Osteoporose exclusivo: especialistas comentam - Febrasgo

Lim

ay E

dito

ra

ISSN 0100-7254

Vol 4

5 - n

º2- 2

017

Publicação oficial da Federação Brasileira das Associações de Ginecologia e Obstetrícia

REVISTA CONTEMPORÂNEA DE GO

Osteoporose exclusivo: especialistas comentam

CNEs estreia na Femina®

Abordagem da sífilis na gravidez é o tema especial

de abertura

Talento além de GO

Pintor, escritor e crítico de arte: conheça as mil faces

deste colega

Ponto de Vista

Cinco profissionais avaliam caso de hirsutismo e hiperandrogenismo

Outros destaques

Crônica, defesa profissional e quatro artigos de revisão científica e de atualização

Verificar se o anel NÃO se encontra no aplicador. Descartar no lixo comum o aplicador utilizado. NÃO jogar o aplicador no vaso sanitário. NÃO o reutilizar.

Este produto estará disponível apenas através dos médicos ginecologistas ou do MSD Online. Não será comercializado nas farmácias. Em caso de dúvidas, favor entrar em contato com a central de atendimento do MSD Online.

Referências bibliográficas: 1. Diário Oficial da União. Cadastro de Sistema de Equipamentos para a Saúde Importados: Aplicador de anel vaginal. DOU – Suplemento nº 63, de 4 de abril de 2016, p. 95. Disponível em: http://www.in.gov.br/autenticidade.html. Código de verificação: 10102016040400095. 2. Manual de Instruções de Uso do Aplicador de Anel Vaginal. São Paulo; Schering-Plough Indústria Farmacêutica Ltda., 2017. 3. Feldman R, Frenk TL, Yacik C et al. Safety and efficacy of the NuvaRing® Applicator in healthy females: a multicenter, open-label, randomised, 2-period crossover study. Contraception. 2016;94(4):362-5.

WOMN-1210065-0000 IMPRESSO EM FEVEREIRO/2017 VÁLIDO POR 2 ANOS

Copyright © 2015 Merck Sharp & Dohme B.V., uma subsidiária de Merck & Co., Inc., Kenilworth, NJ, EUA. Todos os direitos reservados.

71Femina®. 2017; 45(2):

Nova FEBRASGO

DiretoriaP R E S I D E N T E

César Eduardo Fernandes (SP)

D I R E T O R A D M I N I S T R A T I V O

Marcelo Burlá (RJ)

D I R E T O R F I N A N C E I R O

Corintio Mariani Neto (SP)

D I R E T O R C I E N T Í F I C O

Marcos Felipe Silva de Sá (SP)

D I R E T O R D E D E F E S A E V A L O R I Z A Ç Ã O P R O F I S S I O N A L

Juvenal Barreto Borriello de Andrade (SP)

V I C E - P R E S I D E N T E D A R E G I Ã O C E N T R O - O E S T E

Alex Bortotto Garcia (MS)

V I C E - P R E S I D E N T E D A R E G I Ã O N O R D E S T E

Flávio Lucio Pontes Ibiapina (CE)

V I C E - P R E S I D E N T E D A R E G I Ã O N O R T E

Hilka Flávia Espirito Santo (AM)

V I C E - P R E S I D E N T E D A R E G I Ã O S U D E S T E

Agnaldo Lopes da Silva Filho (MG)

V I C E - P R E S I D E N T E D A R E G I Ã O S U L

Maria Celeste Osório Wender (RS)

P R E S I D Ê N C I A

Avenida Brigadeiro Luís Antônio, 3421 - conj. 903 CEP 01401-001 - São Paulo - SP - Tel. (011) 5573-4919

S E C R E T A R I A E X E C U T I V A

Avenida das Américas - 8.445 - sala 711 Rio de Janeiro - RJ - CEP: 22793-08

Tel. (21) 2487-6336 - Fax (21) 2429-5133

[email protected]

[email protected]@febrasgo.org.br

---------------Femina® é uma revista trimestral disponível

para os sócios da FEBRASGO

Produção de Conteúdo/Projetos Especiais e de Comercialização. Tel. (11) 3186-5600 - [email protected] - Diretor-Presidente: José Carlos Assef - Editor: Walter

Salton Vieira/ MTB 12.458 - Diretor de Arte: Andre Chiodo Silva - Tiragem: 15.000 exemplares. Cartas Redação: Rua Geórgia, 170 - Brooklin - São Paulo - SP - CEP: 04559-010 - Fax: (11) 3186-5624 ou e-mail: [email protected]. Não é permitida a utilização total ou parcial dos artigos, sem prévia autorização da Revista Femina®.

ISSN 0100-7254

C O R P O E D I T O R I A L

Editor-ChefeSebastião Freitas de Medeiros

CoeditoresGerson Pereira LopesGutemberg Leão de Almeida Filho

Editor Científico de HonraJean Claude Nahoum

Ex-Editores-ChefesJean Claude Nahoum

Paulo Roberto de Bastos Canella

Maria do Carmo Borges de Souza

Carlos Antonio Barbosa Montenegro

Ivan Lemgruber

Alberto Soares Pereira Filho

Mário Gáspare Giordano

Aroldo Fernando Camargos

Renato Augusto Moreira de Sá

Lim

ay E

dito

ra

ISSN 0100-7254

Vol 4

5 - n

º2- 2

017



Osteoporose exclusivo: especialistas comentam

CNEs estreia na Femina®

Abordagem da sífilis na gravidez é o tema especial

de abertura

Talento além de GO

Pintor, escritor e crítico de arte: conheça as mil faces

deste colega

Ponto de Vista

Cinco profissionais avaliam caso de hirsutismo e hiperandrogenismo

Outros destaques

Crônica, defesa profissional e quatro artigos de revisão científica e de atualização#2

FEBRASGOFederação Brasileira das Associaçõesde Ginecologia e Obstetrícia



72

C O N S E L H O E D I T O R I A L

FEMINA® não é responsável por afirmações contidas em artigos assinados, cabendo aos autores total responsabilidade pelas mesmas.

Aderson Tadeu Berezowski (São Paulo)

Agnaldo Lopes da Silva Filho (Minas Gerais)

Alberto Carlos Moreno Zaconeta (Distrito Federal)

Alex Sandro Rolland de Souza (Pernambuco) Almir Antonio Urbanetz (Pará) Ana Bianchi (Uruguai)

Ana Carolina Japur de Sá Rosa e Silva (São Paulo)

Angela Maggio da Fonseca (São Paulo)

Antonio Carlos Vieira Lopes (Bahia)

Antonio Chambô Filho (Espírito Santo)

Aurélio Antônio Ribeiro da Costa (Pernambuco) Bruno Ramalho de Carvalho (Distrito Federal) Carlos Augusto Faria (Rio de Janeiro) César Eduardo Fernandes (São Paulo)

Claudia Navarro Carvalho D. Lemos (Minas Gerais)

Coridon Franco da Costa (Espírito Santo) Corintio Mariani Neto (São Paulo)

Cristiane Alves de Oliveira (Rio de Janeiro)

Dalton Ávila (Equador)

David Barreira Gomes Sobrinho (Distrito Federal)

Denise Araújo Lapa Pedreira (São Paulo)

Denise Leite Maia Monteiro (Rio de Janeiro) Edmund Chada Baracat (São Paulo)

Eduardo Sérgio V. Borges da Fonseca (Paraíba)

Eduardo de Souza (São Paulo)

Edson Nunes de Morais (Rio Grande do Sul) Eduardo Leme Alves da Motta (São Paulo)

Fabrício Costa (Austrália)

Fernanda Campos da Silva (Rio de Janeiro) Fernanda Polisseni (Minas Gerais)

Fernando Maia Peixoto Filho (Rio de Janeiro) Fernando Marcos dos Reis (Minas Gerais) Fernando Monteiro de Freitas (Rio Grande do Sul) Frederico José Amedeé Péret (Minas Gerais) Frederico José Silva Corrêa (Distrito Federal) Garibalde Mortoza Junior (Minas Gerais) Geraldo Duarte (São Paulo)

Gian Carlo Di Renzo (Itália)

Hélio de Lima Ferreira F. Costa (Pernambuco) Henrique Moraes Salvador Silva (Minas Gerais) Hugo Miyahira (Rio de Janeiro) Ione Rodrigues Brum (Amazonas) Jorge de Rezende Filho (Rio de Janeiro) José Eleutério Júnior (Ceará) José Geraldo Lopes Ramos (Rio Grande do Sul)

José Mauro Madi (Rio Grande do Sul) José Mendes Aldrighi (São Paulo)

Julio Cesar Rosa e Silva (São Paulo)

Juvenal Barreto B. de Andrade (São Paulo)

Karen Soto Perez Panisset (Rio de Janeiro)

Laudelino Marques Lopes (Canadá)

Laudelino de Oliveira Ramos (São Paulo)

Luciano Marcondes Machado Nardozza (São Paulo)

Luciano de Melo Pompei (São Paulo) Luiz Camano (São Paulo)

Luiz Gustavo Oliveira Brito (São Paulo) Luiz Henrique Gebrim (São Paulo)

Manoel João Batista Castello Girão (São Paulo) Marcelo Burlá (Rio de Janeiro) Marcelo Zugaib (São Paulo) Marco Aurélio Albernaz (Goiás) Marco Aurélio Pinho de Oliveira (Rio de Janeiro) Marcos Felipe Silva de Sá (São Paulo) Maria do Carmo Borges de Souza (Rio de Janeiro) Marilza Vieira Cunha Rudge (São Paulo) Mário Dias Corrêa Jr. (Minas Gerais) Mário Palermo (Argentina)

Mario Silva Approbato (Goiás) Mario Vicente Giordano (Rio de Janeiro) Mary Ângela Parpinelli (São Paulo) Masami Yamamoto (Chile) Mauri José Piazza (Paraná) Maurício Simões Abrão (São Paulo) Miguel Routi (Paraguai)

Olímpio Barbosa de Moraes Filho (Pernambuco) Paulo Roberto Nassar de Carvalho (Rio de Janeiro)

Rafael Cortes-Charry (Venezuela)

Regina Amélia Lopes Pessoa de Aguiar (Minas Gerais)

Renato de Souza Bravo (Rio de Janeiro) Ricardo de Carvalho Cavalli (São Paulo) Roberto Eduardo Bittar (São Paulo) Roberto Noya Galuzzo (Santa Catarina) Rosa Maria Neme (São Paulo) Rossana Pulcineli Vieira Francisco (São Paulo) Roseli Mieko Yamamoto Nomura (São Paulo) Rosiane Mattar (São Paulo) Sabas Carlos Vieira (Piauí) Sérgio Flávio Munhoz de Camargo (Rio Grande do Sul) Silvana Maria Quintana (São Paulo) Soubhi Kahhale (São Paulo) Suzana Maria Pires do Rio (Minas Gerais) Tadeu Coutinho (Minas Gerais) Vera Lúcia Mota da Fonseca (Rio de Janeiro)

Vicente Renato Bagnoli (São Paulo)

Walquiria Quida Salles Pereira Primo (Distrito Federal)

Wellington de Paula Martins (São Paulo) Zuleide Aparecida Félix Cabral (Mato Grosso)

Femina®. 2017; 45(2): 73

E D I T O R I A L

Deixar você atualizado

Para chegar até você, Femina® demanda desprendimento de muitos apaixonados pela revista.

Com o refluxo dos investimentos na publicidade em geral no país, a Febrasgo multiplicou

seus esforços em levar até você uma revista impressa que seja útil na prática clínica e tenha

leitura agradável. Mas vale a pena sempre editar essa publicação e agradecemos os patroci-

nadores desta edição.

Neste volume, a revista traz um excelente texto escrito por autores experientes no assunto:

Osteoporose, riscos e manejo clínico. Em sua seção Ponto de Vista, Femina® reuniu as opiniões

de cinco professores que se dedicam ao estudo dos efeitos de níveis elevados de androgênios

sobre os aspectos clínico e metabólico da mulher. No conjunto, fornecem roteiros práticos para

atuação eficaz no diagnóstico e tratamento do hiperandrogenismo.

Aspecto relevante é a introdução de uma seção destinada às diretrizes e orientações das Comis-

sões Nacionais Especializadas da Febrasgo, na forma de pequenas revisões. O número crescente

de sífilis em gestantes e recém-nascidos na última década justifica a priorização na publicação

deste texto feita pelos editores. No quadro atual, há necessidade de ações concretas de todos

nós: de Femina®, de seus leitores e de todos que, de algum modo, estejam envolvidos nos cuida-

dos pré-natais das gestantes brasileiras.

O impacto da combinação de metformina com citrato de clomifeno no tratamento de infertili-

dade nas mulheres com ovários policísticos é examinado em detalhes. Além de outras revisões

de atualização, textos lúdicos encorpam este volume.

Boa leitura!

é a nossa missão

Femina®. 2017; 45(2): 73-73

74

O nosso diálogo coma Ginecologia já começou.E evolui com asua participação.

ACESSE AGORA:

www.dialogoroche.com.br

MAIO/2017 - BR/NCOM/0517/0028

ACESSE O DIÁLOGO ROCHE e comece a interagir com o nosso conteúdo exclusivo para sua especialidade, que inclui aulas em parceria com a Febrasgo, abordando o câncer de colo do útero e o HPV. Esperamos sua visita.

50107-414946-Anuncio_Dialogo_Roche-210x280.indd 1 5/25/17 3:50 PM

75

Í N D I C EÍndice FEMINA®#2

MATÉRIA DE CAPADois artigos exclusivos sobre Diagnóstico e Tratamento da Osteoporose por três especialistas

PONTO DE VISTACaso relevante de Hirsutismo e Hiperandrogenismo,

com a opinião de cinco professores

110. Avaliação crítica do papel da citologia cervical em meio líquido no rastreamento do câncer do colo uterino

115. Há um momento ideal para uma mulher criopreservar seus oócitos?

119. Papel da Apoptose em Obstetrícia

127. Metformina e citrato de clomifeno no tratamento de infertilidade na síndrome dos ovários policísticos

Artigos de Revisão

AgendaMarque para você não esquecer os eventos importantes.

76

crônica Médica/poetisa manda seu recado florido

Doutor S/A Febrasgo se reúne com entidades contra norma do Cofen

95

133

ARTIGOS CNEsNovidade da Femina®

estreia com a Abordagem da Sífilis na Gravidez CNES

90

TALENTO ALÉM DE GOConfira o retrato multiartístico do nosso colega

106

110

134

96

M A T É R I A D E C A P A

Osteoporose

Femina® apresenta dois artigos exclusivos sobre Osteoporose (Identificando o Risco de Fratura e Seleção de Medicamentos e Avanços no Manejo Clínico). Escritos por três especialistas de reconhecida capacidade analítica, o conteúdo pode ser considerado um guia de prestação de serviços e de atualização científica na rotina de atendimento dos leitores de Femina®. Ótima leitura!

1. Professor Afiliado ao Departamento de Ginecologia da Faculdade de Medicina do ABC. 2. Professor Doutor Titular do Departamento de Ginecologia da Faculdade de Medicina do ABC. Endereço para correspondência: Faculdade de Medicina do ABC - Avenida Príncipe de Gales, 821 Vila Príncipe de Gales - Santo André – São Paulo CEP: 09060-650. email: [email protected] Data de Submisssão: 30/11/2016 Data de Aprovação: 09/12/2016

Marcelo Luis Steiner1, Rodolfo Strufaldi1, César Eduardo Fernandes2

76

77Femina®. 2017; 45(2): 76-89

Steiner ML, Strufaldi R, Fernandes CE

RESUMOA osteoporose é a doença do metabolismo ósseo mais comum, afetando cerca de 200 milhões de pessoas em todo o mundo. As fraturas por fragilida-de, sua consequência mais temida, são a maior cau-sa da diminuição da qualidade de vida, morbidade e mortalidade feminina na pós-menopausa. Entre-tanto, identificar as mulheres com risco de fratura e que beneficiar-se-ão do tratamento farmacológico é desafiador. Metodologias de seleção são falhas, sendo intenso o debate atual sobre o tratamento excessivo versus deficiente. A definição da probabi-lidade de fratura em termos absolutos, utilizando fatores de risco clínicos e avaliação da densidade óssea, com auxílio de ferramentas clínicas, é a for-ma utilizada atualmente na seleção de indivíduos para tratamento. O ginecologista precisa conhecer e dominar esta abordagem para realizar uma boa assistência a mulheres com osteoporose.

Palavras-chaves: Osteoporose, Diagnóstico, Fatores

de Risco, Densitometria Óssea.

ABSTRACTOsteoporosis is the most common disease of bone me-

tabolism, affecting approximately 200 million people

worldwide. The fragility fractures, his most feared con-

sequence, are a major cause of decreased quality of life,

morbidity and mortality in postmenopausal women.

However, identifying women with high risk of fracture

which will benefit from pharmacological treatment is

challenging. Screening methodologies are not accurate

leading to an intense debate about over versus sub treat-

ment. Acquiring probability of fracture, using clinical risk

factors and bone mass, with clinical tools assistance, is

the best way to select individuals for treatment. The gyne-

cologist must know and master this approach to make a

good assistance to women with osteoporosis.

Keywords: Postmenopausal Osteoporosis, Diagnosis,

Risk Factors, Dual-Energy X-Ray Absorptiometry.

INTRODUÇÃOO aumento da expectativa de vida e o consequente envelhecimento populacional associam-se ao au-mento da prevalência de osteoporose e fraturas de fragilidade.(1) Tal fenômeno certamente ocorre no Bra-sil, onde a expectativa de vida aumentou em média 21 anos, saltou de 50 anos em 1952 para 71 em 2010 e estima-se que será de 80 anos em 2050.(2)

As fraturas osteoporóticas representam um proble-ma de saúde pública por seu tratamento determinar importante custo financeiro ao sistema de saúde e, por sua ocorrência, impactar negativamente na qua-lidade de vida dos indivíduos afetados.(3,4) Dessa for-ma, a sua prevenção e tratamento precisam estar no foco da assistência médica de qualquer país.

Na concepção de qualquer estratégia para diminuição do impacto da osteoporose e da ocorrência de fratu-ras em mulheres, o ginecologista desempenha papel fundamental. Isso porque ele tem a possibilidade de acompanhar a mulher em momentos definidores da saúde óssea. Desde o momento da consolidação do pico de massa óssea, passando pelo impacto do hi-poestrogenismo no tecido ósseo na peri e pós-meno-pausa e, por fim, no momento do pico de prevalência das fraturas que ocorre após a sexta década de vida.

Sendo assim, é imperioso que este especialista tenha conhecimento adequado da fisiologia óssea, saiba identificar mulheres com risco de osteoporose ou fra-tura osteoporótica e seja capaz de estabelecer trata-mento adequado. Neste artigo faz-se uma revisão da abordagem à doença osteoporose, focando principal-mente no diagnóstico e indicação de tratamento em mulheres na pós-menopausa.

Osteoporose e resistência ósseaOsteoporose é uma doença sistêmica caracterizada por diminuição da massa óssea e alteração microar-quitetural do tecido ósseo, com um aumento da fra-gilidade óssea e da susceptibilidade a fraturas.(5) No período prévio ao exame de densitometria óssea (DXA), eram considerados com osteoporose apenas indivíduos com fratura por fragilidade.(6,7) Depois, já com o advento deste exame, a Organização Mundial

Identificando o Risco de FraturaOsteoporosis: Targeting the Risk of Fracture

78

M a t é r i a d e C a p a

da Saúde (OMS) definiu a classificação da osteoporose baseada na massa óssea. Indivíduos com T score< -2.5 desvios padrões (dp) apresentavam osteoporose, risco aumentado para fratura e deveriam ser tratados.(8)

Entretanto, no início deste século, observou-se que a abordagem para prevenção de fraturas baseado apenas na massa óssea era ineficaz. Indivíduos com massa óssea normal ou osteopenia também apre-sentavam fratura.(9) Atualmente, a estimação do risco absoluto individual de fratura como determinante da abordagem terapêutica impõe novo conceito na assistência à osteoporose.(10)

O principal desafio não é fazer o diagnóstico de osteopo-rose, mas identificar o risco de fratura a curto e longo pra-zo e estabelecer a conduta terapêutica adequada.(7) Ocor-re que, a despeito da existência de ferramentas clínicas auxiliares como o Fracture Risk Assessment tool (FRAX)(11), identificar o risco de fratura e basear nela a conduta tera-pêutica pode ser desafiador para muitos ginecologistas.

Dessa forma, torna-se importante o conhecimento dos principais fatores envolvidos na resistência do tecido ósseo que podem influenciar a decisão clínica.

