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1 - Membro Titular da Sociedade Brasileira de Cirurgia Cardiovascular.Mestre em Cardiologia pela Universidade Federal do RS. CirurgiãoCardiovascular do Hospital São Lucas da PUCRS.2 - Mestranda do Curso de Pós-graduação em Cardiologia daUniversidade Federal do RS. Cirurgiã Cardiovascular do Hospital SãoLucas da PUCRS.3 - Chefe do Centro de Diagnóstico por Imagem do Hospital SãoLucas da PUCRS. Professor Assistente do Departamento de Patologiada Faculdade de Medicina da PUCRS.4 - Físico Médico do Laboratório de Ressonância Magnética eTomografia Computadorizada do Hospital São Lucas da PUCRS.5 - Patologista do Hospital São Lucas da PUCRS.6 - Doutor em Reumatologia pela Pontifícia Universidade Católicado RS. Professor Assistente do Departamento de Medicina Interna daFaculdade de medicina da PUCRS. Reumatologista do Hospital SãoLucas da PUCRS.7 - Doutor em Neurociências pela Pontifícia Universidade Católicado RS. Chefe do Programa de Doenças Neurovasculares do HospitalSão Lucas da PUCRS.8 - Doutor em Cardiologia pela Universidade Federal do RS. ProfessorAdjunto do Departamento de Medicina Interna da Faculdade deMedicina da UFRGS. Professor do Curso de Pós-graduação emCardiologia e Ciências Cardiovasculares da Universidade Federal doRS. Cardiologista e Ecocardiografista do Serviço de Cardiologia doHospital de Clínicas de Porto Alegre.

Trabalho realizado no Hospital São Lucas da Pontifícia UniversidadeCatólica do Rio Grande do Sul e no Curso de Pós-graduação emCardiologia e Ciências Cardiovasculares da Universidade Federal doRio Grande do Sul, Porto Alegre, RS.

Endereço para correspondência:Luciano Cabral Albuquerque. Centro Clínico do Hospital da PUCRS.Av. Ipiranga 6690, conj. 615. Porto Alegre, RS. CEP 90610-000.Fone/Fax: (0XX51) 3336-8190.E-mail: alb.23@terra.com.br

Luciano Cabral ALBUQUERQUE1, Luciane Barreneche NARVAES2, João Rubião HOEFEL FILHO3, MaurícioANES4, Aluísio Antunes MACIEL5, Henrique STAUB6, Maurício FRIEDRICH7, Luis Eduardo ROHDE8

Braz J Cardiovasc Surg 2006; 21(3): 241-254ARTIGO ESPECIAL

RBCCV 44205-826

Vulnerability of atherosclerotic carotid disease: from laboratory to operating room – Part 2

Vulnerabilidade da doença aterosclerótica decarótidas: do laboratório à sala de cirurgia – Parte 2

Descritores: Aterosclerose. Doenças das artérias carótidas. Vulnerabilidade. Inflamação. Mediadores da inflamação.

Descriptors: Atherosclerosis. Carotid artery diseases.Vulnerability. Inflammation. Inflammatory markers.

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INTRODUÇÃO

A aterosclerose é um processo crônico predominantementesilencioso em sua evolução, no qual fatores locais e sistêmicosinteragem de forma a abreviar ou retardar eventos clínicos. Nadoença obstrutiva de carótidas, o caráter catastrófico doacidente vascular encefálico (AVE), atualmente uma prioridadeem saúde pública no mundo desenvolvido, justifica a emergentepreocupação com características morfológicas, inflamatórias ebioquímicas da placa ateromatosa, que eventualmente possamconferir vulnerabilidade às lesões.

Atualmente, sabe-se que uma agressão sistemáticapromove respostas compensatórias que alteram ahomeostase do endotélio, sobretudo por meio da ativaçãode leucócitos e plaquetas, e da alteração de permeabilidade.As células endoteliais secretam moléculas vasoativas deadesão, citoquinas e fatores de crescimento, entre outrassubstâncias, as quais, se o processo de agressão não ébloqueado, continuam a serem produzidas indefinidamente.Igualmente, a resposta inflamatória induz à migração e àproliferação de células musculares lisas para a porçãosubintimal, por meio de mediadores químicos liberados pormacrófagos modificados pela captação de lipídeos (célulasespumosas), e por subtipos específicos de linfócitos T. Nestafase, o crescimento intraparietal da área de inflamação ocorreno sentido oposto à luz da artéria, em direção à adventícia,sempre estimulando a liberação de enzimas proteolíticas damatriz intersticial, de citoquinas, e de fator de crescimentotumoral, o que eventualmente pode induzir necrose focal[1,2]. Além disso, o processo de acúmulo dos macrófagosestá relacionado ao aumento da concentração plasmáticade interleucinas, proteína C reativa, e de outros marcadoresinflamatórios, propostos atualmente como sinalizadores dapresença ou da instabilidade clínica na aterosclerose, tantoem nível local quanto sistêmico [3].

Também o possível papel de agentes infecciosos, comoa clamídia, tem sido investigado na gênese das placas deateroma, ou no desencadeamento de eventos, com dadosainda inconclusivos [4-6].

Outra manifestação da atividade imuno-inflamatória nadoença aterosclerótica diz respeito à produção de auto-anticorpos que agridem células endoteliais e/ou célulasmusculares lisas da parede arterial. Estudos experimentais eclínicos têm proposto que o aumento dos níveis séricos deanticorpos contra fosfolipídeos da membrana celular, oucontra proteínas de choque térmico, esteja associado aeventos agudos na aterosclerose, embora a relação causalainda não esteja bem elucidada [7-10].

