 tahun dengan
iskemia otak yang tidak diketahui darimana asalnya, dianjurkan
sebuah penelitian mengenai trombophilia herediter. Antikoagilansia
oral setelah iskemia otak biasanya dianjurkan pada kasus-kasus
berikut ini
- Defisiensi antitrombin III (INR target 2,5, bersakisar antara 2-3)
- Defisiensi protein C (INR target 2,5, bersakisar antara 2-3)
- Defisiensi protein S (INR target 2,5, bersakisar antara 2-3)
- Titer tinggi antibodi anticardiolipin (INR target 23, bersakisar
antara 2,5-3,5)
- Resistensi APC (INR target 2,5, bersakisar antara 2-3)
- Defisiensi/inhibisi plasminogen (INR target 2,5, bersakisar
antara 2-3)
- Disfibrinogenia (INR target 2,5, bersakisar antara 2-3)
Setelah satu peristiwa trombosis atau tromboemboli, antikoagluan
harus dihentikan selama paling sedikit 6 bulan. Setelah trombosis
rekuren atau mengancam hidup atau pada kasus kombinasi
trombophilia yang berbeda, antikoagulan seumur hidup biasanya
direkomendasikan.
10
Antikoagulan Sebelum Kejadian Stroke
Indikasi antikoagulan untuk pencegahan primer stroke
kardioemboli (yaitu, sebelum kejadian stroke) adalah sebagai berikut:
- Fibrilasi atrium jika ada satu atau lebih faktor resiko berikut
usia di atas 75 tahun, emboli sistemik sebelumnya, hipertensi
arterial, diabetes mellitus, atau gagal jantung kongestif dengan
penurunan fraksi ejeksi ventrikel kiri 25% atau kurang (INR
target 2,5, bersakisar antara 2-3).
- Infark miokard akut jika ada satu atau lebih faktor resiko
berikut ini: fibrilasi atrium persisten, trombus ventrikel kiri,
aneurisma ventrikel kiri, yang mengakibatkan fraksi ejeksi
ventrikel kiri menurun atau 25% atau kurang (INR target 2,5,
bersakisar antara 2-3)
- Mechanical heart valve (INR target tergantung pada jenis dan
lokasi katup, kebanyakannya 3,5, berkisar antara 3-3,5)
- Stenosis katup mitral dengan peristiwa emboli sebelumnya
(INR target 2,5, berkisar antara 2-3)
- Myxoma atrium kiri (INR target 2,5, berkisar antara 2-3)
- Trombus intraventrikel (INR target 2,5, berkisar antara 2-3)
- Dilated cardiomyopathy (INR target 2,5, berkisar antara 2-3)
- Aneurisma ventrikel dengan trombus (INR target 2,5, berkisar
antara 2-3)
- Trombus mobil pada aorta asenden (INR target 2,5, berkisar
antara 2-3)
Antikoagulan yang digunakan sebagai pengobatan stroke
iskemik adalah heparin, analog heparin, dan anagonis vitamin K
(misalnya, warfarin). Mereka mencegah trombogenesis intrakardial
dan intravaskular dan mengurangi frekuensi tromboemboli. Warfarin
yang dosisnya disesuaikan secara signifikan mengurangi kadar fibrin
11
D-dimer dan fibrinogen. Selain itu, antikoagulan mendukung restorasi
intima arteri dan mengurangi penebalan intima.
OBAT-OBATAN
Antikoagulan yang digunakan sebagai pengobatan setelah
stroke iskemik adalah heparin, analog heparin, dan antagonis vitamin
K (misalnya, warfarin). Obat-obat ini mencegah trombogenesis
intrakardial dan intravaskular dan mengurangi frekuensi
tromboemboli. Warfarin dosis disesuaikan secara signifikan
mengurangi kadar fibrin D-dimer dan fibrinogen. Selain itu,
antikoagulan menyokong restorasi intima arteri dan menguangi
penebalan intima.
Nama Obat
Heparin Sodium : Meningkatkan aktivitas antitrombin III.
Tidak secara aktif melisiskan tetapi mampu menghambat
trombogenesis lebih lanjut. Mencegah reakumulasi bekuan setelah
fibrinolosis spontan. Dosis untuk orang dewasa adalah 80 U/kgBB
loading dose IV, diikuti dengan infus 25.000 unit dalam 250 cc
dextrose 5% (100 U/mL) dan dimulai dengan 18 U/kgBB/jam. Dosis
anak-anak adalah 50 U/kgBB/jam loading doses IV, diikuti dengan 25
U/kgBB/jam infus.
Warfarin sodium : mengganggu karboksilasi tergantung
vitamin K hepatik; digunakan untuk profilaksis dan pengobatan
gangguan ntromboemboli; PT biasanya meningkat dalam 48 jam.
Dosis untuk dewasa adalah 5-15 mg/hari loading dose PO selama 2-5
hari; sesuaikan dosis harian dengan INR atau PT yang diinginkan.
Untuk anak-anak 0,05-0,34 mg/kgBB/hari PO; sesuaikan dosis harian
dengan INR yang diinginkan.
12
Enoxaparin: meningkatkan inhibisi faktor Xa dan trombin
dengan meningkatkan aktivitas antitrombin III. Selain itu, durasi rata-
rata pengobatannya adalah 7-14 hari. Profilaksis DVT pada pasien
sakit kritis 40 mg/hari SC. Untuk anak-anak tidak diberikan.
Dalteparin: meningkatkan inhibisi faktor Xa dan trombin
dengan meningkatkan aktivitas antitrombin III. Selain itu, durasi rata-
rata pengobatannya adalah 7-14 hari. Untuk profilaksis DVT pada
pasien dewasa sakit kritis adalah 5000 IU/hari SC. Untuk anak-anak
tidak diberikan.
Ardeparin: meningkatkan inhibisi faktor Xa dan trombin dengan
meningkatkan aktivitas antitrombin III. Selain itu, durasi rata-rata
pengobatannya adalah 7-14 hari. Dosis untuk dewasa 100
IU/kgBB/hari SC.
13
Top Related