O osso é composto por uma porção mineral, con-tendo basicamente cristais de hidroxiapatita (Ca10(PO4)6(OH)2), uma porção orgânica (~90% colá-geno tipo 1, ~5% proteínas não colágenas (NCPs),~2% gordura/peso corpóreo e água. O risco de um osso fraturar depende da “quantidade” de osso mineralizado (densidade mineral óssea) e daquilo conhecido como “qualidade óssea” que inclui fatores relacionados à com-posição (percentual de cada componente), mineraliza-ção (organização dos minerais, tamanho e perfeição dos cristais), quantidade e disposição do colágeno, morfolo-gia, microarquitetura e presença de microfraturas.(12-14)

O risco de fratura está diretamente relacionada às al-terações na quantidade e na qualidade óssea, sendo mandatória a avaliação de ambos na definição do risco.

Avaliação da quantidade ósseaA avaliação da massa óssea é feita através da medição da densidade mineral óssea. Na prática clínica, o exa-me de absorciometria de raio x de dupla energia (DXA),

que mede a densidade mineral óssea areal (aBMD, g/cm2), é o mais utilizado. Ele permite o diagnóstico de osteoporose e auxilia na avaliação do risco de fratura.(8) Normalmente, indivíduos com T-score inferior a -2,5 dp em qualquer sítio ósseo na DXA tem diagnóstico de os-teoporose (fragilidade por alteração na quantidade ós-sea) e indicação de tratamento farmacológico.(1,15) Os in-divíduos com valores de T-score entre -1,0 e -2,5 dp são classificados como osteopênicos e aqueles com valores superiores a -1,0 dp, considerados normais. Do ponto de vista prático, estes resultados auxiliam na definição do risco absoluto de fratura.(15,16)

Nas mulheres, recomenda-se a realização da DXA a partir dos 65 anos de idade, ou previamente, quan-do há fatores de riscos clínicos para fratura.(15-18) Des-tacam-se menopausa anterior aos 45 anos, índice de massa corpórea inferior a 21 kg/m2, fratura de fragili-dade em quadril em parente de primeiro grau, taba-gismo, etilismo e artrite reumatoide.(19)

O benefício da realização rotineira da DXA antes dos 65 anos em mulheres saudáveis não se justificaria pelo pequeno impacto na conduta terapêutica.(20) Neste período, apesar da perda de massa óssea transitória, a prevalência de osteoporose e o risco de fratura são baixos.(21,22) Independentemente do conhecimento da massa óssea, a principal orientação costuma ser ativi-dade física, suplementação ou orientação nutricional e mudanças de hábitos de vida.(20)

De maneira distinta, sabe-se que a massa óssea possui impacto no risco de fratura independentemente da idade.(22) Mulheres com idade entre 50 e 65 anos com osteoporose demonstram ter risco aumentado para fratura e não identificá-las pode ser desastroso.(21)

Dessa forma, como estratégia para melhorar a acurá-cia da densitometria óssea na identificação de mulhe-res com osteoporose, orienta-se avaliar os fatores de risco clínicos para baixa massa óssea. Existem mais de 90 preditores de diminuição de massa óssea e avalia-ção destes para definir a solicitação da DXA costuma ser desafiadora.(15,21) Além disso, as diretrizes sobre a solicitação deste exame para mulheres entre 50 e 65 anos são imprecisas.(20) Sendo assim, o julgamento clí-nico do médico deve nortear a solicitação do primeiro exame de DXA.(21)

Femina®. 2017; 45(2): 76-89

79

Por outro lado, entende-se que a solicitação de um novo exame de densitometria óssea deva seguir um racional clínico mais rigoroso e ser embasado tanto no risco absoluto de fratura como num provável impac-to na conduta terapêutica. A realização frequente de DXA em mulheres com idade inferior a 65 anos, sem o diagnóstico de osteoporose no primeiro exame, não demonstra benefício.(21) Dessa forma, consideramos que, a melhor juízo clínico, mulheres saudáveis com massa óssea normal no primeiro exame podem ser reavaliadas aos 65 anos, aquelas com osteopenia rea-valiadas em torno de 5 anos, e as com osteoporose de acordo com a conduta terapêutica estabelecida.

Avaliação de qualidade ósseaDiferentemente da quantidade óssea, não há, até o momento, um método acurado e aplicável na prática clínica para avaliação da qualidade óssea.(14) A avaliação deste componente da resistência óssea é feita de ma-neira indireta através dos fatores de risco clínicos de fra-tura.(5) A constatação de que fatores clínicos associam-se a maior risco de fratura independentemente da massa óssea, e aumentam a sensibilidade para predição da fratura, transformou a abordagem da osteoporose.(5,15,16) Atualmente, há situações que a decisão da estratégia terapêutica dispensa a avaliação da densidade mineral óssea e baseia-se apenas no risco absoluto de fratura determinado por fatores de risco clínicos.(5,23,24)

O exemplo mais claro do impacto dos fatores clínicos no risco de fratura é a idade. Para uma densidade mi-neral óssea compatível com T-score de -2.5 dp no colo femoral, o risco de fratura varia significativamente com a idade: aos 50 anos, a probabilidade de fratura de quadril em 10 anos é 2%; já aos 80 é de 12%.(25)

Estudo brasileiro, incluindo 1695 mulheres de dife-rentes regiões do Brasil, encontrou como principais fatores clínicos de risco de fratura: idade avançada, menopausa precoce, estilo de vida sedentário, baixa qualidade de vida, alta ingesta de fósforo, diabetes melitus, quedas, uso crônico de benzo-diazepínicos e história de fratura de quadril após 50 anos em parentes de primeiro grau.(3) Tais fato-res refletem uma deterioração da qualidade óssea e certamente impactam na resistência do osso. Reco-menda-se a utilização destes fatores na avaliação de solicitação da densidade mineral óssea e mesmo para avaliação de risco de fratura em mulheres brasileiras acima de 50 anos.

Na prática clínica, entretanto, a avaliação conjunta da quantidade e da qualidade óssea do indivíduo para aumentar a sensibilidade de identificação de fratura pode ser difícil. Há o questionamento: dentre os diver-sos fatores clínicos relacionados à osteoporose e ao ris-co de fratura, quantos, quais e como considera-los na


Femina®. 2017; 45(2): 76-89

80


decisão terapêutica?(5,24,25) Mulheres com comprome-timento extremo da quantidade ou qualidade óssea certamente têm risco aumentado e beneficiar-se-ão do tratamento farmacológico. De maneira distinta, a classificação de risco daquelas contidas entre a nor-malidade (nenhum risco) e alto risco pode ser variável, dependente do avaliador, e a decisão sobre o benefí-cio do tratamento menos acurada.

Considerando os medicamentos farmacológicos dis-poníveis para prevenção do risco de fratura, é essencial estabelecer quais mulheres irão realmente ter benefí-cio com o tratamento. Na literatura atual, uma das prin-cipais discussões envolvendo a osteoporose e risco de fratura por fragilidade é o tratamento excessivo versus o subtratamento.(6,26-28)

Ferramentas clínicasVisando melhorar a identificação dos indivíduos com risco de fratura, foram criados modelos de ferramen-tas clínicas (ex. Garvan, QFracture e FRAX) que combi-nam a idade e o gênero com fatores de risco clínico para estimar o risco de fratura nos próximos 5 ou 10 anos.(26) Dentre elas, o FRAX, desenvolvido pela Orga-nização Mundial de Saúde, é a mais utilizada.(29) Este modelo, disponível na internet, estima probabilidade

de fratura de quadril e fraturas “maiores” (fraturas ver-tebrais clínicas, antebraço, quadril e ombro) nos pró-ximos 10 anos.

Diversos países utilizam esta ferramenta para decidir a conduta terapêutica.(30-35) Nos Estados Unidos (EUA), a

National Osteoporosis Foundation, por exemplo, indica

tratamento farmacológico para mulheres com T-score

inferior a -1,5 dp e superior a -2.5 dp, se a probabilidade

de fratura nos próximos dez anos for superior a 3% no

quadril ou 20% nas “fraturas maiores”. Estes valores de

corte indicativos de tratamento são baseados em aná-

lises de farmacoeconomia e nas taxas de fratura e mor-

talidade daquele país.(15) A concepção desta ferramenta

e os valores de corte terapêutico devem ser baseados

nos dados e características da população de cada país.(36)

O FRAX brasileiro está disponível para uso clínico

desde 2013.(37) Há questionamentos epidemioló-

gicos, principalmente relacionados ao tamanho e

heterogeneidade dos quatros estudos que serviram

de banco de dado para sua concepção.(37,38) Além

disso, até o momento, não está definido o valor da

probabilidade no qual haveria indicação de interven-

ção, diminuindo sua relevância para a prática clínica.

Alto

Alto

Baixo

Baixo

Intermediário

Avaliar Massa Óssea

Reavaliar Probabilidade de Fratura

Tratamento

Tratamento

FRAX + Julgamento Clínico

Avaliar Probabilidade de Fratura

Fatores de Risco Clínicos

Gráfico. Algoritmo de assistência de indivíduos com risco de fratura utilizando fatores de risco clínicos e avaliação de massa óssea.(39) Fonte: J A Kannis et al, Nat Ver Rheumatol 5:425, 2009.

Femina®. 2017; 45(2): 76-89

81

Seleção de medicamentos e avanços no manejo clínicoOsteoporosis: medication selection and advances in the clinical management

RESUMO

Osteoporose é um problema de saúde pública im-portante que acomete mais de metade das mulheres com idade superior a 50 anos. Doença com um enor-me impacto sobre a saúde pública, através da morbi-dade e mortalidade aumentadas, com custos econô-micos associados resultantes das fraturas. O objetivo é avaliar e identificar as pessoas de risco para desenvol-ver fraturas osteoporóticas de fragilidade que necessi-tam ser tratadas. A abordagem de mulheres com bai-xa massa óssea e aumento do risco de fraturas deve ser multidisciplinar. A farmacoterapia é apenas uma


das possíveis intervenções. Aspectos como a nutrição orientada, fortalecimento muscular, prevenção de quedas, suplementos vitamínicos e minerais devem ser considerados. O tratamento farmacológico permi-te a prevenção da perda óssea, a prevenção primária e secundária de fragilidade óssea e deve ser baseado na avaliação do risco de fratura do indivíduo e na relação custo-benefício do medicamento escolhido.

Palavras-chaves: Osteoporose, Prevenção de Fraturas,

Fatores de Risco, Tratamento.

Porém, deve-se considerar que a formatação desta

ferramenta é dinâmica e evolutiva, sendo possível a

inclusão futura de estudos epidemiológicos ou fato-res de risco que melhorem sua acurácia. Há também a expectativa de definição do valor de intervenção específico para a população brasileira.(37)

De qualquer maneira, o FRAX tem a função primordial de auxiliar, não abolir ou se sobrepor ao julgamento clínico do médico na decisão terapêutica. Conside-ramos que esta ferramenta agrega informações que podem ser úteis ao ginecologista na avaliação de suas pacientes, devendo ser incentivado o seu uso na prá-tica clínica. Por fim, considerando todas as informa-ções relativas à resistência óssea e ao risco de fratura, a abordagem proposta no gráfico mostra ser uma boa estratégia na assistência à osteoporose.(39)

Osteoporose secundária A introdução do tratamento farmacológico em indiví-duos com alto risco de fratura deve ser sempre acom-panhado da exclusão de causas secundárias prévias. A não identificação destas pode determinar aborda-gens terapêuticas erradas ou ineficazes.(40,41) Dos casos de osteoporose pós-menopausa, 20% associam-se a alguma causa secundária. As principais são hipovita-minose D, doenças hepáticas e renais, hipertireoidis-mo e hiperparatireoidismo.(41) Apesar disso, parece

não haver beneficio em solicitar de maneira rotineira um conjunto de exames laboratoriais, com exceção do hormônio estimulante da tireoide (TSH), para fazer diagnóstico de osteoporose secundária.(42)

Avaliando estratégias para abordar a osteoporose secundária em mulheres recém-diagnosticadas com osteoporose, estudo já publicado concluiu que 98% das causas serão diagnosticadas com a solicitação dos exames calciúria de 24 horas, cálcio sérico, hormônio paratireoideano (PTH), 25(OH) vitamina D para todas as mulheres e TSH para aquelas em uso de tiroxina.(43)

Femina®. 2017; 45(2): 76-89

82


ABSTRACTOsteoporosis is a significant public health problem that af-

fects more than half of women aged over 50. This disease

has a huge impact on public health through morbidity and

increased mortality, and economic costs associated with

the resulting fractures. The goal is to assess and identify

risk people to develop osteoporotic fragility fractures that

need to be addressed. The approach of women with low

bone mass and increased risk of fractures should be mul-

tidisciplinary. Pharmacotherapy is just one of the possible

interventions. Aspects such as the guidance nutrition, mus-

cle strengthening, prevention of falls, mineral and vitamin

supplements should be considered. Pharmacological treat-

ment allows preventing bone loss and primary and secon-

dary prevention of osteoporosis and should be based on

risk factors and pharmaceutical cost benefit analysis.

Keywords: Osteoporosis, Fractures Prevention, Risk Fac-

tors, Treatment.

I N T R O D U Ç Ã OA osteoporose representa atualmente um dos maio-res problemas de saúde pública em todo o mundo. As fraturas ósseas dela decorrentes, em particular as de quadril, são causas importantes de morbidade e mortalidade, com repercussões sociais e econômicas significativas. Nas últimas duas décadas, no entanto, houve avanços no entendimento de sua epidemio-logia, fisiopatologia e tratamento. A avaliação clínica evoluiu, a partir de decisões baseadas nos resultados de densitometria óssea, para uma integração com o uso de algoritmos de predição de risco absoluto de fraturas, o que permitiu identificar de maneira rápida e apropriada os pacientes elegíveis para o tratamento.

Tratamento farmacológicoA intensa atividade de pesquisa clínica na área da os-teoporose produziu recentemente grandes ensaios clínicos que demonstraram a eficácia de várias op-ções terapêuticas farmacológicas, tanto na prevenção quanto no tratamento da osteoporose. Esses fárma-cos podem ser classificados em anticatabólicos (antir-reabsortivos), anabólicos (pró-formadores) e de ação mista. Os agentes anticatabólicos inibem a atividade osteoclástica e reduzem a remodelação óssea. Os fár-

macos dessa categoria apresentam diferentes meca-nismos de ação e incluem a terapia estrogênica ou estroprogestativa da pós-menopausa, moduladores seletivos dos receptores estrogênicos (SERM), calcito-nina, bisfosfonatos e denosumabe.

A característica de uma droga anabólica é aumentar a produção da matriz óssea por meio da estimulação da função osteoblástica. O agente anabólico atualmente aprovado para o tratamento da osteoporose é a teri-paratida (PTH 1-34). Já o ranelato de estrôncio, com efeitos antirreabsortivos e pró-formadores, é o fárma-co classificado como de ação mista, também aprova-do para o tratamento da osteoporose.

Bisfosfonatos Os bisfosfonatos (BF) são considerados medicamen-tos de primeira linha na prevenção de fratura por fragilidade. Utilizados por longa data e com adequa-da evidência científica, demonstram boa eficácia te-rapêutica, segurança farmacológica e facilidade de administração. Todos os BF são análogos sintéticos do pirofosfato inorgânico cujo átomo de oxigênio, li-gante dos dois fosfatos, é substituído por um átomo de carbono. Essa substituição torna os BF resistentes à degradação biológica e aptos ao uso clínico.

Na configuração molecular composta pelo átomo de carbono ligado aos dois átomos de fosfato, há a pre-sença de duas cadeias laterais (R1 e R2) que permi-tem a formulação de diferentes tipos de bisfosfonatos. Uma substituição do radical 1 por um grupo hidroxila aumenta a afinidade da molécula aos cristais de cálcio e do radical 2, por um átomo de nitrogênio, leva ao aumento da potência clínica e determina seu meca-nismo de ação.(1)

Os BF têm afinidade pela hidroxiapatita, presente em grande quantidade no tecido ósseo. Do total absorvi-do, próximo de 50% chega ao tecido ósseo, concen-trando-se nos sítios de remodelação ativa e o restante é excretado pela urina.(2) Nos sítios de remodelação óssea, os BF são absorvidos pelos osteoclastos. Nestas células, eles bloqueiam a cadeia enzimática do me-valonato pela inibição da enzima farnesil sintetase. A consequência é a ocorrência de uma desorganização

Femina®. 2017; 45(2): 76-89

83

Xxxxxxx

citoesquelética que afeta a capacidade biológica dos osteoclastos e também determina um aumento da apoptose destas células.(1,3)

A ação dos BF nos osteoclastos determina um decrés-cimo na taxa de turnover ósseo, primeiramente pela diminuição da reabsorção óssea e, posteriormente, pela diminuição na formação óssea, já que ambos processos (formação e reabsorção) são acoplados.

A absorção intestinal dos bisfosfonatos orais é baixa (~1%) e diminui na presença de alimentos, cálcio ou outros minerais. Sendo assim, a administração deve ser feita em jejum mínimo de 30 minutos, antes da primeira refeição e com um copo cheio d’agua. Os BF disponíveis para o tratamento da osteoporose são o alendronato de sódio (ALN) nas doses orais de 10 mg por dia ou 70 mg por semana; o risedronato de só-dio (RIS) nas doses orais de 5 mg por dia, 35 mg por semana ou 150 mg por mês; o ibandronato de sódio (IBN) na dose oral de 150 mg por mês ou por via en-dovenosa na dose de 3 mg a cada 3 meses, e o ácido zoledrônico (AZ) com opção única endovenosa de 5 mg uma vez ao ano.(4,5)

A eficácia dos BF é avaliada pela sua capacidade de diminuir o risco de fraturas vertebrais e não vertebrais. De maneira geral, todos os BF reduzem significativa-mente o risco de fraturas vertebrais. Ensaios clínicos demonstram uma redução no risco de fratura verte-bral entre 35 e 70%.(6-8) Da mesma forma, o ALN, RIS e o AZ apresentam eficácia comprovada na diminuição do risco de fraturas não vertebrais. Metanálise da Co-chrane Collaboration, avaliando mulheres com osteo-porose, relatou diminuição do número de fraturas não vertebrais em 23% com ALN e 20% com RIS.(9,10)Ensaio clínico comparando AZ com placebo encontrou uma diminuição de 25% após 3 anos de acompanhamen-to.(11)Adicionalmente, o IBN apresentou benefício no tratamento de fraturas não vertebrais em uma popu-lação de alto risco (baixa densidade mineral óssea de colo femoral – T-score <-3,0 dp) por análise post hoc.(12)

A opção entre um dos bisfosfonatos não deve ser realizada através da comparação de eficácia. Estudos frontais (head-to-head) para comparar a diferença de

eficácia entre eles são escassos e pouco robustos. A escolha deve basear-se em critérios clínicos, posolo-gia e capacidade de aderência ao tratamento. A prin-cipal via de eliminação dos bisfosfonatos é a renal, sendo contraindicado o uso em pacientes com insufi-ciência renal grave.

Os BF, como referido anteriormente, diminuem a taxa de remodelamento ósseo. Há preocupação de que este efeito sobre o tecido ósseo, em longo prazo, pode comprometer a estrutura óssea e diminuir a sua resis-tência. Usuárias de BF apresentam maior incidência das chamadas fraturas atípicas de fêmur (fraturas sub-trocantéricas/femorais diafisárias incomuns de baixa energia) quando comparadas a não usuárias. Entre-tanto, a relação causal destas fraturas com os bisfosfo-natos não foi estabelecida. Da mesma forma, estudos experimentais com modelos animais não confirmam a hipótese da supressão excessiva do remodelamento ósseo com BF (“osso congelado”) e, ainda, não se ob-serva aumento da incidência de fraturas não vertebrais em mulheres tratadas com BF por longo período nos ensaios clínicos.(13,14)

A osteoporose é uma doença crônica e o tratamento para diminuição do risco de fratura deve ser contínuo. Entretanto, há na literatura estudos sugerindo a in-terrupção do tratamento com BF por um período de tempo (tempo livre da droga ou drug-holiday). O ob-jetivo seria diminuir os efeitos negativos da supressão excessiva e contínua no remodelamento ósseo. Isto é plausível no tratamento com bisfosfonatos, pois eles

Femina®. 2017; 45(2): 76-89

84


possuem eliminação lenta do esqueleto, que deter-mina, mesmo após a sua interrupção, um retardo na reversão dos seus efeitos biológicos sobre o tecido ósseo. A realização do drug-holiday deve ser criterio-sa, obedecendo principalmente o risco de fratura da paciente e características farmacológicas de cada tipo de bisfosfonato. O monitoramento é feito anualmente pelo exame de densitometria óssea, sendo recomen-dado o retorno do medicamento na ocorrência de perda significativa de massa óssea nesse período.(15)

Terapia de reposição estrogênicaO estrogênio possui efeitos benéficos sobre o tecido ósseo. A terapia de reposição estrogênica (TRH), in-dependentemente da via e mesmo em doses baixas, possui efeito preventivo na perda de massa óssea, que chega a taxas de 5% ao ano nos primeiros anos de pós-menopausa.(16) Ensaios clínicos demonstram eficácia da TRH na prevenção primária de fratura por fragilidade. O estudo Women’s Health Initiative (WHI) demonstrou redução de fraturas vertebrais e de qua-dril em 34% e de outras fraturas clínicas em 23%.(17) O estrogênio atua estimulando a produção de osteo-protegerina que impede a ativação e maturação dos osteoclastos.