Além disso, o aprimoramento dos métodos de imagemnão invasivos, como a ultra-sonografia e a angiografia porressonância nuclear magnética, tem proporcionado maiorconhecimento da estrutura morfológica da placa de carótida,e sua possível associação com desfechos clínicos. A

capacidade destes métodos em identificar sinais deinstabilidade, a partir da análise do conteúdo e da superfícieda placa, tem sido recentemente testada em diversos estudosde correspondência histológica [11].

A parte 1 desta revisão analisou estudos recentes,relacionados à vulnerabilidade na doença ateroscleróticade artérias carótidas, expressa em seus aspectosepidemiológicos, clínicos e inflamatórios. Nesta parte, serãoabordados os marcadores séricos de uso corrente, bem comoaspectos histológicos, e de diagnóstico por imagem,relativos à instabilidade da doença carotídea, discutindopossíveis implicações terapêuticas ou eventuaismodificações de paradigmas relacionados às indicaçõesatuais de intervenção.

Marcadores sorológicosNos últimos anos, particular interesse tem ocorrido na

identificação de mediadores inflamatórios circulantes,associados aos processos ateroscleróticos e à predição deeventos. Possíveis implicações terapêuticas, como o papeldas estatinas, do ácido acetilsalicílico e dos inibidores dacicloxigenase, têm sido igualmente estudadas [12,13].

Na doença obstrutiva de carótida, trabalhos recentestêm procurado esclarecer o papel das várias substânciasenvolvidas na formação, no crescimento e possivelmentena instabilização da placa. Embora Waddington et al. [14],estudando a oxidação de ácidos graxos na doença carotídea,não tenham conseguido demonstrar sua correlação diretacom a instabilidade clínica, Nishi et al. [15] observaram queníveis elevados de anticorpos anti-LDL oxidado tiveramcorrespondência com maior infiltração de macrófagos naanálise histológica de 44 espécimes de EC, sugerindo queeste marcador possa conferir vulnerabilidade à placa.Incontroverso, entretanto, parece ser o papel protetor doHDL-colesterol na progressão da doença carotídea. Johnsenet al. [16], acompanhando por até sete anos 1952 pacientescom doença carotídea diagnosticada por ultra-sonografia,evidenciaram taxa menor de crescimento das lesões no grupono quartil superior dos níveis de HDL. Este achado vem aoencontro do observado tanto em relação à recorrência dedesfechos coronários [17], como cerebrais [18].

Outro sinalizador de interesse na resposta imunológicaque acompanha o processo aterosclerótico é o complexoCD40 e CD40 ligante. Inicialmente relacionados à atividadeexclusivamente linfocitária, estes marcadores já têm suaexpressão documentada em outras células presentes naformação da placa de ateroma. Há evidências de que ainteração CD40 e CD40L contribui para instabilização daplaca, por meio da interação com células endoteliais, célulasmusculares lisas, macrófagos e plaquetas, promovendo aliberação de citoquinas, fator de necrose tumoral alfa,metaloproteinases de matriz extracelular e substâncias pró-coagulantes [19]. Uma subanálise do Women’s Health Study

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demonstrou níveis significativamente elevados de CD40Lem 130 mulheres que desenvolveram infarto agudo domiocárdio ou AVE no período de quatro anos, em comparaçãoa participantes fumantes, pareadas para a idade, mas comníveis de CD40L normais (p = 0,02) [20]. Em outro estudo, aanálise de 2908 casos de síndromes coronarianas agudasdemonstrou maior risco de recorrência de eventos, noperíodo de 16 semanas, quando os níveis de CD40Lencontravam-se acima do percentil 90 [21]. A hipótese deque níveis plasmáticos de CD40L relacionam-se comcaracterísticas morfológicas de vulnerabilidade foi testadapor Blake et al. [22], em 49 pacientes com estenose decarótida. Embora os níveis de CD40L não tenham secorrelacionado ao porcentual de estenose, CD40L acima damédia se associou com a presença de lagos lipídicosacelulares intraplaca.

Estudos de correspondência histológica também têm seproposto ao estudo da eventual ação das metaloproteinasesde matriz extracelular na ateromatose de carótida. Sapienzaet al. [23], analisando 53 casos consecutivos de EC,demonstraram que nos pacientes com lesões classificadasmicroscopicamente como instáveis, os níveis séricos dediversas metaloproteinases foram significativamente maioresdo que nas lesões estáveis. Entretanto, por meio do dopplertranscraniano, Loftus et al. [24] observaram que níveiselevados da metaloproteinase de matriz tipo 9 relacionaram-se à maior ocorrência de microembolismo intra-operatório,durante EC, enquanto Molloy et al. [25] conseguiramdemonstrar a correlação entre elevação de metaloproteinasede matriz tipo 8, sintomas recentes, embolização silenciosae evidências histológicas de ruptura da placa. Recentemente,Sluijter et al. [26] propuseram que a atividade das diferentesMMPs pode variar de acordo com o predomínio celular daplaca de ateroma. A análise de 150 espécimes de EC revelouatividade significativamente maior das metaloproteinase dematriz tipo 8 e 9 nas lesões ricas em macrófagos, e dametaloproteinase de matriz tipo 2 em placas com predomíniode células musculares lisas. A correlação entre os elementoscelulares, sintomas e níveis de metaloproteinase de matriztipo 8 e 9 também foi testada por Verhoeven et al. [27], em404 pacientes submetidos à cirurgia de carótida. Nos casoscom AIT ou AVE recentes, os níveis de metaloproteinasesforam significativamente maiores do que os observados nospacientes assintomáticos (p<0,001). No entanto, emborapareça haver relação direta entre a elevação destesmarcadores e vulnerabilidade da placa, não há aindaevidências para seu emprego como preditor de risco naprática clínica.

Outro grupo de substâncias com atividade comprovadana doença ateromatosa, tanto em nível tecidual quantoplasmático, são as interleucinas [28]. Embora a maioria dasinterleucinas tenha papel pró-inflamatório, sendo as maisestudadas as interleucinas-1,-2,-6,-7,-8 e -18, alguns

subgrupos parecem ter qualidades antiinflamatórias, o quedetermina uma modulação do efeito resultante e produzoscilações durante o curso da doença. Atividademarcadamente mais elevada da interleucina-18 foi observadapor Mallat et al. [29] em placas de carótida sintomáticas ouulceradas, em comparação a casos considerados estáveis.Também foi demonstrado seu efeito estimulante naprodução de fator de necrose tumoral alfa, de interferon emoléculas de adesão, ou indutor da apoptose celular, apartir da interação com a interleucina-12 [30]. Recentemente,a relação entre elevados níveis de interleucina-18 circulantee adelgaçamento da capa fibrosa em placas de carótida foidemonstrada por Yamagami et al. [31], em 366 pacientessem eventos cerebrovasculares prévios, achadoscomparáveis aos descritos por Elkind et al. [32], em relaçãoà interleucina-2. Embora com menor consistência, o possívelefeito antiinflamatório de alguns tipos de interleucinastambém tem sido investigado. Em análise histoquímicapreliminar de 21 espécimes de EC, demonstrou-se relaçãoinversa entre a expressão da interleucina-10 com a produçãode óxido nítrico sintetase e a taxa de apoptose celular,sugerindo um efeito protetor contra a excessiva necroseintraplaca e, supostamente, conferindo estabilidade àslesões [33].

Dentre todas as substâncias inflamatórias associadasà aterogênese, a proteína C reativa (PRC) tem se afirmadocomo o mais importante biomarcador de eventoscardiovasculares, principalmente após a descoberta daforma de aferição ultra-sensível (PCR-us) [34,35]. A PCR éum polipeptídeo secretado pelo fígado, principalmente, emresposta à elevação dos níveis plasmáticos de interleucina-6, que apresenta ação comprovada na diferenciação dosmacrófagos em células espumosas [36], na produção demoléculas de adesão e selectinas [37], no recrutamentolocal de monócitos [38], na ativação do complemento [39],na destruição celular mediada por linfócitos T [40], napotencialização dos efeitos da angiotensina II [40] e naatenuação da produção e da ação do óxido nítrico [41].

A associação entre níveis elevados de PCR-us eprognóstico cardiovascular foi primeiramente demonstradanas síndromes coronarianas agudas (SCA), a partir daevidência de que níveis de PCR-us ≥ 0.3g/dl relacionaram-se a mais episódios isquêmicos, e pior evolução, tantoprecoce quanto tardiamente [42,43]. Em pacientes apósinfarto agudo do miocárdio, o estudo CARE [44] revelourisco aumentado de eventos recorrentes ou morte, napresença de níveis elevados de PCR-us, resultadoconsonante com o de outros autores [45,46].

Quando associado ao escore de Framingham e aosníveis de LDL colesterol, a PCR-us pode adquirir valorpreditivo adicional, na evolução da doença coronariana[47,48]. Além disso, a PCR-us tem sido apontada em váriosestudos como preditor de morte súbita, infarto cerebral ou

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desenvolvimento de doença arterial obstrutiva de membrosinferiores, ainda que com um efeito menos robusto [49-51].

O papel da PCR-us na predição de eventoscerebrovasculares foi estudado, em uma coorte do estudode Framingham, que correlacionou a incidência do primeiroepisódio de AIT ou AVE, com quartis séricos de PCR-us, aolongo de 14 anos. Nos 1462 casos avaliados, o quartilsuperior duplicou o risco relativo dos desfechos noshomens, e triplicou nas mulheres, independente da idade,embora na amostra predominassem indivíduos idosos(média 70 anos) [50]. Também tem sido sugerido que a PCR-us elevada pode ser preditor independente de morte eeventos recorrentes, após o primeiro episódio de AVE [52,53].

Sem analisar desfechos clínicos, Wang et al. [54]demonstraram que o desenvolvimento de espessamentomédio-intimal da carótida interna foi mais freqüente noquartil superior de PCR-us, em 3173 pacientes com placasassintomáticas. Este resultado manteve se significativosomente nas mulheres, após ajuste para outros fatoresde risco. No estudo de Rotterdam, os níveis de PCR-us,interleucina-6 e de moléculas de adesão foramcomparados à gravidade da aterosclerose, em sítiosarteriais distintos. Na bifurcação carotídea, somenteníveis do tercil superior da PCR-us (≥ 0,28 g/dl) tiveramassociação com espessamento médio-intimal, e duplicaramo risco de desenvolver-se estenose moderada ou grave(≥ 50%) [55]. A associação entre PCR-us, espessamentomédio-intimal da carótida e risco de AVE foiprospectivamente avaliada em 5417 pacientes, noCardiovascular Health Study [56]. Observou-secorrelação fortemente positiva entre os níveis de PCR-use AVE, nos casos com espessamento presente (p<0,02).