A indicação da TRH para osteoporose ou prevenção primária de fratura deve ser criteriosa e considerar todos os riscos e benefícios associados a esta tera-pia. Entretanto, consideramos que, como estratégia de tratamento a longo prazo, em pacientes jovens ou tempo de menopausa inferior a 10 anos, esta te-rapia deva ser considerada como primeira opção. A TRH não tem indicação para a prevenção secundária de fratura e os benefícios esqueléticos desaparecem depois de 1 ano de interrupção.(18)

Mulheres utilizando TRH por motivos extraesquelé-ticos e com osteoporose devem ter o seu risco de fratura monitorado. A associação com outras drogas para prevenção de fraturas é dispensável, sendo res-trita a casos específicos de mulheres com alto risco de fratura e com sintomas climatéricos. Entretanto, no momento de descontinuação da TRH em mulheres osteoporóticas, recomenda-se iniciar o uso de outra droga antirreabsortiva.(4,5)

Modulador seletivo do receptor de estrogênio (SERM)Os moduladores seletivos do receptor de estrogênio representam um grupo de moléculas com estrutu-ras distintas com capacidade de ligação ao receptor estrogênico. Dependendo do tecido-alvo podem ter ação agonista ou antagonista ao estrogênio. Cada SERM possui propriedades farmacológicas específicas, que determinam um potencial clínico individual. Não podem ser consideradas drogas iguais. Aprovados para uso clínico no Brasil têm-se o tamoxi-feno (primeira geração) e o raloxifeno (segunda geração).(19) O tamoxife-no possui efeito agonista es-trogênico no tecido ósseo, mas sua indicação clínica é para prevenção se-cundária ao câncer de mama. Já o raloxifeno na dose de 60 mg/dia tem aprovação comercial para pre-venção e tratamen-to da osteoporose pós-menopáusica. A sua ação ago-nista no receptor estrogênico do te-cido ósseo estimula a produção de esteo-protegerina, que inibe a ativação e maturação dos osteoclastos. Além disso, es-tudos experimentais demons-tram ação na proliferação e ativação biológica dos osteoblastos.(20)

Ensaios clínicos comparando o raloxifeno com place-bo evidenciaram uma redução significativa (~30%) no número de fraturas vertebrais e também no agrava-mento destas fraturas. Entretanto, a redução de fratu-ra de quadril e fraturas não vertebrais (RR=0,9; IC95% 0,8-1,1) não foi significativa quando comparada com placebo.(21,22) O raloxifeno possui ação de prevenção primária para câncer de mama em mulheres com ris-co aumentado para câncer de mama e com osteopo-

Femina®. 2017; 45(2): 76-89

85

rose nas pós-menopausadas. No acompanhamento de mulheres usando 8 anos deste medicamento ob-servou-se diminuição de 66% de câncer invasivo (HR = 0.34; IC 95% = 0.22 a 0.50). Porém, a utilização deste medicamento associa-se a aumento da ocorrência de fogachos e risco aumentado para tromboembolismo venoso [RR 3.1 (IC 95% 1.5 – 6.2)].(21,22)

DenosumabeNa remodelação óssea, é fundamental a diferencia-

ção e ativação dos osteoclastos a partir das células-tronco hematopoiéticas. Este

evento depende de três moléculas: o fator estimulador de colônia

dos macrófagos (M-CSF), o ativador do receptor do

fator kappa B nuclear (RANK) e o seu ligante

(RANK-L). A intera-ção RANK- RANKL é primordial para maturação e ação dos osteoclastos e é contrarregulada, através da inibição desta ligação, pela osteoprotegerina

(OPG). Tanto o RANK como a OPG são sin-

tetizados pelos osteo-blastos que, dependen-

do da sinalização, podem estimular a reabsorção ou

inibi-la.(23)

O denosumabe é um anticorpo mo-noclonal humano contra o ligante do

ativador do receptor do fator kappa B nuclear (RANK-L). Ele possui alta afinidade e ligação potente com o RANKL e impede a interação com o RANK. En-saio clínico comparando a dose de 60 mg de denosu-mabe, injetadas via subcutânea a cada 6 meses com placebo, demonstrou redução de 68% nas fraturas vertebrais, 20% nas fraturas não vertebrais e 40% nas de quadril, após 36 meses de tratamento. Evidências demonstram manutenção do efeito terapêutico nas mulheres acompanhadas por 5 anos.(24)

O estudo FREEDOM fornece a avaliação mais consis-tente sobre a utilização clínica do denosumabe(25). Este medicamento pode ser considerado seguro com eventos relacionados à frequência de infecção, doenças cardiovasculares ou neoplasias similares ao número encontrado nas pacientes tratadas com pla-cebo. Ressalta-se que erupções cutâneas e eczemas foram mais frequentes nas usuárias de denosumabe (3%) em comparação com o placebo (1%) (p<0,001). A ocorrência de celulite não relacionada ao local da punção também foi mais frequente (12 episódios com denosumabe versus 1 com o placebo). O risco de doenças de pele parece diminuir após o terceiro ano de uso.(25)

A excreção do denosumabe não se faz por via renal, o que torna uma opção interessante para pacientes com insuficiência renal. Há preocupação quanto à su-pressão excessiva do remodelamento ósseo por lon-go período de tempo. Na comparação frontal com o alendronato de sódio, o denosumabe é um inibidor mais potente de marcadores do turnover ósseo.(26) En-tretanto, diferentemente do ocorrido com os bisfos-fonatos, os efeitos terapêuticos no tecido ósseo con-quistados com o denosumabe perdem-se após um ano de suspensão da medicação, tornando a opção do drug-holiday não recomendada.

Ranelato de EstrôncioO ranelato de estrôncio compreende um ânion or-gânico (ranelato) e dois cátions estáveis de estrôn-cio. O estrôncio é um elemento vestigial no corpo humano, dos quais 99% encontram-se no tecido ósseo. A dose terapêutica de 2 g diárias por via oral fornece 8 mmoles deste cátion e sua excreção é por via renal. O mecanismo de ação no tecido ósseo per-manece desconhecido.(5) Ensaios clínicos com dura-ção superior a 5 anos demonstraram que o ranelato de estrôncio possui ação antifratura vertebral e não vertebral. Este efeito terapêutico ocorreu indepen-dentemente da população selecionada, que variou desde mulheres com osteopenia, mulheres com ida-de superior a 80 anos, a mulheres com osteoporose associada ou não à fratura vertebral prévia.(27,28). A di-minuição do risco de fratura vertebral com o uso do ranelato de estrôncio foi de 49% ao final do primeiro ano e 24% após 5 anos. E as fraturas não vertebrais diminuíram 16% após 3 anos e 18% após 5 anos.(29)


Femina®. 2017; 45(2): 76-89

86


A absorção do ranelato de estrôncio é diminuída pela ingesta concomitante com comida, leite e derivados. Orienta-se a ingesta antes de dormir, duas horas após a última refeição. A utilização por pacientes com in-suficiência renal grave (cleareance de creatinina < 30 ml/min) é contraindicada e os eventos adversos mais comuns são náusea e diarreia, que tendem a cessar após três meses de uso. Na avaliação conjunta dos resultados dos estudos fase III para tratamento de osteoporose, observou-se aumento da incidência de tromboembolismo venoso (RR 1.42; IC 95% 1.02 – 1.98).(29) A relação causal entre a ação biológica do medicamento e o desfecho de tromboembolismo é desconhecida. Mais recentemente foram registrados casos da síndrome da erupção cutânea com eosinofi-lia e sintomas sistêmicos (DRESS), que exigem suspen-são imediata da medicação.(30)

ParatormônioEntre as medicações disponíveis para o tratamento da osteoporose, a teriparatida é a única que possui me-canismo de ação anabólica. Trata-se de um fragmen-to aminoterminal do hormônio paratireoidiano (PTH) (1-34) humano bioquimicamente sintetizado. O PTH estimula a formação e a reabsorção e pode aumentar ou diminuir a massa óssea, dependendo da forma de administração. A sua administração contínua resulta no aumento persistente da concentração sérica do PTH, o que leva a um aumento da reabsorção óssea. A administração diária determina elevações transitórias na concentração desse hormônio, estimula de manei-ra intermitente o osteoblasto e tem ação anabólica no tecido ósseo.(31)

A dose da teriparatida é de 20 mcg em injeções sub-cutâneas diárias. O efeito anabólico permite a restau-ração da microarquitetura óssea, incluindo melhor co-nectividade trabecular e maior espessura cortical. Há também benefício relacionado à diminuição no risco de fratura vertebral e não vertebral. Ensaio clínico ava-liando mulheres com fraturas prévias e idade média de 70 anos, utilizando randomicamente teriparatida ou placebo, demonstrou uma diminuição de 65% no risco de fratura vertebral e de 40% no risco de fratura não vertebral quando comparada ao placebo.(32)

Pacientes candidatas a esse tratamento são mulheres com alto risco de fraturas relacionadas à osteoporose, incluindo fraturas por compressão vertebral, associa-do à densidade mineral óssea na faixa da osteoporose ou densitometria óssea com T- score inferior a -3,0 DP.

Ou seja, são mulheres com o tecido ósseo compro-metido e/ou com potencial de tratamento por me-dicamento antirreabsortivo diminuído. O curso do tratamento com teriparatida é de 18 a 24 meses em função da duração dos testes iniciais de fraturas e em virtude do efeito poder diminuir após esse período.(32)

CalcitoninaA calcitonina está aprovada apenas para o tratamen-to de osteoporose da pós-menopausa, mas não para prevenção. É um inibidor da reabsorção óssea e está disponível como um spray nasal e injeção subcutânea. A ausência de um claro efeito de dose/resposta, taxa de descontinuação de uso em torno de 60% e o seu efeito comprovadamente inferior ao dos outros agen-tes antirreabsortivos conduziram a dúvidas em rela-ção à confiabilidade de resultados de estudo clínico (PROOF Study) com este fármaco.(33)

A calcitonina demonstrou ser capaz de reduzir dor ori-ginada das fraturas vertebrais osteoporóticas, porém não há evidência de redução da dor óssea em outras situações.(34)

Tratamento não farmacológicoVárias medidas não farmacológicas podem reduzir o risco de desenvolvimento de osteoporose pós-me-

Como clínico da mulher em

várias fases da vida,

o (a) GO tem papel central no

tratamento da osteoporose

Femina®. 2017; 45(2): 76-89

87

Xxxxxxx

nopáusica, as quais devem ser recomendadas para todas as mulheres e incluem exercícios físicos fre-quentes e prevenção de quedas, dieta rica em cálcio, cessação do hábito de fumar e não ingestão exces-siva de álcool.

Embora seja conhecido o benefício dos exercícios fí-sicos na redução da dor, aumento da força muscular e melhora do equilíbrio, apenas um estudo mostrou que um programa de caminhada moderada a vigoro-sa e exercícios aeróbicos reduziram o risco de fraturas de quadril.(35)

Recentemente, o Instituto de Medicina Americano (IOM), objetivando a saúde esquelética, fez recomen-dações nutricionais de ingestão de cálcio para ho-mens e mulheres nas idades entre 19 e 50 anos de 1.000 mg/dia e deve ser aumentada para 1.200 mg/dia para mulheres com idade entre 51 e 70 anos. Em relação à vitamina D, está atualmente recomendado o uso de 600 UI/dia para todos os indivíduos entre 1 e 70 anos, aumentando para 800 UI/dia após esta idade. O IOM também definiu o nível tolerável de in-

gestão de 2.000 mg/dia de cálcio e 4.000 Ui/dia para vitamina D. Pacientes com deficiência de vitamina D, ou seja, com concentrações séricas de 25OH vitamina D <20 ng/mL, podem necessitar de até 50.000 UI de vitamina D3 por via oral, 1 vez por semana, durante 6 a 8 semanas.(36)

Portanto, a suplementação de cálcio e vitamina D faz parte do arsenal terapêutico para grande parte dos pacientes com osteoporose, uma vez que significativa parcela dessa população não consegue atingir as metas de ingestão recomendada para estes nutrientes.

CO N C LU S Ã ODentro da abordagem multidisciplinar da osteoporo-se, o médico ginecologista, como clínico da mulher em várias fases de sua vida, deve desempenhar pa-pel central nessa assistência. A redução dos impactos pessoais e epidemiológicos desta doença está direta-mente associada à capacidade de identificar, preve-nir e tratar os indivíduos por ela acometidos. Dessa forma, torna-se importante estar atualizado sobre as principais abordagens e opções terapêuticas.

Femina®. 2017; 45(2): 76-89

88

Identificando o Risco de Fratura

Referências

1. Johnell O. &Kanis J. A. An estimate of the worldwide prevalence and disability associa-ted with osteoporotic fractures. Osteoporos. Int. [periódicos na Internet] 2006 [acesso em 09 mar 2017]; 17, 1726-1733. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pub-med/16983459

2. International Osteoporosis Foundation - IOF. [homepage na internet] Capture the Frac-ture 2012 [acesso em 09 mar 2017]. Disponível em: https://www.iofbonehealth.org/data-publications/fact-sheets/capture-fracture

3. Pinheiro MM, Ciconelli RM, de O Jacques N, Genaro PS, Martini LA, Ferraz MB. The burden of osteoporosis in Brazil: regional data from fractures in adult men and women – The Brazilian Osteoporosis Study (BRAZOS). Bras J Rheumatolo [periódicos na Internet] 2010 [acesso em 09 mar 2017] 50: 113-27. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21125148

4. Marinho BC, Guerra LP, Drummond JB, Silva BC, Soares MM. The burden of osteopo-rosis in Brazil. Arq Bras Endocrinol Metab [periódicos na Internet] 2014 [acesso em 09 mar 2017]; vol.58 no.5 São Paulo. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25166033

5. Kanis JA. Diagnosis of osteoporosis and assessment of fracture risk. Lancet [periódicos na Internet] 2002[acesso em 09 mar 2017];Jun 1;359(9321):1929-36. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22165627

6. Järvinen TL, Michaëlsson K, Jokihaara J, Collins GS, Perry TL, Mintzes B, Musini V,,et al-lOverdiagnosis of bone fragility in the quest to prevent hip fracture. BMJ. [periódicos na Internet] 2015[acesso em 09 mar 2017]; May 26;350:h2088. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26013536

7. Reid IR. Short-term and long-term effects of osteoporosis therapies. Nat. Rev. Endo-crinol. [periódicos na Internet] 2015[acesso em 09 mar 2017]; 11, 41. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25963272

8. Kanis JA. Assessment of fracture risk and its application to screening for postmenopau-sal osteoporosis: synopsis of a WHO report. WHO Study Group. OsteoporosInt . [periódi-cos na Internet] 1994[acesso em 09 mar 2017];4:368-81. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7696835

9. Siris ES, Miller PD, Barrett-Connor E, Faulkner KG, Wehren LE, Abbott TA, et all. Identi-fication and Fracture Outcomes of Undiagnosed Low Bone Mineral Density in Postme-nopausal Women Results From the National Osteoporosis Risk Assessment. JAMA [pe-riódicos na Internet] 2001[acesso em 09 mar 2017]; 286(22):2815-2822. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11735756

10. Dawson-Hughes, B. et al. Implications of absolute fracture risk assessment for osteo-porosis practice guidelines in the USA. Osteoporos. Int. [periódicos na Internet] 2008 [acesso em 09 mar 2017]. 19, 449–458. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18292975

11. Zerbini CA, Szejnfeld VL, Abergaria BH, McCloskey EV, Johansson H, Kanis JA.Incidence of hip fracture in Brazil and the development of a FRAX model. Arch Osteoporos. [perió-dicos na Internet]2015 [acesso em 09 mar 2017]; 10:224. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26303038

12. Ruppel ME, Miller LM, Burr DB. The effect of the microscopic and nanoscale struc-ture on bone fragility. Osteoporos Int. [periódicos na Internet] 2008 [acesso em 09 mar 2017];19:1251–1265. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pub-med/18317862

13. Bouxsein ML, Seeman E. Quantifying the material and structural determinants of bone strength. Best Pract Res Clin Rheumatol [periódicos na Internet] 2009[acesso em 11 mar 2017];23:741–753. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pub-med/19945686

14. Boskey AL. Bone composition: relationship to bone fragility and antiosteoporotic drug effects. BoneKEy [periódicos na Internet ] 2013 [acesso em 11 mar 2017]; Reports 2, Article number: 447.Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24501681

15. Cosman F, de Beur SJ, LeBoff MS, Lewiecki EM, Tanner B, Randall S, Lindsay R; Natio-nal Osteoporosis Foundation. Clinician’s Guide to Prevention and Treatment of Osteopo-rosis Osteoporos Int. [periódicos na Internet] 2014[acesso em 11 mar 2017]; 25(10): 2359–2381. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25182228

16. Kanis JA, McCloskey EV, Johansson H, Cooper C, Rizzoli R, Reginster JY,et all. Euro-pean guidance for the diagnosis and management of osteoporosis in postmenopau-sal women. Osteoporos Int. [periódicos na Internet] 2012 [acesso em 11 mar 2017]. Jan;24(1):23-57. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23079689

17. Lewiecki EM, Gordon CM, Baim S, Leonard MB, Bishop NJ, Bianchi ML, et all. Interna-tional society for Clinical Densitometry 2007 adult and pediatric official positions. Bone [periódicos na Internet]. 2008[acesso em 12 mar 2017]; 43:1115-21. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18793764

18. Schousboe JT, Shepherd JA, Bilezikian JP, Baim S. Executive summary of the 2013 International Society for Clinical Densitometry Position Development Coference on bone densitometry. Journal of clinical densitometry: the oficialjornal of the Interna-tional Society for Clinical Densitometry [periódicos na Internet] 2013[acesso em 12 mar 2017]; 16(4):455-66. Review. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pub-med/24183638

19. Laster AJ. Dual-Energy X-Ray Absorptiometry: Overused, Neglected, or Just Misun-derstood? N C MED J. [periódicos na Internet] 2014 [acesso em 12 mar 2017]; 75 (2):132-36. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24663138

20. Lynn LA. A Dual-Energy X-ray Absorptiometry Scan Need to Know vs Nice to Know. JAMA Intern Med. [periódicos na Internet] 2014[acesso em 12 mar 2017]; Feb 1;174(2):183. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24296851

21. Gourlay ML, Overman RA, Fine JP, Ensrud KE, Crandall CJ, Gass ML, et all Baseline age and time to major fracture in younger postmenopausal women Menopause [periódicos na Internet] 2015[acesso em 12mar 2017]; June; 22(6):589–597. Disponível em: ht-tps://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25349960

22. Doherty DA, Sanders KM, Kotowicz MA e cols. Lifetime and five-year age-specific risk of first subsequente osteoporotic fractures in postmenopausal women. Osteoporos Int [periódicos na Internet] 2001[acesso em 12 mar 2017]; 12 (1): 16-23. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11305078

23. Kanis JA, Oden A, Johansson H, Borgström F, Ström O, McCloskey E. FRAX® and its applications to clinical practice. Bone [periódicos na Internet] 44 (2009) [acesso em 13 mar 2017]; 734–743. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pub-med/19195497

24. De Laet C, Oden A, Johansson H, Johnell O, Jonsson B, Kanis JA. The impact of the use of multiple risk indicators for fracture on case-finding strategies: a mathe-matical approach. Osteoporos Int [periódicos na Internet] 2005[acesso em 13 mar 2017];16:313–8. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15241584

25. Kanis JA Johnell O, Oden A, Dawson A, De Laet C, Jonsson B. Ten year probabilities of osteoporotic fractures according to BMD and diagnostic thresholds. Osteoporos In-t[periódicos na Internet] 2001[acesso em 13 mar 2017]; 12:989–95. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11846333

26. Jarvinen TLN, Michaelsson K, Aspenberg P e col. Osteoporosis: the emperor has no clothes J Intern Med [periódicos na Internet] 2015[acesso em 09 mar 2017]; 277: 662–673. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25809279

27. Salomon C.G. e Rosen CJ. Postmenopausal Osteoporosis. N Engl J Med [periódicos na Internet] 2016[acesso em 13 mar 2017]; 374; 3 January 21. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12730780