A associação entre concentração plasmática de PCR-us,estrutura histológica e imunocitológica da placa de carótida,e presença de sintomas neurológicos foi criteriosamenteinvestigada por Alvarez-Garcia et al. [57], em 62 pacientessubmetidos à EC. A média de PCR-us foi significativamentesuperior nos casos sintomáticos e nos classificados comoinstáveis à histologia (p<0,001), demonstrando-se tambémuma correlação positiva com a presença de magrófagos elinfócitos T na placa. Estes resultados corroboram o empregoda PCR-us como marcador de vulnerabilidade da doençacarotídea. Entretanto, o fato do grupo classificado comoclinicamente instável incluir também pacientes com quadrosisquêmicos antigos, sem sintomas recentes, pode ser viésde confusão relevante e dificultar a interpretação dosresultados.

Por outro lado, a associação de PCR-us, interleucina-6 einfarto cerebral silencioso foi prospectivamente avaliada em194 pacientes sem evidências de doença carotídea,coronariana ou arteriopatia periférica, no período de 10 anos.Nos 40 casos de infarto cerebral silencioso de pequenaextensão, documentados por ressônancia encefálica, os

níveis de PCR-us e IL-6 mostraram-se significativamentesuperiores, o que sugere uma ação pró-inflamatória destesmediadores em artérias intracranianas [58].

Entretanto, o comportamento da PCR-us em pacientescom doença coronariana e estenose carotídea tem sidodescrito como não linear e controverso por alguns autores.Choi et al. [59] avaliaram, prospectivamente, odesenvolvimento de eventos coronarianos e espessamentomédio-intimal da carótida interna, em uma coorte de 122pacientes hipertensos, e compararam com os níveis deinterleucina-6 e PCR-us. Além de a PCR-us apresentar-sesignificativamente elevada somente nos casos de doençacoronariana, este marcador não obteve correlação comdoença de carótidas, nem mesmo quando comparado acontroles normotensos.

Recentemente, a American Heart Association publicourevisão sistemática com as recomendações para uso clínicode vários marcadores inflamatórios na aterosclerose. Emrelação à PCR-us, concluiu-se que não encontrava-sejustificado ainda seu emprego como preditor isolado deeventos na população geral, e sim como adjuvante empessoas com risco estimado de doença coronária entre 10%a 20%, em 10 anos [60]. Entretanto, a extensão desteguidelines correspondente às doenças cerebrovascularesdemonstrou haver evidência insuficiente para o usosistemático da PCR-us na prevenção primária do AVE. Naprevenção secundária, há reconhecido valor prognósticoquando associada a outros fatores, e seu papel comodeterminante de decisões terapêuticas ainda não estáestabelecido [61].

A influência da dosagem de PCR-us associada aos níveisséricos do complexo fosfolipase A2-lipoproteína, naincidência de AVE, foi recentemente investigada no estudoARIC, em 12.819 pacientes. Após ajuste para outros fatoresde risco, quando PCR-us e complexo fosfolipase A2-lipoproteína encontravam-se nos tercis superiores, o riscode AVE elevou-se oito vezes (p<0,001) [62]. Resultadossimilares foram relatados no Rotterdam study, que analisoua relação entre complexo fosfolipase A2-lipoproteína edesenvolvimento de doença coronária e/ou AVE [63].

O fator quimiotático de monócitos 1 tem sido referidocomo relacionado à dislipidemia e à instabilização da doençacoronária, por alguns autores [64,65]. No Dallas Heart Study[66], a proporção de pacientes com coronariopatia detectávelaumentou linearmente conforme a elevação dos quartis defator quimiotático de monócitos 1 (de 17% no quartil inferiorpara 32% no quartil maior - p<0,0001). Expressão aumentadade fator quimiotático de monócitos 1 foi descrita em carótidasateromatosas de humanos, em comparação às sadias, porémsua relação com desfechos agudos ainda não é clara [67].

Agentes infecciososA possível contribuição de alguns processos

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infecciosos, acelerando o crescimento das placas de ateroma,ou facilitando a ruptura e/ou instabilização, vem sendo bemestudada, em especial a infecção por Chlamydiapneumoniae (clamídia). Anticorpos contra clamídia têm sidodetectados em espécimes de placas coronarianas e decarótida, o que sustenta a hipótese de causalidade [68,69].Fagerberg et al. [70] estudaram, prospectivamente, aassociação entre anticorpos contra clamidia ecitomegalovírus com a incidência de eventoscerebrovasculares. Analisando 152 homens durante 6,5anos, os autores demonstraram um risco oito vezes maiorde AVE, nos pacientes com altos títulos contra clamídia,mas não contra citomegalovírus (p=0,043). Posteriormente,os mesmos pesquisadores observaram que aseropositividade para clamídia associava-se aoespessamento médio-intimal da carótida em 113 homens comhipertensão arterial [71].

A correlação entre infecção recente por clamídia einstabilidade clínica da doença carotídea foi investigada porKatsenis et al. [19], estudando 35 pacientes submetidos àEC. A positividade dos anticorpos se relacionou com apresença de sintomas, mas não com características ultra-sonográficas de vulnerabilidade. Gibbs et al. [72], em estudomais criterioso, compararam a presença de clamídia na placa,o grau de embolização perioperatória (por Dopplertranscraniamo) e a ocorrência de infarto cerebral em 98pacientes sintomáticos. A constatação de que somente 25%dos casos tinham evidências de clamídia na placa e aausência de correlação deste achado com taxa deembolização ou AVE ipsilateral sugerem que outrosmecanismos estejam envolvidos no processo deinstabilização. Controvérsia semelhante há em relação aouso de antibióticos contra clamídia como estratégia deprevenção secundária e terciária na doença cerebrovascular.Ensaio clínico conduzido por Sander et al. [73] comparou oefeito da roxitromicina no desenvolvimento de placas decarótida em 272 pacientes acima de 55 anos, com infartocerebral prévio. Após seguimento de três anos, no grupointervido, houve diminuição significativa do espessamentomédio-intimal, nos casos com titulação positiva, porémnenhuma alteração nos pacientes não reagentes. No entanto,Ieven et al. [74] não observaram diferença na titulação deanticorpos IgG contra clamídia, aferidos também porimunofluorescência, entre 106 pacientes com doençacoronária, e 112 controles sadios, provavelmente por reaçãocruzada com outras bactérias. Por outro lado, Vainas et al.[75] descreveram associação entre seropositividade IgA, etromboembolismo intra-operatório em placas consideradashistologicamente estáveis, sugerindo que a infecção porclamídia possa exercer também um efeito trombogênico naaterosclerose.

Estudo prospectivo recente, analisando ocomportamento dos anticorpos contra Clamídia, herpes vírus

e citomegalovírus, em 109 pacientes com estenose carotídeaacima de 50%, não apontou diferenças na titulação entre osgrupos, nem na comparação entre pacientes assintomáticose sintomáticos, ou mesmo na comparação com os níveis dePCR-us, enfraquecendo a hipótese de que processosinfecciosos deteminem diretamente a instabilização de lesõesexistentes [76].

Papel dos auto-anticorposO papel da ativação do sistema imune, a partir de

anticorpos anticélulas endoteliais, vem sendo recentementepesquisado na doença aterosclerótica. Farsi et al. [7],procedendo a dosagem de anticorpos anti-â2 glicoproteína(IgG e IgM – ELISA) em 93 pacientes submetidos àangioplastia coronária percutânea, e comparando a 105controles, observaram que a prevalência dos anticorpos foide 13% no grupo com doença coronária e de apenas 1% nogrupo controle (p<0,001). Além disso, dentro do grupocoronariopata, os títulos foram significativamente maioresnos pacientes com angina instável do que os com anginaestável (p<0,01), e a taxa de reestenose angiograficamentedocumentada foi de 66% nos casos com anticorpospositivos, e de somente 14% nos pacientes negativos(p<0,0004). Estes achados em conjunto sugerem a presençade um estado inflamatório imunoativado na doença instável,ou submetida à injúria endotelial por cateter.

A correlação dos níveis de anticorpos anticardiolipinacom o risco de infarto agudo do miocárdio foi estudada emuma coorte do Helsinki Heart Study, que, entre 19.000pacientes, acompanhou 133 homens portadores dedislipidemia por cinco anos. A dosagem de anticorpos daclasse IgG foi significativamente maior nos casos quedesenvolveram infarto subseqüente ou morte súbita do quenos controles (0,417 vs 0,361; p<0,005)[77]. Sherer et al. [78]também evidenciaram elevação de anticorpos anti-cardiolipina e anti-â2 glicoproteína em pacientes com doençacoronária com e sem hipertensão arterial. Resultadossemelhantes em relação à arteriopatia periférica foram escritospor de Godoy et al. [79], em 40 pacientes com idade entre 45e 84 anos, nos quais o risco de desenvolver claudicaçãoquadriplicou quando níveis elevados de anticorposanticardiolipina foram observados (p<0,0001). Estudando arelação entre anticorpos anti-â2 glicoproteína e infartocerebral, Staub et al. [80] compararam 92 casos de AVE com93 controles, demonstrando que níveis elevados deanticorpos da classe IgA conferiram risco significativamenteaumentado para a ocorrência do desfecho (p=0,025).Entretanto, análise recente de uma coorte de 4974 pacientesdo estudo de Framingham [81] demonstrou que a elevaçãodos títulos de anticorpos anticardiolipina conferiu riscosignificativo de desenvolver AVE e/ou de AIT apenas nasmulheres.

Na doença obstrutiva de carótidas, já foi demonstrada

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por George et al. [82] expressão aumentada de anticorposanti-â2 glicoproteína nas regiões subendoteliais da placa,possivelmente indicando interação com células endoteliais,macrófagos e linfócitos. Entretanto, somente estudos futurospoderão confirmar se os anticorpos anticardiolipinaconstituem fator de risco independente, ou meramente umfenômeno incidental, nos processos ateroscleróticos [10].

Também o papel citoprotetor das proteínas de choquetérmico (heat shock protein) tem sido investigado no cursodas doenças cardiovasculares. As proteínas de choquetérmico constituem uma família de proteínas com pesomolecular entre 20 e 150 daltons, que demonstram seqüênciasde aminoácidos altamente homogêneas entre espéciesdiferentes, como bactérias e o homem. Elas têm sua expressãoaumentada nas situações de estresse, como infecções, altatemperatura, exposição a radicais livres e injúria endotelial.Várias evidências experimentais e clínicas têm relacionado aexpressão das proteínas de choque térmico, ou mesmo ostítulos de anticorpos, à gravidade e à instabilidade da doençaaterosclerótica. Estas análises utilizam proteínas de choquetérmico recombinantes de agentes infecciosos, comomicobactérias, Helicobacter pylori e Chlamydiapneumoniae, atribuindo uma possível relação de eventoscardiovasculares agudos a uma resposta auto-imunedesencadeada ou não pela exposição a bactérias [9,83-86].