28. Michaëlsson K e Aspenberg A. Postmenopausal Osteoporosis. N Engl J Med. [perió-dicos na Internet] 2016[acesso em 13 mar 2017]; 374; 21 May 26. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27223158

29. Kanis JA, Delmas P, Burckhardt P, Cooper C, Torgerson D. Guidelines for diagnosis and management of osteoporosis. Osteoporosis International, Maturitas [periódicos na Internet]; 1997, (acesso em 10 de mar 2017) 7:390–406. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9373575

30. OSTEOPOROSE-MEDIKAMENTE. Annual Meetng SVGO/ASCO und SBMS; 4 mai (Insels-pital Bern-Swiss) Swiss Association against Osteoporosis: SVGO/ ASCO (2017), [acesso em 13 mai 2017]. Disponível em: http://www.svgo.ch/broschuere/SVGO%20ONJ%20Pat_dt%20Web.pdf

31. Compston J, Cooper A, Cooper C, Francis R, Kanis JA, Marsh D,McCloskey EV, Reid DM, Selby P, Wilkins M. Guidelines for the diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women and men from the age of 50 years in the UK. Maturitas [periódicos na Internet]; 2009(acesso em 10 de mar 2017) 62:105–108. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19135323

32. Czerwinski E, Kanis JA, Trybulec B, Johansson H, Borowy P, Osieleniec J (2009) The incidence and risk of hip fracture in Poland. OsteoporosInt. [periódicos na Internet] 2009 (acesso em 10 de mar 2017) Aug;20(8):1363-7. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19009330

33. Badurski JE, Kanis JA, Johansson H, Dobrenko A, Nowak NA, Daniluk S, Jezienicka E. The application of FRAX® to determine intervention thresholds in osteoporosis treatment in Poland. Pol Arch Med Wewn [periódicos na Internet] 2011(acesso em 10 de mar 2017)121:148–155.Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pub-med/21610662

34. Dawson-Hughes B, Tosteson AN, Melton LJ 3rd, Baim S, Favus MJ, Khosla S, Lindsay RL. Implications of absolute fracture risk assessment for osteoporosis practice guide-lines in the USA. Osteoporos Int [periódicos na Internet] 2008 (acesso em 10 de mar 2017)19: 449–458. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18292975

35. Fujiwara S, Nakamura T, Orimo H, Hosoi T, Gorai I, Oden A, Johansson H, Kanis JA. Development and application of a Japanese model of the WHO fracture risk assess-ment tool (FRAX). Osteoporos Int [periódicos na Internet] 2008 (acesso em 10 de mar 2017);19: 429–435. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18292977

36. Pinheiro MM, Camargos BM, Borba Victoria ZC e Lazaretti-Castro M. FRAX: construindo uma ideia para o Brasil. Arq Bras Endocrinol Metab. [periódicos na Internet] 2009(aces-so em 10 de mar 2017); 53/6. Disponível em: http://www.scielo.br/scielo.php?scrip-t=sci_arttext&pid=S0004-27302009000600015

37. Zerbini CA, Szejnfeld VL, Abegaria BH e cosl. Incidence of hip fracture in Brazil and the development of a FRAX model. Arch Osteoporos. [periódicos na Internet] 2015(acesso em 10 de mar 2017); 10: 224. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pub-med/26303038

38. Goodhand JR, Kamperidis N, Nguyen H, Wahed M, Rampton DS. Application of the WHO fracture risk assessment tool (FRAX) to predict need for DEXA scanning and treatment in patients with inflammatory bowel disease at risk of osteoporosis. Aliment Pharmacol Ther. [periódicos na Internet]; 2011 (acesso em 10 de mar 2017); Mar; 33(5):551-8. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21198706

39. Kanis JA, McCloskey EV, Johansson H e Oden A. Approaches to the targeting of treat-ment for osteoporosis. Nature Reviews Rheumatology [periódicos na Internet] 2009 (acesso em 10 de mar 2017); 5, 425-431 Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19648943

40. Çakir B, Odabasi E, TuranM e cols. Secondary osteoporosis in women A retrospective analysis. Archives of Gynecology and Obstetrics[periódicos na Internet] 2002(acesso em 10 de mar 2017); Volume 266, Issue 4, pp 214–217. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12192482

41. Fitzpatrick LA. Secondary causes of osteoporosis. Mayo Clin Proc. [periódicos na Inter-net] 2002 (acesso em 10 de mar 2017); may: 77(5):453-68. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12004995


Femina®. 2017; 45(2): 76-89

89

calcitriol, and the combination of both on bone density and bone markers. J Clin Endocri-nol Metab. [periódicos na Internet]. 2002[acesso em 07 mar 2017] Nov;87(11):4914-23. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12414850?report=docsum

19. Hadji P. The evolution of selective estrogen receptor modulators in osteoporosis therapy. Climacteric. [periódicos na Internet]. 2012[acesso em 07 mar 2017] Dec;15(6):513-23. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22853318?report=docsum

20. Taranta A, Brama M, Teti A, De luca V, Scandurra R, Spera G, Agnusdei D, Termine JD, Migliaccio S.. The selective estrogen receptor modulator raloxifene regulates os-teoclast and osteoblast activity in vitro. Bone. [periódicos na Internet] 2002 [acesso em 07 mar 2017] Feb;30(2):368-76. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11856644

21. Ettinger B, Black DM, Mitlak BH, Knickerbocker RK, Nickelsen T, Genant HK, Christian-sen C, Delmas PD. Et all Reduction of vertebral fracture risk in postmenopausal women with osteoporosis treated with raloxifene: results from a 3-year randomized clinical trial. Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation (MORE) Investigators. JAMA. [periódicos na Internet]. 1999 [acesso em 07 mar 2017] Aug 18;282(7):637-45. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10517716

22. Siris ES1, Harris ST, Eastell R, Zanchetta JR, Goemaere S, Diez-Perez A, Stock JL, Song J, Qu Y, Kulkarni PM, Siddhanti SR, Wong M, Cummings SR; Continuing Outcomes Re-levant to Evista (CORE) Investigators. Skeletal effects of raloxifene after 8 years: results from the continuing outcomes relevant to Evista (CORE) study. J Bone Miner Res. [pe-riódicos na Internet]. 2005[acesso em 07 mar 2017] Sep;20(9):1514-24. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16059623

23. Zupan J, Komadina R, Marc J. The relationship between osteoclastogenic and anti-os-teoclastogenic pro-inflammatory cytokines differs in human osteoporotic and osteoar-thritic bone tissues. J Biomed Sci. [periódicos na Internet]. 2012[acesso em 07 mar 2017]; 19(1):28. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22380539

24. Cummings SR, San Martin J, McClung MR, Siris ES, Eastell R, Reid IR, .et al Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Me-d[periódicos na Internet]. (2009) [acesso em 07 mar 2017]; 361:756–765. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19671655

25. Papapoulos S, Chapurlat R, Libanati C, Brandi ML, Brown JP, et al. Five years of de-nosumab exposure in women with postmenopausal osteoporosis: results from the first two years of the FREEDOM extension. J Bone Miner Res.[periódicos na Internet]. 2012 [acesso em 07 mar 2017] 27: 694–701. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22113951

26. Brown JP, Prince RL, Deal C, Recker RR, Kiel DP, de Gregorio LH, et all. Comparison of the effect of denosumab and alendronate on BMD and biochemical markers of bone turnover in postmenopausal women with low bone mass: a randomized, blinded, phase 3 trial. J Bone Miner Res. [periódicos na Internet]. 2009[acesso em 07 mar 2017] Jan; 24(1):153-61. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18767928

27. Meunier PJ, Roux C, Ortolani S, Diaz-Curiel M, Compston J, Marquis P, et all. The effects of strontium ranelate on the risk of vertebral fracture in women with postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med. [periódicos na Internet].2004 [acesso em 07 mar 2017] 350:459–468. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19153678

28. Reginster JY, Seeman E, De Vernejoul MC, Adami S, Compston J, Phenekos C et all. Strontium ranelate reduces the risk of nonvertebral fractures in postmenopausal wo-men with osteoporosis: Treatment of Peripheral Osteoporosis (TROPOS) study. J Clin Endocrinol Metab. [periódicos na Internet]. 2005 [acesso em 07 mar 2017] 90: 2816–2822. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15728210

29. Marie PJ, Felsenberg D, Brandi ML. How strontium ranelate, via opposite effects on bone resorption and formation, prevents osteoporosis. Osteoporos Int. [periódicos na Internet]. 2011[acesso em 07 mar 2017] Jun;22(6):1659-67. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20812008

30. Stevenson M, Davis S, Lloyd-Jones M, Beverley C (2007) The clinical effectiveness and cost-effectiveness of strontium ranelate for the prevention of osteoporotic fragility fractures in postmenopausal women. Health Technol Assess. [periódicos na Internet] 2007[acesso em 07 mar 2017]; 11:1–134. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17280622

31. Jiang Y, Zhao JJ, Mitlak BH, Wang O, Genant HK, Eriksen EF. Recombinant humam parathyroid hormone (1-34) [teriparatide] improves both cortical and cancellous bone structure. J Bone Miner Res. [periódicos na Internet] 2003 [acesso em 07 mar 2017]; 18(11):1932-41. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14606504

32. Neer RM, Arnaud CD, Zanchettan JR. Effect of parathyroid hormone (1-34) on fractures and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med. [periódicos na Internet]. 2001[acesso em 07 mar 2017]; 344(19):1434-41. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11346808

33. Chesnut CH 3rd, Silverman S, Andriano K, Genant H, Gimona A, Harris S, et al. A randomized trial of nasal spray salmon calcitonin in postmenopausal women with esta-blished osteoporosis; the prevent recurrence of osteoporotic fractures study. Am J Med. [periódicos na Internet].2000[acesso em 07 mar 2017];109(4):267-76.Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10996576

34. Lyritis GP, Tsakalakos N, Magiasis B, et al. Analgesic effect of salmon calcitonin in osteoporotic vertebral fractures: a double-blind placebo-controlled clinical study. Calcif Tissue Int. [periódicos na Internet]. 1999[acesso em 07 mar 2017]; 49(6):369-72.Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10617256

35. Moayyeri A. The association between physical activity and osteoporotic fractures: a re-view of the evidence and implications for future research. Am Epidemiol. [periódicos na Internet] 2008[acesso em 07 mar 2017]; 18:827-35. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18809340

36. Dawson-Hughes B, Heaney RP, Holick MF, Lips P, Meunier PJ, Vieth R.. Estimates of op-timal vitamin D status. Osteoporos Int. [periódicos na Internet]. 2005[acesso em 07 mar 2017];16(7):713-6. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15776217

42. Jamal SA, Leiter RE, Bayoumi AM, Bauer DC, Cummings SR. Clinical utility of laboratory testing in women with osteoporosis. Osteoporos Int. [periódicos na Internet] 2005(aces-so em 10 de mar 2017); may:16(5):534-40. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15340801

43. Tannenbaum C, Clark J, Schwartzman K, Wallenstein S, Lapinski R, Meier D, Luckey M. Yield of Laboratory Testing to Identify Secondary Contributors to Osteoporosis in Other-wise Healthy Women. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism [periódicos na Internet] 2002 (acesso em 10 de mar 2017); 87(10):4431–4437. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12364413

Seleção de medicamentos e avanços no manejo clínico

Referências

1. Papapoulos SE. Bisphosphonates actions: Physical chemistry revisited. Bone [periódi-cos na Internet]. 2006 [acesso em 07 mar 2017]; 38:613-616. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16504613

2. Marinho BCG, Guerra LP, Drummond JB e cols. The burden of osteoporosis in Brazil Arq Bras Endocrinol Metab. [periódicos na Internet]. vol.58 no.5 São Paulo July 2014[aces-so em 07 mar 2017]. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25166033

3. Rogers MJ. From Molds and Macrophages to Mevalonate: A Decade of Progress in Understanding the Molecular Mode of Action of Bisphosphonates. Calcif Tissue Int. [pe-riódicos na Internet]. (2004) [acesso em 07 mar 2017]; 75:451–461. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15332174

4. Cosman F, de Beur SJ, LeBoff MS e cols. Clinician’s Guide to Prevention and Treat-ment of Osteoporosis. Osteoporos Int. [periódicos na Internet]. 2014[acesso em 07 mar 2017]; 25(10): 2359–2381. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pub-med/25986381

5. Kanis JA, McCloskey EV, Johansson H e cols. European guidance for the diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women. Osteoporos Int. [periódicos na Internet]. 2012[acesso em 07 mar 2017];. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23079689

6. Black DM, Cummings SR, Karpf DB, et al. Randomised trial of effect of alendronate on risk of fracture in women with existing vertebral fractures. Fracture Intervention Trial Research Group. Lancet. [periódicos na Internet] 1996[acesso em 07 mar 2017]; 348:1535-1541. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8950879

7. Harris ST, Watts NB, Genant HK, et al. Effects of risedronate treatment on vertebral and nonvertebral fractures in women with postmenopausal osteoporosis: a randomi-zed controlled trial. JAMA [periódicos na Internet]. 1999[acesso em 09 mar 2017]; 282:1344-1352. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10527181

8. Black DM, Delmas PD, Eastell R, et al. Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med. [periódicos na Internet]. 2007[acesso em 09 mar 2017]; 356:1809-1822. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19802508

9. Wells GA, Cranney A, Peterson J e cols. Risedronate for the primary and secondary pre-vention of osteoporotic fractures in postmenopausal women. Cochrane Database Syst Rev. [periódicos na Internet] 2008[acesso em 07 mar 2017]; Jan 23;(1). Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18254053

10. Wells GA, Cranney A, Peterson J e cols. Alendronate for the primary and secondary pre-vention of osteoporotic fractures in postmenopausal women. Cochrane Database Syst Rev. [periódicos na Internet]. 2008 [acesso em 07 mar 2017] Jan 23;(1). Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18253985

11. Lyles KW, Colón-Emeric CS, Magaziner JS e cols. Zoledronic acid and clinical fractu-res and mortality after hip fracture. N Engl J Med. [periódicos na Internet]. 20072008 [acesso em 07 mar 2017] Nov 1;357(18). Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17878149

12. Chesnut III CH, Skag A, Christiansen C e cols. Effects of oral ibandronate administered daily or intermittently on fracture risk in postmenopausal osteoporosis. J Bone Miner Res. [periódicos na Internet]. 20042008 [acesso em 07 mar 2017] Aug;19(8):1241-9. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15231010

13. Allen MR, Iwata K, Phipps R e cols. Alterations in canine vertebral bone turnover, micro-damage accumulation, and biomechanical properties following 1-year treatment with clinical treatment doses of risedronate or alendronate. Bone[periódicos na Internet]. 2006 [acesso em 07 mar 2017] Oct;39(4):872-9. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16765660

14. Chapurlat RD, Arlot M, Burt-Pichat B, Chavassieux P, Roux JP, Portero-Muzy N, Delmas PD. Microcrack frequency and bone remodeling in postmenopausal osteoporotic wo-men on long-term bisphosphonates: a bone biopsy study. J Bone Miner Res. [periódi-cos na Internet]. 2007[acesso em 07 mar 2017] Oct; 22(10):1502-9. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17824840

15. Watts NB, Diab DL. Long-term use of bisphosphonates in osteoporosis. J Clin Endocri-nol Metab. [periódicos na Internet]. 2010 [acesso em 07 mar 2017]; Apr; 95(4):1555-65. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17824840

16. Khosla S, Riggs BL. Pathophysiology of age-related bone loss and osteoporosis. Endo-crinol Metab Clin North Am. [periódicos na Internet]. 2005 [acesso em 07 mar 2017]; Dec;34(4):1015-30. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16310636

17. Cauley JA, Robbins J, Chen Z. Effects of estrogen plus progestin on risk of fracture and bone mineral density: the Women’s Health Initiative randomized trial. JAMA[periódicos na Internet]. 2003[acesso em 07 mar 2017] Oct 1;290(13):1729-38. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14519707

18. Gallagher JC, Rapuri PB, Haynatzki G, Detter JR. Effect of discontinuation of estrogen,


Femina®. 2017; 45(2): 76-89

CNESCNEsARTIGO

SÉRIES ORIENTAÇÕES E RECOMENDAÇÕES FEBRASGOCOMISSÕES NACIONAIS ESPECIALIZADAS

90

Helaine Maria Besteti Pires Mayer Milanez1

Abordagem da sífilis na gravidez*

A sífilis durante a gestação ainda é observada em proporção significativa de mulheres, o que tem favorecido uma ocorrência relevante de sífilis congênita (SC). A ocorrência de sífilis em gestantes no Brasil vem apresentando aumento significativo, com alta constatada de 1047% entre 2005 e 2013. Nesse mesmo período observou-se um aumento no número de notificações de sífilis congênita de 135%.(1,2)

A ocorrência de sífilis durante a gestação pode resultar em graves efeitos adversos para o con-cepto, desde abortos e óbitos fetais até recém-nascidos vivos com sequelas diversas da doença, que poderão se manifestar até os dois anos de vida.(3,4) Apesar do agente causador da sífilis, o Treponema pallidum, não apresentar resistência ao principal esquema de tratamento recomen-dado, a penicilina, ainda não se conseguiu alcançar efetivo controle da doença. Quando se rea-liza um paralelismo entre o controle da transmissão vertical do HIV e da sífilis, observamos um programa exitoso na primeira infecção e, infelizmente, dados desastrosos em relação ao controle da segunda.(1-4)

Com o objetivo de prevenir o acometimento fetal e neonatal, e preconizada a realização de triagem sorológica no início do pré-natal, as 28 semanas e na admissão para parto ou aborto. Entretanto, dados dos casos notificados de sífilis congênita no Brasil revelam que mais de 70% dessas mães realizaram acompanhamento pré-natal, com mais da metade tendo o diagnóstico durante a gravidez e menos de 15% de parceiros tratados, demonstrando que a problemática da sífilis no país está mais diretamente relacionada à má qualidade da atenção pré-natal do que propriamente a falta de atendimento durante a gestação dessas mulheres.(1)

A ocorrência de formas sintomáticas da doença na gestação não é comum, apesar de mais recentemente essas situações estarem sendo descritas de maneira mais frequente. A imensa maioria das gestantes se apresentara com uma forma assintomática, a chamada doença latente, na qual a identificação da patologia dependerá da realização da triagem sorológica adequada. A presença de doença sintomática com a presença do cancro duro (sífilis primária) ou de rash cutâneo, condiloma plano e alopecia (sífilis secundária), entre outras, não é situação comum na prática clínica de pré-natal.(3)

*Este texto faz parte das Séries Orientações e Recomendações da Federação Brasileira das Associações de Ginecologia e Obstetrícia – FEBRASGO e a autora é membro da Comissão Nacional Especializada de Gestação e Alto Risco.

1. Departamento de Tocoginecologia, Universidade de São Paulo, Campinas, SP, Brasil. Endereço para correspondência: Helaine Maria Besteti Pires Mayer Milanez - Rua Alexander Fleming, 101, 13083-881 - Cidade Universitária - Campinas-SP - Brasil/e-mail: [email protected].

Femina®. 2017; 45(2): 90-92

91

CNES Milanez HM

A transmissão vertical (TV) da sífilis é das maiores den-tre as doenças infecciosas na gestação. Observa-se uma taxa de 40% de mortalidade perinatal. Nas fases primária e secundária da doença, as taxas de TV estão entre 90% e 100%. Nas fases mais tardias, incluindo a doença latente, o terciarismo, as cifras de TV estão entre 10% e 30%. Sabe--se que quanto mais recente a doença e mais avançada a gestação, maior a taxa de TV. Considera-se que a doen-ça tratada antes de 16 semanas previne a infecção fetal. Aquela tratada após as 16 semanas provavelmente estará abordando um feto potencialmente infectado.(4)

O diagnóstico laboratorial da sífilis tem diferentes pro-postas. O rastreamento poderá ser feito com a realiza-ção de teste rápido (medida recomendada pelo projeto da Rede Cegonha no Brasil) ou pela realização de testes não treponêmicos (principalmente o VDRL) ou de testes treponêmicos (FTA-Abs, TPHA ou CLIA/CMIA).(1) O teste rápido é um teste treponêmico, que pode ser realizado de maneira rápida e em locais com rede laboratorial de difícil acesso. Por ser um teste treponêmico, ele já é con-firmatório em uma única amostra. A sua realização utiliza a tecnologia de imunocromatografia em fita e fornece o resultado em até 20 minutos.(1,5)

Recomenda-se a realização de VDRL conjuntamente ape-nas para seguimento da paciente e interpretação de cri-tério de cura a partir da realização de testes seriados com queda da titulação, já que os testes treponêmicos ficarão positivos indeterminadamente na maioria dos indivíduos adequadamente tratados, ou seja, não ocorre sororrever-são dos testes treponêmicos mesmo após tratamento adequado. Assim, uma vez que a paciente teve sífilis ela irá carregar a positividade do teste treponêmico como uma marca sorológica da doença. Assim, a resposta ade-quada ao tratamento em uma gestante identificada com sífilis a partir de um teste rápido positivo deve ser feita com a observação dos títulos de VDRL, que devem ser realizados mensalmente durante o pré-natal.(1,5)

Até muito recentemente, a maioria dos serviços realiza-va o rastreamento sorológico com a utilização de uma prova não treponêmica, o VDRL, associado a uma prova treponêmica, o TPHA ou o FTA-Abs. A importância de se realizar em conjunto as duas provas decorre do fato de que, na fase latente da doença, até 25% dos VDRL podem ser negativos, e a identificação da paciente acometida só será realizada pela positividade do teste treponêmico. Ainda pode ocorrer também uma falsa positividade do VDRL, já que a presença de anticorpos anticardiolipina (SAAF), outras doenças autoimunes e a própria gestação poderiam falsear o resultado do VDRL.(1)

Nas fases recentes da doença, o VDRL geralmente apre-senta títulos elevados. Na fase latente tardia da doença, a mais comum em gestantes, o VDRL geralmente apre-senta títulos baixos (inferiores a 1/8) ou até mesmo ne-

gativos. Uma vez infectada, a paciente apresentará posi-tividade das provas treponêmicas; assim, a presença de prova treponêmica positiva define a presença de sífilis, independentemente da positividade do VDRL. A chama-da cicatriz sorológica será feita a partir da identificação de uma prova treponêmica positiva e uma não treponêmica negativa, apenas se a paciente apresentar história ade-quada de tratamento.(1)

Recentemente tem sido proposta a realização de testa-gem para sífilis com a realização do CLIA ou CMIA, provas laboratoriais automatizadas que possibilitam a realização de grande número de exames simultaneamente. São tes-tes treponêmicos de geração ELISA, que podem apresen-tar falsa reatividade na gestação. Assim, com a realização de um CLIA ou CMIA negativo, pode-se afastar a presen-ça de sífilis. Frente a um exame positivo, será necessária a realização de VDRL e TPHA/FTA-Abs para a confirmação da doença.(1,5)

O rastreamento da infecção na gestação deve ser reali-zado no início da gravidez, repetido no início do terceiro trimestre e na admissão para parto ou aborto e pode ser realizado da seguinte maneira:

1. Teste rápido, pois já define o diagnóstico em uma úni-ca amostra. Realiza-se o VDRL conjuntamente apenas para acompanhar controle de cura, já que o teste rápi-do e treponêmico e nao negativará após tratamento.

2. VDRL associado a TPHA ou Fta-Abs:

2.a. presença de um VDRL positivo e um TPHA ou FTA-ABs negativo em mulheres sem doença clí-nica pode ser interpretado como falso positivo. Lembrar que, na fase primária, o VDRL pode ser negativo na doença inicial.

2.b. presença de VDRL negativo e TPHA ou FTA-Abs positivo em mulheres com tratamento prévio documentado e confirmado: cicatriz sorológica.

2.c. presença de VDRL negativo e TPHA ou FTA-ABs positivo sem história prévia de tratamento: pro-vável sífilis latente indeterminada.

2.d. presença de VDRL e TPHA/FTA-Abs positivos: sífilis confirmada, lembrando que qualquer ti-tulação deve ser valorizada durante a gravidez. Consideram-se títulos baixos de VDRL os inferio-res a 1/8. Em algumas situações, mesmo após tratamento adequado, uma porcentagem das pessoas poderá manter títulos baixos de VDRL como cicatriz sorológica. A resposta adequada ao tratamento é considerada a partir da ob-servação de queda de duas ou mais diluições do VDRL em 2-3 meses após o tratamento, re-forçando que, quando se trata mulheres com título baixo, a redução da titulação poderá ser lenta. Assim, a manutenção dos títulos pode ser observada mesmo após tratamento adequado.

Femina®. 2017; 45(2): 90-92

92

AbordAgem dA sífilis nA grAvidez

preparo e prática dentro das unidades de saúde, visto que há barreiras culturais e operacionais importantes neste momento.(1,3)

O diagnóstico de sífilis na gravidez deve ser um alerta de risco para acometimento materno por outras DSTs. As-sim, é altamente recomendável a pesquisa de HIV, hepa-tite C e hepatite B nessas mulheres, o que já é rotineiro em uma adequada assistência pré-natal. Deve-se reforçar ainda que, se a pesquisa de hepatite B for negativa, a ges-tante deve ser encaminhada para imunização com vacina em qualquer idade gestacional. A adequada assistência pré-natal inclui medidas de prevenção ou tratamento para qualquer agravo que possa incorrer em acometi-mento fetal. A pesquisa e tratamento de sífilis é uma das medidas que seguramente irão impactar em redução de morbidade e mortalidade dessas crianças. Necessitamos urgentemente da sensibilização de profissionais da saú-de para que realizem o rastreamento rotineiro de sífilis durante a gestação, interpretem de maneira adequada os exames solicitados, tratem de maneira adequada es-sas pacientes com uma abordagem também adequada de seus parceiros. Se houver uma ampla conscientização e uma adequada ação dos profissionais de saúde, com certeza conseguiremos o mesmo sucesso alcançado na prevenção da infecção pelo HIV por transmissão vertical.

Com relação à sífilis, o rastreamento e tratamento são muito menos dispendiosos do ponto de vista financei-ro e estão facilmente disponíveis em todas as unidades de saúde em nosso pais. Bastará apenas uma adequada atuação dos profissionais que atendem essas gestantes!(1)

Deve-se repetir VDRL mensalmente em qual-quer pessoa tratada durante a gestação, inter-pretando como reinfecção a ascensão de duas diluições e falha a queda inadequada em mu-lheres com títulos maiores que 1/8.

3. Realização de CLIA ou CMIA: essas técnicas laborato-riais são ELISA like e podem apresentar falsa positivi-dade pela excessiva sensibilidade do método. Assim, um exame negativo afasta sífilis. Um exame positivo deve ser corroborado com realização de VDRL e TPHA/FTA-Abs.

Reforçamos que, após qualquer identificação por qual-quer técnica sorológica, após o tratamento na gestação deve ser realizado VDRL mensal.

O tratamento da sífilis na gravidez não difere daquele re-comendado em adultos. Sabe-se que o T. pallidum ultra-passa a barreira placentária antes das 16-18 semanas, mas observa-se que não há consequências da infecção fetal ocorrida antes deste período porque não ocorreu, ainda, a resposta inflamatória responsável pelas lesões determi-nadas pelo agente, o que aponta para a necessidade de se tentar diagnóstico e terapêutica precocemente na gra-videz. Um ponto muito importante a ser colocado é que, na gestação, a penicilina é a única droga que tem capaci-dade de alcançar o feto e tratá-lo de maneira adequada. Assim, o tratamento da gestante com penicilina é a única forma, por enquanto, considerada efetiva no tratamento do feto.(1,6,7)

O esquema de tratamento recomendado para abordar a sífilis em adultos deve ser realizado de acordo com o seguinte esquema:

• Sífilis recente (doença primária ou secundária): dose ÚNICA de penicilina benzatina de 2.400.000 UI intramuscular, com a administração de uma ampola em cada glúteo.

• Sífilis tardia (doença latente ou terciária): dose de 7.200.000 UI intramuscular, divididas em três aplicações semanais de 2.400.000 UI. Se houver acometimento de sistema nervoso central, recomenda-se utilização de penicilina cristalina ou procaína, já que a benzatina não tem passagem adequada na barreira hematoliquorica.

• Abordagem do parceiro: O parceiro sexual deve-rá ser sempre convocado pelo serviço de saúde para orientação, avaliação clínica, coleta de sorologia e/ou terapêutica. Em caso de negativa de comparecimen-to, poderá ser enviada a receita por meio da gestante, na mesma dose, sempre acompanhada de um pedido de comparecimento ao serviço. A necessidade de um controle das DSTs em geral e da reinfecção por sífilis exige que se estabeleçam ações direcionadas não só a paciente que está em seguimento, mas também di-retamente com o parceiro. A operacionalização destas atividades com o parceiro exigirá uma nova postura,

REFERÊNCIAS1. Departamento de Vigilância, Prevenção e Controle das IST, do HIV/ Aids e das He-

patites Virais Ministério da Saúde. [homepage na internet]. Protocolo clínico e dire-trizes terapêuticas da transmissão vertical do HIV, sífilis e hepatite B. 2015[acesso em 27 abr 2017]. Disponível em: http://www.aids.gov.br/

2. Arnesen L, Serruya S, Durán P. Gestational syphilis and stillbirth in the Americas: a systematic review and metanalisis. Rev Panam Salud Publica. [periódicos na Internet]. 2015[acesso em 27 abr 2017].; 37(6):422-9. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26245178

3. Lago E. Current perpectives on prevention of mother to child transmissdion of syphilis. Cureus [periódicos na Internet]. 2016 [acesso em 27 abr 2017]. 8 (3): e525. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27081586

4. Gomez GB, Kamb ML, Newman LM, Mark J, Broutet N, Hawkes SJ. Untreated maternal syphilis and adverse outcomes of pregnancy: a systematic review and meta-analisis. Bull World Health Org [periódicos na Internet] 2013 [acesso em 27 abr 2017]; 91:217-226, Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pub-med/23476094

5. Scwartzendruber A, Steiner RJ, Adler MR, Kamb ML, Newman LM. Introduction of rapid syphilis testing in antenatal care: a systematic review of the impact on HIV and syphilis testing uptake and coverage. Int J Gynaecol Obstet. [periódicos na Internet]; 2015[acesso em 27 abr 2017]; 130 (1 supl): 15-21. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26001704

6. Walker GJA. Antibiotics for syphilis diagnosed during pregnancy. Cochra-ne Database of Systematic Reviews 2001, Issue 3. Art. No.: CD001143. DOI: 10.1002/14651858.CD001143. Disponível em: http://www.cochrane.org/

7. Clement ME, Okeke NL, Hicks CB. Treatment of syphilis: a systematic review. JAMA [periódicos na Internet].. 2014[acesso em 27 abr 2017];; 312(18): 1905-17. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25387188

Femina®. 2017; 45(2): 90-92

3 key question

Patient Case Studies

Physical, Social,EmotionalHealth

Normal?

How do you

feel?

Anemic

Options

2

3

1

?

O HELP é um painel com 12 independentes médicos de 12 diferentes países que são especializados em sangramento uterino anormal e é apoiado pela Bayer.

ACADA MULHERES*

SOFREM DESANGRAMENTO UTERINO ANORMAL

MUITAS VEZES EM SILÊNCIO

Aprenda como identificar rapidamentesuas pacientes com SUA

suahelp.com.brSuas pacientes precisam da:

* Ref: Hurskainen R, Teperi J, Rissanen P, et al. Clinical outcomes and costs with the levonorgestrel- releasing intrauterine system or hysterectomy for treatment of menorrhagia. JAMA. 2004;291(12):24-31.

L.BR.MKT.12.2016.674485735713

DR. AGNALDO LOPES SILVA FILHOPROFESSOR TITULAR DO DEPARTAMENTODE GINECOLOGIA E OBSTETRÍCIA

DR SARAH GRAYGP SPECIALIST IN WOMEN’SHEALTH

MARC-YVON ARSENAULT, M.D., M.SC.OBSTETRICIAN-GYNECOLOGIST

JUAN M. ACUÑA, MD, MSC, FACOGPROFESSOR OF OBGYN, GENETICSAND EPIDEMIOLOGY

3 key question

Patient Case Studies

Physical, Social,EmotionalHealth

Normal?

How do you

feel?

Anemic

Options

2

3

1

?

O HELP é um painel com 12 independentes médicos de 12 diferentes países que são especializados em sangramento uterino anormal e é apoiado pela Bayer.

ACADA MULHERES*

SOFREM DESANGRAMENTO UTERINO ANORMAL

MUITAS VEZES EM SILÊNCIO

Aprenda como identificar rapidamentesuas pacientes com SUA

suahelp.com.brSuas pacientes precisam da:

* Ref: Hurskainen R, Teperi J, Rissanen P, et al. Clinical outcomes and costs with the levonorgestrel- releasing intrauterine system or hysterectomy for treatment of menorrhagia. JAMA. 2004;291(12):24-31.

L.BR.MKT.12.2016.674485735713

DR. AGNALDO LOPES SILVA FILHOPROFESSOR TITULAR DO DEPARTAMENTODE GINECOLOGIA E OBSTETRÍCIA

DR SARAH GRAYGP SPECIALIST IN WOMEN’SHEALTH

MARC-YVON ARSENAULT, M.D., M.SC.OBSTETRICIAN-GYNECOLOGIST

JUAN M. ACUÑA, MD, MSC, FACOGPROFESSOR OF OBGYN, GENETICSAND EPIDEMIOLOGY

VENHA PARA BELÉM

E PARTICIPE DO CONGRESSO

DE TODOS OS BRASILEIROS!

Realização ApoioPatrocínios master

APROVEITE E FAÇA SUA INSCRIÇÃO: http://febrasgo.org.br/57cbgo

VALORES DA INSCRIÇÃO

(*) Estudante de Medicina: Vagas limitadas (300 vagas). (**) Acompanhante: Participação limitadas aos eventos sociais

Médicos associados da FEBRASGOcom TEGO (anuidade quite)

700,00

910,00

2.100,00

560,00

700,00

400,00

350,00

600,00

400,00

700,00

Médicos associados da FEBRASGOsem TEGO (anuidade quite)

Médico não associado da FEBRASGO

Médico Residente associado da FEBRASGO (anuidade quite)

Médico Residente não sócio da FEBRASGO

Estudante de Medicina*

Acompanhante**

Outros profissionais da saúde

CATEGORIAS

600,00

780,00

1.800,00

480,00

600,00

350,00

01/04/2017 à 30/06/2017(R$)

01/07/2017 à 30/09/2017(R$)

800,00

1.040,00

2.400,00

640,00

800,00

450,00

450,00

800,00

No local(R$)

APROVEITE PARA SE INSCREVER NO 57O CBGO, PARCELE SUA INSCRIÇÃO

EM ATÉ 3 VEZES NOS CARTÕES:

Xxxxxxx

95

D O U T O R S / A

Continua tendo forte repercussão entre médicos e suas entidades representativas a permissão para que enfermeiros obstétricos possam realizar exames de ultrassom. Recentemente, em reunião plenária do Conselho Federal de Enfermagem (Cofen), houve a aprovação desta norma.

A primeira reação veio do Conselho Regional de Me-dicina do Estado de São Paulo (Cremesp). Para a enti-dade, este ato administrativo vai além das atribuições legais dos enfermeiros e invade diretamente a atua-ção do médico. O Conselho lembra que o principal objetivo do ultrassom na gestação é justamente obter informações quanto à evolução do feto e diagnosticar eventuais patologias.

A Lei Federal 12.842/2013 define que a atribuição do médico é realizar o diagnóstico nosológico (estudo e classificação das doenças), não sendo autorizado o profissional da enfermagem a realização deste ato, tanto pelo aspecto legal quanto pelas características de sua formação profissional.

Para evitar este conflito de atribuições, o Cremesp ajuizou ação pública perante à Justiça Federal, em Brasília, contra este ato do Cofen.

Embora historicamente defenda a enfermagem como essencial à saúde de pacientes, conforme determina legislação da profissão (Lei 7498/86), a entidade entende que, mesmo que não haja a

Febrasgo participa de reunião para questionar esta resolução

Entidades discordam de ato sobre ultrassom obstétrico

emissão do laudo - o que descaracteriza completa-

mente a finalidade do exame - , o enfermeiro não

possui competência legal para firmar diagnóstico.

FEBRASGO se reúne com outras entidades

Na segunda quinzena de maio, a Febrasgo emitiu

nota oficial condenado a tentativa do Cofen de tentar

regular e interferir indevidamente em exames e pro-

cedimentos de caráter privativo dos médicos. Neste

documento, a entidade anunciou que tomaria medi-

das administrativas e judiciais pertinentes.

Como repercussão desta nota oficial, a Febrasgo par-

ticipou de reunião com o Conselho Federal de Medi-

cina (CFM), a Associação Médica Brasileira (AMB) e o

Colégio Brasileiro de Radiologia (CBR) para definir as

linhas de atuação conjunta de defesa da prática médi-

ca e da assistência de excelência às gestantes.

“Foi uma discussão muito produtiva e houve consen-

so sobre os encaminhamentos a serem dados. Por

uma questão estratégica serão anunciadas, em breves,

ações conjuntas das entidades para evitar que se con-

cretize a resolução do Cofen, afirma Dr. Juvenal Barreto

Borrielo de Andrade, diretor de Defesa e Valorização

Profissional da Febrasgo, que representou a entida-

de em companhia do advogado Carlos Michaelis Jr.;

estiveram presentes Alejandro Bullón (CFM), Aldemir

Soares (AMB) e Gilberto Bergstein (CBR).

Caso o leitor queira maiores informações sobre este tema e outros de interesse para sua valorização e defesa

profissional, basta enviar e-mail para a redação desta revista ([email protected]).

Femina®. 2017; 45(2): 95-95

P O N T O D E V I S T A

Especialistas convidados

Ana Carolina Japur de Sá Rosa da Silva (SP)

Angela Maggio da Fonseca (SP)

Cristina Laguna Benetti Pinto (SP)

Gustavo Arantes Rosa Maciel (SP)

Mário Gáspare Giordano (RJ)

96 Femina®. 2017; 45(2): 96-104

Xxxxxxx

Hirsutismo e hiperandrogenismo: caso clínico relevante

CenárioDGS, 19 anos, refere menarca aos 11,5 anos e aparecimento de pelos em buço, mento e lados da face, mesmo antes da menarca. Relata que seus fluxos mens-truais acontecem a cada 2-4 meses, às vezes permanece por até 6 meses sem menstruar. Foi-lhe dito ter ovários policísticos. Queixa-se também de dificuldade em perder peso. Ao exame clínico constata-se aumento de pilificação também em dorso, abdome e raiz das coxas, discreto aumento de clitóris e presença de acanthosis nigricans em axilas e vulva. Femina® encaminhou este cenário a cinco especialistas pedindo que dessem sua opinião acerca de:

1. Hipóteses diagnósticas a serem consideradas.

2. Exames laboratoriais necessários ao esclarecimento do caso.

3. Proposta de tratamento e seguimento para o caso.

Todos os cinco opinaram. Femina®, em nome do leitor, agradece a honrosa colabo-ração (SFM/Editor-Chefe).

97Femina®. 2017; 45(2): 96-104

Ana Carolina Japur de Sá Rosa da Silva

Caracteriza-se claramente neste caso um quadro de anovulação crônica associada ao hiperandrogenismo. Considerando-se a prevalência dos diferentes diag-nósticos possíveis, a primeira hipótese diagnóstica é a síndrome dos ovários policísticos (SOP), que tem uma prevalência variável entre 6 e 14% da população feminina no menacme, na dependência dos critérios diagnósticos utilizados e da população alvo (Bozdag et al. 2016). O conceito mais amplamente utiliza-do é o do Consenso de Roterdã (Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group, 2004), aonde são considerados critérios diagnósticos: 1. Amenorreia ou oligomenorreia; 2. A presença de hiperandrogenismo clínico e/ou laboratorial, e 3. Ca-racterísticas ultrassonográficas de ovários policísticos (presença de 12 ou mais folículos antrais iniciais com diâmetro entre 2 e 9 mm ou volume ovariano total de 10 cm³, desde que não haja nenhum cisto funcio-nal presente; vale ressaltar que apenas um dos ová-rios com estas características já pode ser considerado critério diagnóstico). A existência de dois destes três critérios sugere o diagnóstico de SOP.

Há, entretanto, para confirmação da síndrome, que se exclua outras endocrinopatias ou outras fontes produtoras de androgênios, sendo estes os diagnós-ticos diferenciais. Fazem parte das outras hipóteses diagnósticas: as tireodopatias, a hiperprolactinemia, tumores produtores de androgênios e a hiperplasia adrenal congênita. Neste caso clínico especificamen-te, devido ao quadro exacerbado de hiperandrogenis-mo explicitado pelo aumento do tamanho do clitóris, deve-se certificar de que não se trata de hiperplasia adrenal congênita aonde os quadros hiperandrogêni-cos são mais proeminentes.

Angela Maggio da Fonseca

Devem ser consideradas:

A. Hiperplasia das suprarrenais

B. Síndrome dos ovários policísticos (SOP)

Os dois diagnósticos apresentam as mesmas carac-terísticas: aumento de pelos, tendência a engordar e irregularidades menstruais. Alguns fatores colocam em primeiro lugar o diagnóstico de hiperplasia das suprarrenais, o fato dos pelos aparecerem antes da menarca, pois na SOP ocorre frequentemente após a menarca, e o discreto aumento do clitóris, geralmente não observado na SOP.