Birnie et al. [87] pesquisaram a possível associação deanticorpos antiproteína de choque térmico 65 comaterosclerose coronária, em 136 pacientes submetidos acoronariografia. Estes autores constataram que as titulaçõesdo anticorpo se relacionaram com extensão e gravidade dadoença, e que pacientes com infecção por Helicobacterpylori tratados de forma efetiva exibiram queda nastitulações.

Zhu et al. [88], por sua vez, avaliaram a possibilidade deque anticorpos contra proteína de choque térmico 60 humanaconferirem risco para aterosclerose. Dos 391 pacientessubmetidos a coronariografia, 75% apresentaram fração IgGpositiva. A presença do anticorpo esteve também associadaà gravidade da doença, pois títulos altos se relacionaram àdoença em maior número de vasos, mesmo após o ajustepara outros fatores de risco.

Prohaszka et al. [89] avaliaram ambos anticorpos paraproteína de choque térmico humana 60 e 65, em uma coorteenvolvendo três grupos de pacientes: 1) coronariopatasgraves submetidos à cirurgia de revascularização; 2)pacientes com fatores de risco para cardiopatia isquêmica ecoronariografia normal; 3) controles sadios. Na análisemultivariada, apenas os níveis de anticorpos para proteínade choque térmico 60 foram consideravelmente mais altosno grupo I do que nos outros grupos.

Mukherjee et al. [90] investigaram o papel dos anticorposantiproteína de choque térmico em pacientes que evoluíramcom reestenose de artérias coronárias, após angioplastia

percutânea. O grupo de pacientes com reestenose cursoucom níveis sustentados do anticorpo, enquanto aquelescom evolução favorável apresentaram queda nos seustítulos, sugerindo que um declínio nos níveis pode indicarum prognóstico melhor após revascularização.

Na doença obstrutiva de carótidas, a correlação comtítulos elevados de anticorpos antiproteína de choquetérmico 65 foi primeiramente demonstrada por Xu et al. [91].Em estudo transversal populacional, os autores dosaram ostítulos séricos de anticorpos IgG contra proteína de choquetérmico 65 recombinante de micobactéria em 867 indivíduoscom idade entre 40 e 79 anos e compararam os resultadoscom a avaliação da bifurcação carotídea por ultra-sonografia. Houve uma correlação significante entre títuloselevados de anticorpos e presença de placas nos pacientesacima de 60 anos, mesmo após controle de fatores comosexo, tabagismo, diabete e dislipidemia (p < 0,003).

O significado clínico desta associação foi investigadosubseqüentemente pelos mesmos autores, por meio doseguimento de 750 pacientes arrolados para o estudo anterior,constatando-se que a elevação dos referidos anticorposnão somente apresentou forte correlação com lesõesevolutivas de carótida (r = 0,78), como também foi um preditorindependente de mortalidade em 5 anos (p<0,001) [92].

Somente por meio de estudos futuros, a relevância dosanticorpos antiproteína de choque térmico na aterogênese,e suas possíveis implicações diagnósticas e terapêuticas,poderão estar melhor compreendidas [93].

Aspectos morfológicos do ateroma na doença carotídeaEmbora o porcentual de estenose carotídea defina, na

atualidade, as decisões terapêuticas, os eventoscerebrovasculares são determinados por placas vulneráveis,que em parte dependem de características morfológicasdistintas. Nesse contexto, vários estudos têm propostoaprimoramentos nas técnicas de imagem, no sentido deidentificar as placas de alto risco, a maioria dos quaisutilizando a composição histológica como padrão-ouro[11,94]. Entretanto, a correlação direta entre histologia einstabilidade da placa ainda não se encontraconsistentemente estabelecida. Estudo clássico deHatsukami et al. [95] analisou constituintes histológicos de43 espécimes de EC, quanto à quantidade de fibrose intimal,lagos lipídicos ou necróticos, hemorragia intraplaca ecalcificação, e comparou com a presença de sintomas pré-operatórios, não tendo encontrado diferenças significativasentre as classes clínicas. Recentemente, revisão sistemáticade Lovett et al. [96] avaliou a qualidade e a comparabilidadede 73 estudos correlacionando exames de imagem ehistologia da placa de carótida. Somente em 23% deles houveavaliação da reprodutibilidade na metodologia das diferentestécnicas de aquisição de imagem, e em apenas 12% os dadoshistológicos foram comparáveis, não havendo em nenhum

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dos estudos referência à possível limitação de resultados.Além de recomendarem importantes cuidados no acesso eleitura dos dados histológicos, como utilização de amostrasrepresentativas com número semelhante de casos com esem sintomas, registro do tempo em relação aos sintomas, edo tempo entre a obtenção da imagem e da peça, cuidadosde orientação espacial no corte e inclusão das peças,obtenção de cortes de, no máximo, 3 mm, e leitura cega, osautores reforçaram a necessidade de critérios maishomogêneos para estudos que visem avaliar a associaçãoimagem-histologia.