Cristina Laguna Benetti Pinto

O caso clínico é de irregularidade menstrual com perío-dos de amenorreia secundária, uma vez que a paciente permanece por até 6 meses sem menstruar. Associado à irregularidade menstrual, manifesta sintomatologia de hiperandrogenismo e aumento de resistência in-sulínica, com aumento de pilificação e acanthosis ni-

gricans. Este quadro é compatível com o diagnóstico sindrômico de anovulação crônica hiperandrogênica, com sinal de virilização (aumento de clitóris).

HIPÓTESES DIAGNÓSTICAS A SEREM CONSIDERADAS1.

• Hirsutismo - Excesso de pelos androgenizados em áreas sexuais

• Acne

• Oleosidade cutânea

• Irregularidade menstrual - Amenorreia, oligomenorreia

• Infertilidade

• Hipertrofia de clitóris

• Alopecia androgínica

• Voz rouca

• Modificação do padrão de pelos pubianos (padrão masculino)

Sinais de virilização

MANIFESTAÇÕES HIPERANDROGÊNICAS

p o n t o d e v i s t a

98 Femina®. 2017; 45(2): 96-104


Tendo em vista que o quadro de hiperandrogenismo tem se manifestado desde antes da menarca, o diag-nóstico de tumor produtor de androgênios é pouco provável, assim como fica descartada a hipótese de hirsutismo idiopático ou familiar, pois neste caso não haveria irregularidade menstrual.

As hipóteses mais prováveis para diagnóstico etioló-gico, tendo em vista a história, quadro clínico e pre-valência são síndrome dos ovários policísticos e hi-perplasia adrenal congênita forma não clássica ou de manifestação tardia por deficiência de 21 hidroxilase (principalmente tendo em vista o início dos sintomas previamente à menarca).

Para confirmar tais hipóteses, estão abaixo algumas considerações:

CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS DA SOP

NH 90 Rotterdam 2003 ESRHE/ASRM AES 2006

Hiperandrogenismo clínico/laboratorial x x x

Distúrbio Menstrual x x x

Ecografia – x x

Exclusão de outras desordens x x x

1+2 2 dos 3 1º + 2 ou 3

AES: Androgen Excess Society; ESHRE/ASRM: European Society for Human Reproduction and Embryology/American Society for Repro-ductive Medicine; NIH: National Institutes of Health.

Ovariana• Síndrome dos ovários policísticos

• Hipertecose

• Tumores ovarianos produtores de androgínicos

Suprarrenal• Hiperplasia adrenal congênita de

manifestação tardia

• Tumores adrenais produtores de androgínicos

• Síndrome de Cushing

Aumento na sensibilidade cutânea• Hirsutismo idiopático e familiar

Outras causas• Hiperprolacinemia

• Estado pós-menopausa

• Uso de drogas: androgínicos, ciclosporina, danazol, diazóxido, minoxidil, fenitína, ac. valpróico

AS CAUSAS DE HIPERANDROGENISMO FEMININO SÃO:

Carmina et al, 2006

10

20

30

40

50

60

70

0

TU Outras SOP Idiopático HAC

Segundo a frequência:

HIPERANDROGENISMO FEMININO

99Femina®. 2017; 45(2): 96-104

100

Na hiperplasia adrenal congênita de manifestação tar-dia, ou forma não clássica, a deficiência da enzima 21 hidroxilase leva a aumento na 17-hidroxiprogesterona, além de mudar os produtos finais da síntese na adrenal.

Gustavo Arantes Rosa MacielFrente ao caso exposto, a principal hipótese diagnóstica é a síndrome dos ovários policísticos. Em quadros de hi-perandrogenismo clínico, associados a irregularidades menstruais do tipo oligomenorreia e/ou amenorreia, que se mantêm por dois ou três anos após a menarca, deve-se ter, como suspeita principal, esta síndrome.

Mario Gáspare GiordanoEm ordem decrescente de probabilidade:

A) Síndrome dos ovários policísticos (SOP)

B) Síndrome HAIR-AN (descrita por Kahn et al., 1976)

C) Síndrome metabólica (ver quesitos)

D) HVSR forma não clássica

E) Síndrome de Cushing

F) Hiperprolactinemia (várias causas determinantes)

G) Hipotireoidismo

H) Afecções tumorais ovarianas ou das adrenais (pouco prováveis)

Esta paciente teve menarca há 7,5 anos, apresenta irregularidade menstrual e sinais de hiperandrogenismo clínico. Para confirmação diagnóstica, é preciso excluir hipotireoidismo, hiperprolactinemia e hiperplasia adrenal congênita. Esta última tem quadro clínico muito semelhante à SOP. Vale lembrar que na SOP não é esperado aumento do clitóris.

Colesterol

Pregnenolona 17-OH-Pregnenolona

17-hidroxi-Progesterona

11-desoxi-cortisol11-desoxi-corticosterona

DHEA

Estrona

Progesterona

Corticosterona

Aldosterona

Cortisol

Androstenediona Testosterona

Estradiol

3 ß-OH desidrogenase

17 ß

-OH

desin

drog

enas

e

21- hidroxilase

11ß-hidroxilase

EXAMES LABORATORIAIS NECESSÁRIOS AO ESCLARECIMENTO DO CASO

2.Ana Carolina Japur de Sá Rosa da SilvaFeitas as considerações acima e tendo em mente to-dos os diagnósticos diferenciais, fazem parte da pro-pedêutica complementar inicial: TSH (tireoidopatias), prolactina (hiperprolactinemia), 17 α hidroxiproges-terona (hiperplasia adrenal congênita), testosterona (tumores ovarianos produtores de androgênios) e DHEA-S (dehidroepiandrosterona sulfatada- tumores adrenais) (Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group, 2004). Caso todos os exames tenham resultados normais confirma-se um diagnóstico de SOP, provavelmente de causa gené-tica. Caso algum dos exames venha com resultados alterados, deve-se propor terapia específica. Na pre-sença de níveis elevados de 17 α hidroxiprogesterona, deve-se realizar o teste de estímulo com a cortrosi-na, exceto se o valor basal já for muito alto e permita diagnóstico sem este estímulo.

Uma vez diagnosticada a SOP, deve-se sempre avaliar o risco cardiovascular desta paciente, pois já é sabido


HIPERPLASIA ADRENAL CONGÊNITA (forma não clássica)Desordem autossômica recessiva

Femina®. 2017; 45(2): 96-104

101

Xxxxxxx

que estes indivíduos são mais propensos a distúrbios de metabolismo glicídico iniciando pela resistência periférica à insulina, podendo evoluir para diabetes tipo II (DMII), sendo o risco de diabetes 5 vezes maior que a população geral (Wild et al. 2010). Neste caso es-pecificamente a presença de acantose nigricans suge-re já a presença de resistência à insulina ou distúrbio já mais avançado, havendo necessidade de se realizar glicemia de jejum ou teste de tolerância oral à glicose (GTT) de 75g, nos casos em que houver antecedente de risco pessoal ou familiar para DMII. A avaliação de risco cardiovascular pode ser sistematicamente reali-zada pela investigação de critérios que compõem a síndrome metabólica.

Fazem parte dos critérios diagnósticos desta síndro-me pela AHA/NHLBI (Grundy et al, 2005): 1. Medida da circunferência abdominal maior que 88 cm (indi-cativo de obesidade centrípeta); 2. Pressão arterial com sistólica maior ou igual a 130 mmHg e/ou dias-tólica maior ou igual a 85 mmHg (hipertensão arterial crônica); 3. Dosagem de HDL-C menor que 50 mg/dl; 4. Dosagem de triglicérides maior que 150 mg/dl; e 5. Glicemia de jejum maior igual a 100 mg/dl ou GTT 75g maior que 140 mg/dl na medida de 2 horas ou ainda uso de hipoglicemiante oral ou insulina por diagnóstico de intolerância à glicose ou diabetes. Na presença de três destes cinco critérios considera-se como havendo a síndrome metabólica. Portanto, para esta avaliação deve-se solicitar também lipidograma desta paciente.

Angela Maggio da Fonseca A. Perfil androgênico

• Testosterona total e livre

• Androstenediona

• Sulfato de deidroepiandrosterona (SDHEA)

• 17-alfa-hidroxiprogesterona

• Testosterona: 25% de origem suprarrenal, 25% dos ovários e 50% transformação periférica

• Androstenediona: 50% origem dos ovários e 50% de origem das suprarrenais.

• SDHEA – 95% de origem suprarrenal.

• 17-alfa-hidroxiprogesterona – aumento na defi-ciência de 21-hidroxilase pela suprarrenal.

B. Prolactina

Na SOP pode estar aumentada em até 20-25% dos casos.

C. Avaliação metabólica

Insulina e hemoglobina glicada

Paciente tem acanthosis nigricans que ocorre com resistência insulínica, que é comum nos casos de hiperandrogenismo

Colesterol total e frações e triglicérides

Alterados nos estados hiperandrogênicos

D. Ultrassonografia pélvica

Avaliação dos ovários mesmo na presença de cistos nos ovários não dá para afastar hiperplasia das suprar-renais que também leva a estas alterações nos ovários.

Os tumores ovarianos são muitos raros nesta faixa etá-ria e a evolução do quadro clínico também afasta esta hipótese (hirsutismo antes da menarca aos 11,5 anos; a paciente agora com 19 anos).

Cristina Laguna Benetti Pinto

Para esclarecimento do caso devem ser solicitados US pélvico (caso não tenha iniciado atividade sexual) ou transvaginal. Segundo os critérios diagnósticos de SOP, considerarão ultrassom:

• Ovários com 12 ou mais folículos com 2 a 9 mm de diâmetro ou

• Ovários com mais de 10 cm3 de diâmetro (um úni-co ovário é suficiente)

Dosagens hormonais: Testosterona total, testosterona livre, 17-hidroxi progesterona, SDHEA, prolactina, T4 li-

Femina®. 2017; 45(2): 96-104

102

vre e TSH (estes 3 últimos para diagnóstico diferencial de outras causas de amenorreia, conforme consenso para diagnóstico de SOP). Quando a dosagem de 17 hidroxiprogesterona estiver aumentada, solicitar teste de estímulo da glândula suprarrenal com dosagem de 17 hidroxiprogesterona basal e após estímulo.

Gustavo Arantes Rosa Maciel

A SOP é um diagnóstico de exclusão. Logo, condições que mimetizem o quadro clínico acima devem ser in-vestigadas. Especificamente, deve-se afastar: tumores produtores de androgênio (dosagens de testosterona total, livre e SDHEA) e hiperprolactinemia (dosagem de prolactina). Caso apresente valores acima da refe-rência, deve-se fazer pesquisa de macro prolactina; hiperplasia adrenal congênita, forma tardia (dosagem de 17 hidroxiprogesterona); alterações tiroidianas (TSH e T4 livre) e síndrome de Cushing (pela clínica ou dosagem de cortisol salivar às 23h; caso não haja dis-ponibilidade, pode-se administrar 1mg de dexameta-sona, via oral, e colher cortisol sérico pela manhã do dia seguinte). Recomenda-se também dosagem de FSH/LH para afastar a possibilidade de insuficiência ovariana. Todos os exames devem ser colhidos entre o primeiro e 3º. dia do ciclo menstrual. Caso se confir-me a hipótese diagnóstica, deve-se investigar o perfil lipídico, solicitar um teste de tolerância oral à glicose (com 75g de glicose e dosagem nos tempos basal e em 120 minutos), além do exame físico completo que deve conter PA, IMC e medida da circunferência ab-dominal.

Mario Gáspare Giordano

A) Beta hCG (afastar eventual gravidez)

B) USG-TV (critérios aceitos para caracterizar SOP)

C) Insulina basal ou HOMA-IR

D) 17 hidroxiprogesterona (HVSR)

E) DHEA-S

F) Prolactina basal. Se superior a 25 ng/ml, investigar causas determinantes.

G) TSH /T4 livre

H) Cortisol matutino. Se superior a 25-30 mcg/dl ou sobretudo avaliar testes de supressão ou, melhor, encaminhar para especialista

I) Imagens da adrenal ou gônadas na suspeita de afecções tumorais

J) Ressonância magnética da sela turca (suspeita de macro ou microadenoma hipofisário)

Ana Carolina Japur de Sá Rosa da Silva

A conduta dependerá do resultado da avaliação clíni-ca e dos exames solicitados. Considerando-se que os exames para confirmação diagnóstica da SOP resultem normais, a origem do quadro baseia-se em uma pro-dução exagerada de LH pelo eixo hipotálamo-hipófise desencadeada por provável predisposição genética. Sendo assim, o tratamento deve bloquear esta secre-ção de LH, o que pode ser feito facilmente com o uso de contraceptivos orais, combinado ou não, por qual-quer via, desde que tenham efeito sistêmico. O uso de dispositivo intrauterino de levonorgestrel não é sufi-ciente para este bloqueio, pois tem efeito mais locali-zado. A redução dos níveis de LH reduz o estímulo so-bre as células da teca para a produção de androgênios, reduzindo a hiperandrogenemia e as manifestações sobre folículo piloso e folículo sebáceo.

Caso se trate de hiperplasia adrenal congênita, a me-lhor terapia é a reposição de corticoides, podendo em casos leves também realizar-se o controle clínico com contraceptivos e corrigir as alterações endócri-nas com corticoide somente quando houver desejo de gestação.

Do ponto de vista do risco cardiovascular, havendo alterações de metabolismo glicídico e/ou lipídico, há sempre indicação de prática de atividade física inde-pendentemente da necessidade de perda de peso, pois o exercício aumenta massa magra e melhora a sensibilidade periférica à insulina. A perda de peso é recomendável nos casos de sobrepeso e obesidade, sendo que 5% de perda já traz impacto na redução do risco cardiovascular, independentemente do peso inicial. A orientação de mudanças dos hábitos de vida é o ponto principal do plano terapêutico.

PROPOSTA DE TRATAMENTO E SEGUIMENTO PARA O CASO CLÍNICO

3.


Femina®. 2017; 45(2): 96-104

103Femina®. 2017; 45(2):

Angela Maggio da FonsecaA. Confirmada a hiperplasia suprarrenal, o tratamen-

to é com corticosteroides (com a prednisona, o controle é mais fácil). A dose depende de cada caso e devem ser feitas avaliações periódicas (cada 3 meses) até manter a dosagem dos androgênios dentro dos limites normais.

B. Afastada a hiperplasia suprarrenal com o diagnósti-co de SOP, a utilização de pílulas anticoncepcionais, cujo componente progestogênico seja antiandro-gênico, é a preferência (acetato de ciproterona, drospirenona, acetato de clormadinona, acetato de desogestrel, gestodeno).

C. Tratamento cosmético: Retirada dos pelos é fun-damental pois o tratamento medicamentoso impede o aparecimento de novos pelos e torna lento o crescimento dos já existentes, mas eles não caem. A retirada dos pelos pode ser feita com eletrocoagulação ou laser, dependendo da região e da característica dos mesmos.

D. Orientação nutricional e de atividade física: A dimi-nuição das calorias com dieta pobre em gorduras e açúcares é fundamental que, associada à ativida-

de física regular, ajudam a diminuir o peso, melho-ram as condições metabólicas e a autoestima.

E. Seguimento: O seguimento clínico deve ser perió-dico, a cada 6 meses dependendo de cada caso. Repetem-se os exames necessários, principalmen-te os que estavam alterados.

A evolução é bastante favorável ao longo do tempo, as regiões do corpo vão ficando sem pelos; a pacien-te emagrece e volta ao convívio social, melhorando a qualidade de vida.

Cristina Laguna Benetti PintoNo tratamento e seguimento do caso, para as duas situa-ções que seguem, a orientação de perder peso é impor-tante do ponto de vista metabólico, reduzindo resistência insulínica, além de auxiliar na melhora das manifestações hiperandrogênicas e na irregularidade menstrual.

Para a hipótese de SOP e como não há referência a desejo de gestação: considerar o uso de contracepti-vo hormonal combinado contendo um progestagê-nio antiandrogênico e, se necessário, associação com bloqueador da 5 alfa redutase. A depilação também


anúncio dr einar.indd 1 5/30/17 11:35 AM

104

pode abreviar a percepção dos resultados sobre o hir-sutismo. Pode ser realizado laser, especialmente dos pelos em face. Associação com metformina deve ser considerada, uma vez que há clara manifestação de resistência insulínica (acanthosis nigricans).

Para a hipótese de hiperplasia adrenal congênita, tal-vez a mais provável tendo em vista o momento do início dos sintomas e o sinal de virilização, o tratamen-to é feito com a administração de corticoide, porém, para o controle do hirsutismo, pode ser associado o uso do contraceptivo oral com ação antiandrogênica.

Gustavo Arantes Rosa MacielPrimeiramente, deve-se orientar dieta e exercício físi-co, uma vez que ela apresenta sinais de resistência à insulina (acanthosis nigricans) e tem dificuldade para perder peso. Caso a paciente em questão tenha ne-cessidade de contracepção e não apresente riscos evidentes de tromboembolismo, pode-se sugerir an-ticoncepcional oral combinado, contendo progestá-geno com ação antiandrogência (p.ex. ciproterona). Caso o hirsutismo seja mais importante, pode se asso-ciar espironolactona 100 mg via oral.

Deve-se alertar a paciente que o ciclo se tornará regu-lar, mas que o impacto do tratamento no excesso de pilificação tem resposta lenta, por volta de 6 meses. Medidas locais como tratamento com laser podem ser sugeridas. A cliente deve retornar periodicamente ao médico para se avaliar a resposta ao tratamento.

Mario Gáspare GiordanoSem desejo de gravidez:

A) Redução do peso (encaminhar para especialista).

Referências

Ana Carolina Japur de Sá Risa da Silva-SP1. Bozdag G, Mumusoglu S, Zengin D, Karabulut E, Yildiz BO. The prevalence and phenotypic features of polycys-tic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod. [periódicos na Internet] 2016 [acesso em 05 abr 2017]. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27664216. 2. Rotterdam ESHRE/ASR-M-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome. Fertil Steril. [periódicos na Internet] 2004 [acesso em 05 abr 2017]; Jan;81(1):19-25. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14711538. 3. Wild RA, Carmina E, Diamanti-Kandarakis E, Dokras A, Escobar-Morreale HF, Futterweit W, Lobo R, Norman RJ, Talbott E, Dumesic DA. Assessment of cardiovascular risk and prevention of cardiovascular disease in women with the polycystic ovary syndrome: a consensus statement by the Androgen Excess and Polycystic Ovary Syndrome (AE-PCOS) Society. J Clin Endocrinol Metab. [periódicos na Internet] 20102004 [acesso em 05 abr 2017]; May;95(5):2038-49. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20375205. 4. Grundy SM, Brewer HB Jr, Cleeman JI, Smith SC Jr, Lenfant C; American Heart Association; National Heart, Lung, and Blood Institute. Definition of me-tabolic syndrome: Report of the National Heart, Lung, and Blood Institute/American Heart Association conference on scientific issues related to definition. Circulation. [periódicos na Internet] 20042004 [acesso em 06 abr 2017]; Jan 27; 109(3):433-8. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14766739

Mário Gaspare Giordano-RJ1. Kahn CR, Flier JS, Bar RS, Archer JA, Garden P, Martin MM, Roth J. The syndromes of insulin resistance and acanthosis nigricans. Insulin receptor disorders in man. N Engl J Med[periódicos na Internet] 1976[acesso em 06 abr 2017]; 294(14):739-45. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/176581.

B) Contraceptivos orais se não existirem contraindica-ções (preferência para os que contêm progestágeno ciproterona ou, havendo contraindicação, progestá-genos contínuos).

C) Para controle do hirsutismo, o tempo de adminis-tração deve ser superior a seis (06) meses. Se neces-sário, acrescentar algum antiandrogênico (preferência para a aldactona, que é menos tóxica), pequenas do-ses de corticoides (na eventualidade de HVSR) e trata-mentos cosméticos.

D) Considerar uso de cabergolina ou bromoergocrip-tina em presença de afecções tumorais hipofisárias ou, eventualmente é melhor, encaminhamento para neurocirurgião.

E) Hormônios tireoidianos, presente hipofunção da glândula (encaminhar para endocrinologista).

Com desejo de gravidez:A) Redução do peso como acima.

B) Após, indução da ovulação. Iniciar com citrato de clomifeno (inicialmente 50 mg/dia a partir do 3º dia do ciclo por 05 dias, com acompanhamento ultras-sonográfico, com eventual adição de gonadotrofinas coriônicas). Uso de pequenas doses de corticoides havendo HVSR.

C) Metformina havendo resistência insulínica.