Além de possuir papel definido na determinação do graude estenose e de ser considerada suficiente para a decisãode intervenção, a ultra-sonografia tem contribuídosubstancialmente para a caracterização do conteúdo e dasuperfície da placa de carótida [97-101]. Estágios iniciais daaterosclerose podem ser monitorados pela espessura ultra-sonográfica da parede arterial, chamada espessamentomédio-intimal, que, embora não defina se a infiltração éatribuída à íntima, ou por hipertrofia da média, é reconhecidomarcador de evolução de lesões precoces [102]. Por outrolado, várias evidências indicam que o afilamento da capafibrosa, a presença de conteúdo “mole”, ou de ulceração,conferem instabilidade à placa [103,104], e que a proximidadedos “lagos” de necrose do lúmen, principalmente seassociado à infiltração de macrófagos, predispõe a eventosclínicos [105]. Além disso, tanto em modelos utilizando aultra-sonografia de superfície quanto em estudos maisrecentes com reconstrução computadorizada ou ultra-sonografia intravascular, as imagens de baixa ecogenicidadetêm sido relacionadas ao conteúdo necrótico ou hemorrágicoda placa [106-108], e o grau de calcificação consideradoinversamente proporcional à estabilidade das lesões [75]. Ébem conhecido que, para estenoses de qualquer significadohemodinâmico, pacientes com placas menos ecogênicasapresentam maior incidência de infarto cerebral. Entretanto,a alta variabilidade intra e interobservador, na aquisiçãoconvencional de imagens e nos critérios de caracterizaçãomorfológica da placa, impôs aperfeiçoamentos técnicos [109].Utilizando a reconstrução computadorizada da imagem, comestratificação em “escala de cinza”, Gronholdt et al. [110]analisaram, prospectivamente, 146 pacientes com doençade carótida, durante quatro anos, e observaram que a baixaecogenicidade associou-se a valores mais baixos na escala,e foi preditor independente de AVE, embora apenas no grupode pacientes sintomáticos (n=135). Recentemente, Sztajzelet al. [111] acrescentaram o mapeamento de fluxo colorido àescala de cinza estratificada, em 28 pacientes submetidos àEC, e obtiveram forte correspondência histológica quanto àdeterminação de áreas hemorrágicas, lagos de necrose eirregularidade da superfície. Também a codificação daimagem do modo B, por um modelo computadorizadotridimensional, em tempo real, tem sido proposta na

identificação das placas de risco, diminuindo artefatos ultra-sonográficos [112].

A ressonância nuclear magnética (RNM) de altaresolução representa outro expressivo avanço na análisemorfológica das placas de ateroma, por meio da evoluçãode modelos inicialmente ex vivo, que se mostraram inefetivos,para estudos de correspondência histológica e clínica invivo. Von Ingersleben et al. [113] compararam a imagem dabifurcação carotídea, obtida com a seqüência ponderadaem T1, a cortes histológicos correspondentes, em pacientessubmetidos à EC. Mesmo analisando apenas oito espécimes,já obtiveram significante correlação positiva na identificaçãode áreas de hemorragia, depósitos de lipídios, fibrose ecalcificação. Posteriormente, o mesmo grupo testou acorrespondência histológica das características da capafibrosa – normal versus afilada versus rota – em 22 pacientes.Utilizando o mesmo protocolo de RNM, e considerandoespessura ≥ 0,25 mm da capa fibrosa como normal, ocoeficiente de correlação observado foi de 0,88 (p = 0,01)[114]. Em outro estudo, a ruptura da capa fibrosa foifortemente associada à história recente de AIT ou AVEipsilateral, e ocorreu com mais freqüência em placas comcapa fibrosa adelgaçada, ou com grande centro lipídico [115].

A composição da placa pode ser determinada por RNMutilizando uma combinação de seqüências de pulsos, quevariam conforme o tipo de estrutura que se pretendeidentificar, havendo por isto diferentes classificaçõespropostas. Modelos baseados na quantificação de tecidostêm-se mostrado acurados e reprodutíveis [11]. Saam et al.[116] estudaram com RNM 31 candidatos à EC, utilizandoseqüências com ponderações em T1, T2, e time-of-flight(TOF). Na quantificação de centros lipídicos ou necróticos,perda de matriz extracelular, calcificação e fibrose, obtiveramcorrelação histológica entre 73% e 95% dos casos, propondoa inclusão da técnica na avaliação prospectiva de placasainda sem indicação de intervenção.

De particular interesse tem sido a detecção, pela RNM,de áreas de hemorragia ou de trombos murais,frequentemente associados a placas complexas e eventosclínicos. Moody et al. [117] observaram que a presença demetahemoglobina produz uma amplificação do sinal nasequência ponderada em T1, o que confere à área na qualexiste hemorragia subaguda ou trombo recente um aspectode sinal hiperintenso. Dentre 63 placas que apresentarambrilho intenso na RNM, 44 apresentaram pelo menos umdos quatro critérios histológicos de hemorragia, conferindoao método uma especificidade de 84% e um valor preditivopositivo de 93%, com mínima variabilidade interobservador.Em estudo seguinte, os mesmos autores correlacionaram osinal hiperintenso na placa, à presença de sintomasipsilaterais recentes. Dados da RNM de 120 pacientes comAIT ou AVE foram comparados aos de 14 controles normais,e também à carótida contralateral (assintomática) do mesmo

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paciente. O sinal hiperintenso esteve presente em60% das carótidas sintomáticas, em 36% das carótidasassintomáticas, e em nenhum dos controles (p < 0,001)[118]. A hipótese de que a hemorragia intraplacaestimula a progressão de placas existentes foi testadapor Takaya et al. [119], em 29 pacientes acompanhadospor 18 meses. Neste período, a média de aumento dovolume parietal, e do volume dos centros lipídicos,respectivamente, foi de 7% e 28% nos 14 casos comhemorragia intraplaca ao início do estudo, e de 0,15%e 5%, nos controles sem hemorragia prévia (p < 0,01).Além disso, novas áreas de hemorragia foramobservadas em 43% dos casos e em nenhum doscontroles (p = 0,006). A Figura 1 demonstra exemplosde angiografias por RNM, com e sem sinalhiperintenso.

A determinação do tempo de evolução dehemorragias presentes na placa carotídea, pela RNMde alta resolução, foi recentemente proposta por Chuet al. [120]. Em 27 pacientes submetidos a RNM comseqüências ponderadas em T1, T2, e densidade deprótons (PDW), a qualificação da hemorragia emfresca, recente, ou antiga, demonstrou fortecorrelação histológica (coeficiente kappa = 0,7) e boaacurácia (especificidade de 90% e sensibilidade de74%). Além disso, os autores sugerem que a utilizaçãodesta seqüência na RNM seja capaz de definir aprecisa localização dos trombos em lesõesavançadas, diferenciando hemorragia na placa de

Na atualidade, os exames de uso corrente, nacaracterização da placa de carótida, encontram-se descritosna Tabela 1.

Característica

- Afilamento/ ruptura da capafibrosa- Centro lipídico/ necrótico- Hemorragia intraplaca- Trombos justaluminais- Neovascularização- Imageamento de macrófagos (?)- Atividade enzimática (?)

- Afilamento/ ruptura capa fibrosa- Ulceração/ erosão- Ecoluscência do conteúdo daplaca (hemorragia ou centrolipídico)

Tabela 1. Métodos de imagem e vulnerabilidade da doençacarotídea

Método

Ressonância Magnética deAlta Resolução

Ultra-sonografia

Fig. 1 – A1) Paciente assintomático com estenose de 90%; A2) ausência desinal hiperintenso na seqüência ponderada em T1; B1) paciente com amaurosefugaz há uma semana, e estenose de 90%; B2) sinal hiperintensodemonstrando hemorragia intraplaca na carótida interna (seta)

trombos justa-luminais [121]. Uma vez que a hemorragiaintraplaca, sem ruptura da capa fibrosa, não tem comprovadasua relação direta com sintomas, da mesma forma quetrombos adjacentes à luz em geral indicam erosão, ulceraçãoou ruptura da placa, essa capacidade de diferenciação pelaRNM, se comprovada em estudos subseqüentes, poderáter importante implicação terapêutica no contexto davulnerabilidade.

Ainda em avaliação preliminar, a RNM intravascularparece ser uma promissora técnica de caracterização da placa,principalmente da superfície intimal, com correspondênciahistológica descrita em modelos ex vivo [122]. Da mesmaforma, um aprimoramento recentemente testado in vitro porClarke et al. [123], diz respeito à validação de algoritmosautomáticos de classificação da placa por RNM, utilizandocomo parâmetro a graduação histopatológica da AmericanHeart Association [124].

Futuramente, técnicas como o imageamento molecularda atividade dos macrófagos, de mensuração daangiogênese, da atividade enzimática intraplaca, daapoptose celular, e de partículas-alvo da atividadeinflamatória deverão incorporar o cenário dos métodos deimagem na aterosclerose [9].

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CONCLUSÃO

A aterosclerose de artérias carótidas tem aquirido granderelevância epidemiológica, pela alta prevalência napopulação idosa, e por ser causa freqüente de AVE. Aendarterectomia cirúrgica se constitui o tratamento deescolha nas lesões graves, tendo sua indicação referendadahoje apenas pelo porcentual de estenose.

Entretanto, o emergente conceito de vulnerabilidade daplaca, incorporado a partir do conhecimento de váriosmecanismos bioquímicos, metabólicos, inflamatórios, eautoimunes, presentes nas diferentes fases da aterogênese,tem estimulado o estudo de marcadores capazes deidentificar as lesões de risco. Dentre os mediadoresinflamatórios de expressão sistêmica, a PCR-us tem-sedestacado como preditor da presença e da instabilidade deplacas de carótida, embora interesse recente exista emrelação ao comportamento do CD40, das metaloproteinasesde matriz extracelular, do complexo fosfolipase A2-lipoproteína. O papel dos anticorpos anticardiolipina eantiproteínas de choque térmico na doença de carótida, adespeito de vários estudos experimentais e clínicos,permanece incerto, assim como a suposta relação decausalidade entre infecção por clamídia e aterosclerose.

No âmbito dos métodos de imagem, a caracterizaçãomorfológica da placa tem sido prioritária no aprimoramentotanto da ultra-sonografia quanto da RNM. A hemorragiaintraplaca, áreas hipocelularizadas de conteúdo rico emlipídios, afilamento e/ou ruptura da capa fibrosa tem sidorelacionados como sinalizadores de risco iminente deeventos, principalmente através da RNM de alta resolução.

Por todos estes fatores, uma nova estratificação de riscoaterotrombótico na doença carotídea deverá envolver, nofuturo próximo, a combinação de marcadores inflamatóriossistêmicos, de imagem de alta resolução por RNM, demedidas da atividade molecular intraplaca, com o jáconsagrado porcentual angiográfico de estenose,possivelmente redefinindo os critérios atuais de intervenção.

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