D) Uso de cabergolina ou bromocriptina presentes afecções tumorais hipofisárias após aconselhamento com especialista em neurocirurgia.

E) Estudos mostram boa resposta ao “drilling ovariano” quando indicado exploração laparoscópica da pelve na suspeita de fatores outros de infertilidade.

F) Gonadotrofinas injetáveis não havendo resposta ao clomifeno. Acompanhar com estudo ultrassonográfi-co (risco de hiperestímulo na SOP). No último caso, preferencialmente, encaminhar para colega especiali-zado em Reprodução Assistida.


SHBG

testosteronalivre

obesidade

insulinemia

hiperandrogenismo

anovulação

REDUÇÃO PESOMelhora hábitos alimentares

Atividade Física

Femina®. 2017; 45(2): 96-104

REAÇÕES ADVERSAS: enxaqueca / cefaleia, náusea, distúrbios menstruais e dor ou sensibilidade nas mamas. Reações comuns (≥1/100 e <1/10): Distúrbios do sistema nervoso: cefaleia ou enxaqueca; Distúrbios gastrintestinais: náusea; Distúrbios do sistema reprodutor e mamas: distúrbios menstruais (incluindo metrorragia, menorragia, oligo/amenorreia, dismenorreia e ciclos irregulares), dor ou sensibilidade nas mamas. Reações incomuns (≥1/1.000 e <1/100): Distúrbios psiquiátricos: humor deprimido; Distúrbios do sistema nervoso: tontura; Distúrbios gastrintestinais: vômito; Distúrbios hepatobiliares: função hepática anormal (com icterícia, astenia ou mal-estar, e dor abdominal); Distúr-bios da pele e tecido subcutâneo: dermatite alérgica (ex. rash, prurido e urticária); Investigações: aumento de peso. Reações raras (≥1/10.000 e < 1/1.000): Neoplasias benignas, malignas, não especificadas (incluindo cistos e pólipos): aumento no tamanho de neoplasias dependentes de progestagênio (por exemplo, meningioma); Distúrbios do sistema hematológico e linfático: anemia hemolítica. Distúrbios do sistema imunológico: hipersensibilidade. Distúrbios do sistema nervoso: sonolência; Distúrbios da pele e tecido subcutâneo: angioedema*. Distúrbios do sistema reprodutor e mamas: inchaço das mamas; Distúrbios gerais e de local de administração: edema. Reações adversas na população adolescente: é esperado que seja semelhante ao observado em adultos. Reações adversas que estão associadas ao tratamento de estrogênio-progestagênio: Câncer de mama, hiperplasia endometrial, carcinoma endometrial, câncer de ovário, tromboembolismo venoso; Infarto do miocárdio, doença arterial coronariana, trombose venosa, acidente vascular cerebral isquêmico. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. Registrado e Importado por: Abbott Laboratórios do Brasil Ltda. Rua Michigan, 735 – São Paulo – SP - CNPJ: 56.998.701/0001-16 - ABBOTT CENTER: 0800 703 1050. MB 01 (BU22). REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS: 1. Podzolkova N et al. Dydrogesterone treatment for menstrual-cycle regularization in routine clinical practice: a multicenter observational study. Gynecol Endocrinol. 2015 Nov 27:1-4. 2. Kumar A, Begum N, Prasad S, et al. Oral dydrogesterone treatment during early pregnancy to prevent recurrent pregnancy loss and its role in modulation of cytokine production: a double-blind, randomized, parallel, placebo-controlled trial. Fertil Steril. 2014 Nov;102(5):1357-1363. 3. El-Zibdeh MY, Yousef LT. Dydrogesterone support in threatened miscarriage. Maturitas. 2009 Dec; 65 Suppl 1:S43-6.4. Pandian RU. Dydrogesterone in threatened miscarriage: a Malaysian experience. Maturitas. 5. El-Zibdeh MY. Dydrogesterone in the reduction of recurrent spontaneous abortion. J Steroid Biochem Mol Biol. 2005 Dec;97(5):431-4. 6. Gruber CJ, Huber JC. The role of dydrogesterone in recurrent (habitual) abortion. J Steroid Biochem Mol Biol. 2005 Dec;97(5):426-30. 7. Kalinka J, Szekeres-Bartho J. The impact of dydrogesterone supplementation on hormonal profile and progesterone-induced blocking factor concentrations in women with threatened abortion.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: o metabolismo da didrogesterona e DHD podem ser aumentados pelo uso concomitante de substâncias que sabidamente induzem enzimas CYP, tais como anticonvulsivantes (por exemplo: fenobarbital, fenitoína, carbamazepina) e anti-infecciosos (por exemplo: rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz) e preparações à base de plantas contendo, por exemplo, Erva-de-São-João (Hipericum perforatum), sálvia ou Ginkgo biloba. Embora o ritonavir e nelfinavir sejam conhecidos como fortes inibidores da enzima citocromo, por outro lado apresentam propriedades indutoras quando utilizados concomitantemente com hormônios esteroides. Clinicamente, o aumento do metabolismo da didrogesterona pode levar a redução do efeito. Estudos “in vitro” mostraram que a didrogesterona e DHD não inibem ou induzem as enzimas CYP em drogas metabolizadas em concentrações clinicamente relevantes.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES: Antes de iniciar o tratamento com DUPHASTON® para sangramento anormal, a etiologia do sangramento deve ser esclarecida. Condições que necessitam acompanhamento médico: Porfiria; De-pressão; Valores da função hepática anormais causados por doença hepática aguda ou crônica. Outras condições: DUPHASTON® contém lactose monoidratada. Pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de Lapp de lactase ou má-absorção de glicose-galactose não devem tomar esse medicamento. As seguintes advertências e precauções aplicam-se quando se usa a didrogesterona em combinação com estrogênios para TRH: Veja também as “Advertências e Precauções” na bula do produto com estrogênio. Para o tratamento dos sintomas da pós-menopausa, a TRH deve ser iniciada somente para sintomas que afetarem adversamente a qualidade de vida. Em todos os casos, uma avaliação cuidadosa dos riscos e benefícios deve ser realizada pelo menos anualmente, e a TRH deve ser continuada apenas se o benefício exceder o risco. Exame médico / Acompanhamento: Antes de iniciar a TRH ou quando seu uso é retomado após uma interrupção, deve-se realizar um histórico médico completo (incluindo histórico da família). Exame físico (incluindo exame ginecológico e de mamas) deve ser realizado conforme histórico, contraindicações e advertências para uso. Durante o tratamento são recomendados exames periódicos, cuja frequência e natureza são adaptadas individualmente. As mulheres devem ser informadas sobre quais alterações nas mamas devem ser relatadas para o seu médico. Exames apropriados de imagem, incluindo mamografia, devem ser realizados de acordo com as práticas atualmente aceitas, e modificadas para as necessidades médicas individual de cada mulher. PARA MAIORES INFORMAÇÕES CONSULTE A BULA DO PROFISSIONAL DISPONÍVEL NO SITE DA ANVISA SOBRE AS ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES RELACIONADAS A: Hiperplasia endometrial e carcinoma, Câncer de mama, Câncer de ovário, Tromboembolismo venoso (TEV), Doença arterial coronariana (DAC), Acidente vascular cerebral (AVC) isquêmico, Fertilidade, Gravidez, Lactação e Efeitos na habilidade de conduzir veículos e operar máquinas. Categoria de risco na gravidez: B. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

* Algeria, Angola, Austria, Azerbaijão, Bielorússia, Dinamarca, Alemanha, India, Libano, Libia, Miamar, Países Baixos, Peru, Portugal, Rússia, Espanha, Sri lanka, Sudão, Suécia, Síria, Taiwan, Zaire, Zimbabwe, Noruega, Curação, Iran, Nova Zelandia, Turquia, Grécia, Benin, Paquistão, Gabão, Suriname, Indonésia, República da Koreia, Croacia, Trinidad & Tobago, Hong Kong, Macau, Emirados Árabes Unidos, Tailandia, Irlanda, Reino Unido, Arabia Saudita, Burkina Faso, Aruba, Jordânia, Costa do Marfin, República Tcheca, Slovakia, Togo, Tunísia, Senegal, Mali, Filipinas, Camarões, Marrocos, Israel, Oman, Mauritânia, Kuwait, Bahrein, Singapura, Hungria, Congo, Maurícius, Austrália, Malásia, África do Sul, Madagascar, Uzbequistão, Paraguai, Nigéria, República da África Central, Argentina, Guatemala, Estonia, Venezuela, Egito, Vietnam, Georgia, Yugoslávia, Equador, Kenya, Guiné, Bangladesh, Ucrania, China, Nigeria, Chile, Kazaquistão, Yemen, Tanzania, Polonia, Colombia, Sérvia, Uganda, Brasil, Moldóvia, Tajiquistão, Mongolia, Naníbia, Kirguiquistão, Gana, Mexico, Armenia, Turcomenistão, Iraque, Palestina, Brunei Darussalam, Kurdistão.

Abbott Center Central de Relacionamento com o Cliente0800 703 1050 [email protected] – Abbott (Aplicativo disponível para Android e iOS)

Material destinado exclusivamente para prescritores e dispensadores de medicamentos, produzido em Maio de 2017.

93,1%DOS CASOS2

PRESERVAÇÃO DA GRAVIDEZ EM

AMPLAMENTE ESTUDADA PARA AMEAÇA DE ABORTO E ABORTO HABITUAL3,4,5,6,7

TECNOLOGIAEXCLUSIVA DISPONÍVELEM MAIS DE100 PAÍSES1*

AMPLO HISTÓRICO CLÍNICO:MAIS DE20 MILHÕESDE GRÁVIDAS1

MAIS DE94 MILHÕESDE PACIENTES1

DUPHASTON® (didrogesterona) - MS. 1.0553.0347. VIA ORAL. USO ADULTO. INDICAÇÕES: indicado para o tratamento da: Deficiência de Progesterona tais como: dismenorreia; endometriose; amenorreia secundária; ciclos irregula-res; sangramento uterino disfuncional, síndrome pré-menstrual; tratamento de aborto habitual ou ameaça de aborto; infertilidade devido a insuficiência lútea. Terapia de Reposição Hormonal (TRH): Para contrabalançar os efeitos do estrogênio isolado sobre o endométrio durante a TRH. CONTRAINDICAÇÕES: Hipersensibilidade conhecida à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes; Neoplasia suspeita ou diagnosticada dependente de progestagênio (ex: meningioma); Sangramento vaginal não diagnosticado; Nos casos em que é contraindicado o uso de estrogênio mesmo que em combinação com a didrogesterona. Este medicamento é contraindicado para uso por homens. POSOLOGIA: As doses, esquema de tratamento e duração do tratamento devem ser adaptados conforme a severi-dade da disfunção e a resposta clínica. Modo de usar: Tomar os comprimidos de DUPHASTON® com água; pode ser administrado com ou sem alimentos; Caso a paciente tenha que tomar mais de 1 comprimido, distribuí-lo uniformemente ao longo do dia. Terapia de Reposição Hormonal: Em combinação com terapia estrogênica contínua, um comprimido de 10 mg de DUPHASTON® diariamente durante 14 dias consecutivos por ciclo de 28 dias; Em combinação com terapia estrogênica cíclica, um comprimido de 10 mg de diariamente durante os últimos 12 - 14 dias da terapia estrogênica. Se as biópsias endometriais ou ultrassom revelarem resposta inadequada à progesterona, deverão ser prescritos 20 mg de DUPHASTON®. Dismenorréia: 10 mg duas vezes ao dia, do 5º ao 25º dia do ciclo. Endometriose: 10 mg duas a três vezes ao dia, do 5º ao 25º dia do ciclo ou continuamente. Amenorréia secundária: Um estrógeno uma vez ao dia, do 1º ao 25º dia do ciclo, junto com 10 mg de DUPHASTON® duas vezes ao dia, do 11º ao 25º dia do ciclo. Ciclos irregulares: 10 mg duas vezes ao dia, do 11º ao 25º dia do ciclo. Sangramento disfuncional (para deter o sangramento): 10 mg duas vezes ao dia por 5 a 7 dias. Sangramento disfuncional (para prevenir o sangramento):10 mg duas vezes ao dia, do 11º ao 25º dia do ciclo. Síndrome pré-menstrual: 10 mg duas vezes ao dia, do 11º ao 25º dia do ciclo. Ameaça de aborto: 40 mg de uma só vez, e então 10 mg a cada 8 horas até que os sintomas regridam. Aborto habitual: 10 mg duas vezes ao dia até a 20ª semana de gravidez. Infertilidade por deficiência luteínica: 10 mg ao dia, do 14º ao 25º dia do ciclo. O tratamento deverá ser mantido por pelo menos 6 ciclos consecutivos. É recomendável continuar esse tratamento durante os primeiros meses de qualquer gravidez usando as doses indicadas para o aborto habitual. Não há evidências elevantes para o uso de didrogesterona antes do inicio da menstruação. A sua segurança e eficácia em adolescentes entre 12-18 anos de idade não foi estabelecida.

20170526 - Adaptação Anúncio - Duphaston.indd 1 26/05/17 15:55

O RETRATO DE UM

MULTIARTISTA.

DO RN PARA O MUNDO.

Pintor, escritor e crítico de arte. E a Medicina como seu guia pela vida.

O leitor não deve se surpreender quando pesquisar o nome

de Iaperi Soares de Araujo pela internet. Ele está ligado a

áreas bem distintas, como medicina, artes plásticas e literatura.

E não se trata de homônimos, pois este potiguar de 71 anos,

nascido em São Vicente, distante 194 km de Natal, continua

firme e forte, fazendo o que mais gosta a medicina e propagar

a arte popular de seu estado.

Respire fundo e conheça um pouco mais da história deste

colega que durante mais de 40 anos foi professor universitário,

presidente da SOGORN e, ex-membro do Conselho Científico

da FEBRASGO e do Conselho Editorial de Femina®.

Quando e onde se formou?

Em 1959 na Universidade Federal do Rio Grande do

Norte, onde fiz especialização em Tocoginecologia

e Medicina do Trabalho. Na Universidade Federal de

Pernambuco, em convênio com a Sudene (Superin-

tendência do Desenvolvimento do Nordeste criada

em 1961 e extinta em 2001) conclui o curso de

Planejamento e Administração da Saúde.

Como a medicina influencia na sua arte?De forma bastante positiva. A Medicina influenciou minha arte pelos seus aspectos humanísticos, me dando o direito de ver com olhos diferenciados a natureza, o povo e seus costumes. A Medicina me ajudou a enxergar a arte.

Fui menino no interior onde não havia médicos, numa região bem central do estado (Seridó), que

T A L E N T O A L É M D E G O

106

Caro leitor: este espaço é destinado para que o (a) GO apresente o que faz além de exercer me-dicina, como hobby ou atividades de inclusão social. Se você tem este perfil ou conhece algum colega, mande sua sugestão para editora@limay. com.br. Sua dica é sempre bem-vinda!!!!

2015 - Os brincantes de Natal saúdam o estádio Arena das Dunas

Femina®. 2017; 45(2): 106-108

O RETRATO DE UM MULTIARTISTA. DO RN PARA O MUNDO.

tem uma cultura própria baseada nos colonizadores portugueses, que se instalaram para criar gado no semiárido. Eles passaram às gerações uma cultura de trabalho e respeito às tradições. Dizem até que existe uma cultura seridoense, baseada em princípios fortes de cidadania. Nos séculos XVII até início do XX, os filhos varões das famílias abastadas eram mandados a estudar na Europa.

E a Arte na sua atividade médica?A influência foi tanta que, após me formar, quis fazer cirurgia plástica no Rio de Janeiro, mas percebi que, na época, se preocupavam muito mais em aprimorar a beleza e a vaidade ao invés de servir aos aspectos éticos e estéticos com base no conhecimento profissional. De qualquer forma, sendo obstetra, sempre defendi a simplicidade dos procedimentos. A minha vivência com as parteiras no interior do RN me levou a ser um dos primeiros médicos a defender o parto natural e humanizado com os colegas Galba Araújo (CE) e Moisés Paciornick (PR).

O por quê dos temas religiosos e regionais?A religiosidade popular sempre esteve muito arraigada à cultura do povo. Convivi por muitos anos com o mestre Luis da Câmara Cascudo, um dos maiores folcloristas do Brasil, ajudando-o em suas pesquisas no Rio de Janeiro e levando-o a assistir os autos populares. Essa convivência de quase 20 anos com ele e a presença preservada da cultura popular no RN influenciaram minha criatividade.

Nos livros, Medicina e Arte andam juntas?Alguns dos meus livros retratam esse interesse, como A Medicina Popular (a última edição foi lançada na Feira Internacional do Livro em Frankfurt, 2014), Elementos da Arte Popular, Aspectos antropológicos

do parto, O parto humanizado (cartilha para a Maternidade Escola Januário Cicco, em Natal - RN) e A Medicina do povo.

Eles abordam aspectos da religiosidade e da cultura, os quais o médico deve respeitar para conseguir credibilidade da população. Essa vivência cultural me tornou um regionalista. A cultura popular brasileira

é apaixonante, e oferece caminhos para entender nossas origens e a evolução histórica. Como convidado, escrevi sobre anestesiologia pediátrica e peridural, nos capítulos do livro “Aspectos culturais da dor”, e como coautor no “Tratado do Pré-Natal” (Febrasgo – MG) e de “Sexualidade no Climatério” da Sociedade Brasileira do Climatério.

Na pintura, qual sua tendência artística?Como artista plástico, tive uma influência muito grande de artistas populares. Por seguir o estilo primitivo (naife*), procurei me apropriar da forma, cores e temas abordados por artistas como Maria do Santíssimo (RN), Eli Heil e Nini (SC), gravadores de capa de literatura de cordel assim como meu irmão Iaponi, e o mais erudito de todos, Ariano Suassuna. Em 2002, na Bienal de Pintura Naife de Piracicaba (SP), fui homenageado no módulo “Mestres do Brasil”.

Fale sobre suas obras principaisPara o artista, não existe obra principal. Meus trabalhos estão em muitos museus, como no Rio de Janeiro, Piracicaba (SP), Buenos Aires, Roma, Palma de Maiorca (Espanha) e Dresden (Alemanha). Tenho carinho especial pelos trabalhos que pintei retratando a medicina popular (“Pequenas tragédias” e “Viva o

107

2012 - Caboclinhos do Ceará - Mirim

* arte primitiva, que não segue técnicas e temáticas das escolas de pintura

Femina®. 2017; 45(2): 106-108

108

Nordeste brasileiro”). Atualmente, tenho obras na Pinacoteca de Mossoró (RN), como “Caminhos dos cangaceiros” e “Maria, a bonita de Lampião” em que uso elementos do armorial** nordestino.

E as atividades como crítico de arte? Fui membro da Associação Brasileira de Críticos de Artes por apoio do crítico Geraldo Edson de Andrade (RJ) e do médico e crítico Clarival do Prado Valadares (BA). Continuo a fazer apresentações em lugares onde podemos estimular o artista a produzir e aprimorar sua arte. Hoje sou Presidente do Conselho Estadual de Cultura, da Sociedade Amigos da Pinacoteca do RN e Diretor da Fundação Cultural José Augusto do Estado do RN. Vou apresentar o texto “Cangaço vira arte” no II Salão de Artes Visuais do RN, a ser inaugurado em Mossoró, a segunda maior cidade do Estado.

Comente seus contatos com famosos intelectuais do Nordeste, como Ariano Suassuna e Câmara Cascudo. Com Ariano, tive pouca proximidade, mas assisti algumas de suas aulas-espetáculos. Sua aversão a culturas estranhas ao Brasil chegava ao hilário (“onde se viu chamar um livro de book?”). Ele interpretava a sabedoria popular que não acreditava existir outra língua senão a portuguesa. Já Cascudo era um homem profundamente erudito. Qualquer tema que lhe fosse perguntado, de improviso descia até a base cultural para explicá-lo. Ele estudou Medicina no RJ até o quarto ano e sempre nos dava lições sobre a ancestralidade da Medicina. Foi o meu maior incentivador a pesquisar a Medicina Popular, pois “ele não tivera mais tempo“ para aprofundar seus estudos.

Quando começou a escrever profissionalmente?Desde os 15 anos, em jornais como revisor e até editor nacional/ internacional, o que me ajudou na facilidade de escrever (ganhei até 10 na redação do vestibular!). Mas sempre me policiei no sentido de escrever com clareza, sem metáforas. Como escritor, posso até divagar, mas como médico, meu texto busca o entendimento acadêmico e científico, sem “vícios de literatura”.

Quais seus projetos atuais?A Medicina nunca foi empecilho às minhas atividades culturais. Continuo a pintar as coisas e as cores do meu povo. Dia 10 de junho, lanço, em Natal, o documentário “Chapéu estrelado” dirigido pelo cineasta Silvio Coutinho (RJ) com uma hora e meia de duração, reconstituindo os caminhos de Lampião no Rio Grande do Norte, quando se completam 90 anos dessa aventura (1927).

Qual sua mensagem final? Considero que essa missão múltipla foi um dom que Deus me concedeu. A Medicina sempre me presidiu. Tudo que faço, além dela, é por ela. Sempre digo que, ao nascer, veio uma luz que me concedeu um lema Non Eleggi, electus fuit (“Não escolhi, fui escolhido”).

Faceta de administrador

Diretor de planejamento da Secretaria Estadual de Saúde (RN), na década de 80, Dr. Iaperi participou do programa Medicina Simplificada na zona rural, premiado pelo Banco Mundial. Em 1989/1990, foi Secretário Municipal de Cultura em Natal, incentivando manifestações artísticas da capital. Em 2010, assume a Presidência da Fundação José Augusto, que funcionava como Secretaria de Cultura do Estado, promovendo as “brigadas de interiorização da cultura”, estimulando bibliotecas municipais das 157 cidades do estado.

t a l e n t o a l é m d e G O

** movimento artístico com objetivo de criar uma arte erudita a partir de elementos da cultura nordestina, como pintura, dança, cinema, teatro etc .

2015 - Feirinha

Femina®. 2017; 45(2): 106-108

109

Xxxxxxx

Belarina® (acetato de clormadinona 2 mg e etinilestradiol 0,02 mg). Forma farmacêutica e apresentações: cartuchos contendo 1 blister com 24 comprimidos revestidos ativos de cor rosa (comprimidos 1-24) e 4 comprimidos revestidos brancos de (comprimidos 25-28). Cada comprimido revestido de cor rosa contém 2 mg de acetato de clormadinona e 0,02 mg de etinilestradiol. Os comprimidos revestidos de cor branca são inativos. Indicações e posologia: anticoncepcional hormonal. Tomar um comprimido cor de rosa todos os dias no mesmo horário (preferivelmente à noite) durante 24 dias consecutivos, seguidos de um intervalo de 4 dias durante os quais deverão ser tomados os comprimidos brancos. O sangramento deverá ocorrer dentro de dois ou quatro dias após a administração do último comprimido de cor de rosa. Após o intervalo de 4 dias, nos quais serão ingeridos os comprimidos brancos, deve-se continuar a administrar o primeiro comprimido rosa do blister seguinte do medicamento Belarina®, independente de o sangramento ter sido contido ou ainda persistir. O primeiro comprimido de cor de rosa deverá ser pressionado para fora do blister, na posição marcada como “início” e ingerido inteiro, se necessário, com um pouco de líquido. O restante dos comprimidos de cor rosa e brancos deverão ser tomados diariamente seguindo a direção indicada pelas flechas. Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado. Como para todos os inibidores da ovulação, erros de tomada e de método podem ocorrer e, portanto, não se pode esperar 100% de eficácia do método. Contraindicações: presença de risco de tromboembolismo venoso (TEV) (TEV atual [com anticoagulante] ou história de [ex. trombose venosa profunda ou embolismo pulmonar]; predisposição hereditária ou adquirida conhecida para TEV, como resistência à proteína C ativada – incluindo fator V de Leiden, deficiência de antitrombina III, deficiência de proteína C, deficiência de proteína S; cirurgia de grande porte com imobilização prolongada; alto risco de TEV devido à presença de múltiplos fatores de risco); presença de risco de tromboembolismo arterial (TEA) (TEA atual ou história de TEA [ex. infarto do miocárdio] ou condição prodrômica [ex. angina pectoris]; doença cerebrovascular – acidente vascular cerebral [AVC] atual, história de AVC ou condição prodrômica [ex. ataque isquêmico transitório]; predisposição hereditária ou adquirida conhecida para TEA, como hiperhomocisteinemia e síndrome de anticorpos antifosfolípides [SAF] [anticorpos anticardiolipina; lúpus anticoagulante]; história de enxaqueca com sintomas neurológicos focais; alto risco de TEA devido a fatores de risco múltiplos ou à presença de um fator de risco grave tais como: diabetes mellitus com alterações vasculares, hipertensão grave, dislipopreteinemia grave); diabetes mellitus não controlada; hipertensão arterial não controlada ou aumento significativo da pressão arterial (valores constantemente acima de 140/90 mmHg); hepatite, icterícia, distúrbios da função hepática; prurido generalizado, colestase, principalmente durante uma gravidez prévia ou terapia estrogênica; Síndrome de Dubin-Johnson, síndrome de Rotor, transtornos do fluxo biliar; histórico de ou tumores hepáticos existentes; dor epigástrica grave, crescimento do fígado ou sintomas de hemorragia intra-abdominal; aparecimento ou recorrência de porfiria; presença ou história de tumores malignos sensíveis a hormônio, por exemplo, da mama ou do útero; distúrbios graves do metabolismo lipídico; pancreatite ou antecedentes de tal condição, se associada à hipertrigliceridemia grave; primeiros sintomas de cefaleia tipo enxaqueca ou ocorrência mais frequente de cefaleias incomumente graves; história de enxaqueca com sintomas neurológicos focais (“enxaqueca com aura”); transtornos sensoriais agudos, por exemplo, distúrbios visuais ou auditivos; transtornos motores (particularmente paralisia); aumento das convulsões epilépticas; depressão grave; otosclerose que tenha piorado durante gestações anteriores; amenorreia não explicada; hiperplasia endometrial; sangramento genital sem explicação; hipersensibilidade a acetato de clormadinona, etinilestradiol ou qualquer dos excipientes. Um fator de risco grave ou fatores de risco múltiplos para trombose venosa ou arterial podem constituir uma contraindicação. Advertências e Precauções: A decisão de prescrever Belarina® deve levar em consideração os fatores de risco atuais individuais da paciente, particularmente aqueles para TEV, e como este risco com Belarina® é comparável com outros contraceptivos orais combinados (ver Contraindicações). Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento. Interações medicamentosas: alguns medicamentos/substâncias ativas podem reduzir as concentrações séricas do etinilestradiol: medicamentos que aumentam a motilidade gastrintestinal (por exemplo, metoclopramida) ou que comprometem a absorção (por exemplo, carvão ativado); substâncias ativas indutoras das enzimas microssomais no fígado, como rifampicina, rifabutina, barbitúricos, antiepilépticos (como carbamazepina, fenitoína e topiramato), griseofulvina, barbexaclona, primidona, modafinil, alguns inibidores da protease (por exemplo, ritonavir) e a erva de São João; alguns antibióticos (por exemplo, ampicilina, tetraciclina) em algumas mulheres, possivelmente devido à redução da circulação entero-hepática pelos estrogênios. Alguns medicamentos/substâncias ativas podem aumentar a concentração sérica do etinilestradiol: aqueles que inibem a sulfatação do etinilestradiol na parede intestinal, como ácido ascórbico ou paracetamol; a atorvastatina (aumenta a AUC do etinilestradiol em 20%); substâncias ativas que inibem as enzimas microssomais no fígado, como antimicóticos imidazólicos (por exemplo, fluconazol), indinavir ou troleandomicina. O etinilestradiol pode afetar o metabolismo de outras substâncias, inibindo as enzimas microssomais hepáticas e, consequentemente, elevando a concentração sérica das substâncias ativas como diazepam (e outros benzodiazepínicos metabolizados por hidroxilação), ciclosporina, teofilina e prednisolona; induzindo a glicuronidação hepática e, consequentemente, reduzindo as concentrações séricas de, por exemplo, clofibrato, paracetamol, morfina e lorazepam. As necessidades de insulina ou hipoglicemiantes orais podem ser alteradas devido aos efeitos sobre a tolerância à glicose. Isso também pode se aplicar a medicamentos tomados recentemente. Reações adversas: a reação adversa mais comumente relatada (> 20%) é a cefaleia. Reação muito comum (≥1/10): dor de cabeça, náusea, sangramento vaginal, desconforto nas mamas. Reação comum (≥ 1/100 e < 1/10): infecção fúngica da vagina, alterações de humor, nervosismo, tontura, distúrbios visuais, vômitos, dor abdominal, acne, sensação de peso, cisto do ovário, dismenorreia, corrimento vaginal, cansaço, acúmulo de água, irritabilidade e aumento de peso. Venda sob prescrição médica. Se persistirem os sintomas, o médico deverá ser consultado. Grünenthal do Brasil Farmacêutica Ltda. MS-1.8610.0007. Informações adicionais para prescrição: vide bula completa. SAC 0800 2052050. Cód: R1116/SmpC3.0+CCDS3.0

CONTRAINDICAÇÕES: Belarina® (acetato de clormadinona e etinilestradiol) é contraindicado para pacientes com história de transtornos tromboembólicos, diabetes mellitus com alterações vasculares e hipertensão não controlada. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: a eficácia contraceptiva de Belarina® (acetato de clormadinona e etinilestradiol) pode ser prejudicada pela administração concomitante de alguns fármacos, por exemplo: metoclopramida, carvão ativado, rifampicina, rifabutina, carbamazepina e ampicilina. Para mais informações, consultar a bula do produto destinada aos médicos. Referências: 1. Barriga P. et al. At 10 years of chlormadinone use in Latin America: a review. Gynecol Endocrinol. 2016;32(7):517-20. 2. Brucker C. et al. Long-term efficacy and safety of a monophasic combined oral contraceptive containing 002 mg ethinylestradiol and 2 mg chlormadinone acetate administered in a 24_4-day regimen. Contraception 2010;81:501-509. 3. Zahradnik HP. et al. Beneficios no anticonceptivos de 0,02 mg de etinilestradiol/ 2 mg de acetato de clormadinona administrados en un regimen de 24+4 dias. REV CHIL OBSTET GINECOL 2011;76(5):344–353. 4. IMS Health. PMB, Abril/2017.

CONTRACEPÇÃO EFICAZ,com benefícios adicionais na diminuição da dismenorreia2,3

20 MCG DE ETINILESTRADIOL,com menor incidência de sintomas físicos e emocionais da TPM²

ESQUEMA 24 + 4melhora a adesão e contribui para redução dos sintomas emocionais3

2 mg acetato de clormadinona+ 0,02 mg etinilestradiol

LANÇAMENTOFORM

ULAÇÃO ÚNICA NO MERCADO

4

FORM

ULAÇÃO ÚNICA NO MERC

AD

O4

C

M

Y

CM

MY

CY

CMY

K

8592 anuncio 25.05.17.pdf 1 5/25/17 2:45 PM

110

R E V I S Ã O

Keywords:Cytology; Cervix; Tracking; Uterine cancer

1-4. Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte, MG, Brasil. Autor correspondente: Agnaldo Lopes da Silva Filho. Avenida Professor Alfredo Balena, 190, 30130-100, Belo Horizonte, MG, Brasil. [email protected]. Data de Submissão: 24/02/2016. Data de Aprovação: 18/05/2016.

A B S T R A C T

The liquid based cervical cytology has been approved by the Food and Drug Administration (FDA) in order to reduce failures of conventional cervical cytology (CC). According to current literature, CML increases the sensitivity of cervical cytology, the suitability of the samples and reduce the number of poor smears compared with CC. Although some countries have legitimized the CML model in screening cancer of the cervix, there is a controversy about the choice of the best cervical Pap smear method. Thus, the aim of the current review is to evaluate the impact of the introduction of CML in terms of effectiveness, costs, neces-sary technical knowledge and implications of its introduction.

Descritores:Citologia; Cervical; Rastreamento; Neoplasia do colo do útero

R E S U M O

A citologia cervical em meio líquido (CML) foi aprovada pela Administração de Drogas e Alimentos dos EUA (Food and Drug Administration - FDA) com objetivo de reduzir as falhas da citologia cervical convencional (CC). Segundo a literatura atual, a CML aumenta a sensibilidade da citologia cervical, a adequabilidade das amostras e diminui o número de esfregaços insatisfatórios quando comparada com a CC. Embora alguns países tenham legitimado o modelo de CML no rastreio de neoplasia do colo do útero, há controvérsias a respeito da escolha do melhor método de exame citopatológico cervical. Dessa forma, o objetivo da presente revisão é avaliar o impacto da introdução da CML em termos de eficácia, custos, conhecimento técnico necessário e implicações para a sua introdução.

Cecília de Souza Monteiro1

Marcelo Antônio Pascoal-Xavier2

Marilene Vale de Castro Monteiro3

Agnaldo Lopes Silva-Filho4

Critical evaluation of the role of liquid based cervical cytology in screening for cervical cancer

Avaliação crítica do papel da citologia cervical em meio líquido no rastreamento do câncer do colo uterino

Femina®. 2017; 45(2): 110-113

111

monteiro Cs, PAsCoAl-XAvier mA, monteiro mv, silvA-filho Al

INTRODUÇÃO

No Brasil, o método principal para rastreamento do cân-cer do colo do útero é o exame citopatológico, que deve ser oferecido às mulheres na faixa etária entre 25 e 64 anos, a cada três anos, após dois exames normais conse-cutivos realizados em um intervalo de um ano.(1) O exame citopatológico do colo do útero pode ser realizado pela citologia cervical convencional (CC) ou em meio líquido (CML). A CC consiste em uma das estratégias de maior eficácia para a prevenção de câncer. No entanto, neces-sita uma infraestrutura específica e bem organizada para obter resultados satisfatórios; é método sujeito à subjeti-vidade do observador, apresentando grandes variações na sensibilidade (30 a 70%) e especificidade (86 a 100%). Em programas ou serviços sem o rígido controle ou ga-rantia de qualidade é praticamente impossível atingir e manter o desempenho clínico desses métodos em níveis considerados ótimos.(2)

A CML foi aprovada em 1996 pelo Food and Drug Admi-nistration (FDA), dos Estados Unidos, para uso em Gine-cologia.(3) Foi desenvolvida para diminuir as falhas da CC por meio da obtenção de uma lâmina com fundo mais limpo, sem superposições de células e obscurecimento de outros elementos, vantagens atribuídas ao sistema de filtros que retém as células epiteliais, resultando em uma citologia em monocamada ou em camada fina.(4) Existem várias técnicas diferentes disponíveis para a realização dessa nova metodologia. Dentre estas, ThinPrep® e Sure-path® receberam aprovação pelo FDA e são os métodos mais amplamente utilizados.(4)

O Instituto Nacional de Câncer (INCA) publicou um pro-tocolo em 2011, definindo recomendações para preven-ção e controle do câncer de colo do útero no Brasil. Neste documento, é citada a utilização da CML como modali-dade de maior sensibilidade para a detecção de lesões cervicais. Porém, a implantação deste método no Sistema Único de Saúde (SUS) ainda não se efetivou devido ao elevado custo para sua instituição, sendo disponibilizada apenas pela iniciativa privada.(5) Assim, a CML pode ser considerada uma inovação metodológica relevante para o rastreamento de câncer do colo do útero. Dessa forma, a revisão visa realizar uma análise crítica do papel da CML no rastreamento do câncer do colo uterino e atualizar os conhecimentos técnicos e práticos sobre CML.

ASPECTOS TÉCNICOS DA CITOLOGIA EM MEIO LÍQUIDO

Através deste método, células do raspado cervical são co-

locadas imediatamente em uma solução fixadora. Para o exame citopatológico, as células cervicais são filtradas e transferidas, em forma de monocamada, para uma lâmi-na histológica apropriada para a interpretação morfoló-gica. Considerando a fixação imediata das células, após a coleta e processo de filtração, há redução na quantidade de outros materiais, como sangue e muco e dos artefatos morfológicos celulares, como sobreposições ou agrega-

ções celulares.(6)

VANTAGENS DA CML

As vantagens da CML decorrem, principalmente, do arma-zenamento de todo o material coletado no líquido fixador. Essa inovação possibilita a realização de testes histoquími-cos e de biologia molecular e de novos ou outros exames, se necessários. Essa preservação celular também melhora a qualidade da amostra, facilita a leitura morfológica, favorece menor número de resultados falso-negativos e de esfrega-ços insatisfatórios e reduz o tempo de duração dos exames em 30%, o que aumenta a produtividade dos laboratórios.(6)

Em relação à CC, a CML permite a detecção e a tipagem do DNA do Human papillomavirus (HPV), a quantificação de oncoproteínas virais do HPV, a identificação da flora vaginal e o estudo da expressão de biomarcadores do câncer do colo do útero. Em comparação com a citologia, o teste de HPV-DNA oferece um equilíbrio entre o aumen-to da sensibilidade e menor especificidade. Porém, uma avaliação mais rigorosa revela uma surpreendente falta de estudos de alta qualidade em configurações de rastreio.(7)

Uma outra vantagem da CML é a opção da técnica de blo-co celular. Essa técnica foi introduzida em 1896, usando celoidina como meio de inclusão.(8) No entanto, ganhou ampla aceitação como uma ferramenta de diagnóstico em 1947. A principal vantagem dos blocos de células é servir de fonte adicional de material, com cortes seriados do mesmo exemplar, para oferecer ou repetir análises moleculares em futuros estudos de diagnóstico e pes-

quisa.(8) Há diversos estudos realizados em vários países

comparando a CC com a CML(9-12), que apontam a CML

Femina®. 2017; 45(2): 110-113

112

AvAliAção CrítiCA do PAPel dA CitologiA CerviCAl em meio líquido no rAstreAmento do CânCer do Colo uterino

como a citologia de maior sensibilidade para detecção

de lesões de baixo e alto grau, com maior adequabilidade das amostras e menor número de esfregaços insatisfató-rios. Em relação à especificidade, nem todos concordam com a superioridade da CML.(6)

DESVANTAGENS DA CML

Dentre as desvantagens da CML, incluem os altos custos do equipamento e a manutenção dos mesmos, bem como o treinamento de pessoal para leitura de um aspecto mor-fológico celular diferente da CC, o que pode gerar maior número de esfregaços com atipias, já que células atróficas e de metaplasia imatura podem ser confundidas com célu-las atípicas, se mal interpretadas por essa técnica.(6)

Em coleta simultânea com e sem diagnóstico histológico, o desempenho das duas técnicas (CC e CML) foi o mes-mo. No entanto, em pacientes de alto risco para neopla-sias, com colposcopias alteradas, detectaram-se lesões de alto grau pela biópsia em 55,4% na CC e 31,2% na CML.(13)

Em outro estudo comparativo, avaliando a qualidade dos esfregaços, encontraram-se elementos da junção es-camocolunar (JEC) em maior número de casos quando a CC foi utilizada. Por outro lado, nesse mesmo estudo, maior acurácia em detectar atipias celulares com sensibi-lidade de 67%, foi obtida com a CML.(6)

Embora muitos estudos preliminares tenham concluí-do que a técnica de CML seja melhor do que a citologia convencional, uma revisão sistemática demonstrou que poucos estudos foram adequadamente projetados para comparar esses testes de modo adequado, destacando a necessidade de mais estudos controlados randomizados em larga escala.(14)

Em outra revisão, CML e CC parecem não diferir substan-cialmente na sensibilidade e especificidade absoluta para a detecção de neoplasia intraepitelial cervical (NIC) 2 e 3.(7) Nessa revisão também não houve diferença na detec-

ção, mas observou-se uma proporção menor de lâminas

insatisfatórias com a CML.(7)

Em estudo incluindo mais de 45 mil mulheres com idade

entre 25 e 60 anos, realizou-se colposcopia em todas as mu-

lheres com ASC-US ou resultados citológicos piores. (15) Os

testes com base na CML foram mais susceptíveis de serem

interpretados como anormais; no entanto, apesar do maior

número de resultados positivos com a CML, não houve

maior detecção de NIC de alto grau, sugerindo que todos os

testes extrapositivos pareciam ser falsamente positivos.(15) O

benefício potencial de se obter menos testes insatisfatórios

com a CML parece não justificar o seu uso, especialmente

à luz da evidência de testes falso-positivos.(15) Ainda é difícil

avaliar os estudos realizados até agora devido às diferenças

em suas populações de estudo, estratégias para recrutar mu-

lheres para o teste, tipos de testes e metodologias.(15)

As evidências disponibilizadas nos últimos 10 anos não con-

seguiram definir se a CML apresenta melhor eficácia e nem

mais adequado quando o objetivo é diminuir o número de

colposcopias desnecessárias. Os estudos com melhor evi-

dência sugerem que a CML não assegura identificação de

maior número de lesões do colo uterino e, além disso, deve-

-se considerar um aumento do número de testes falso-posi-

tivos com essa técnica.(15) As vantagens e desvantagens da

CML estão resumidas na tabela 1.

Tabela 1. Vantagens e desvantagens da citologia cervical em meio líquido

Citologia Cervical em Meio Líquido

Vantagens Desvantagens

Menor número de esfregaços insatisfatórios

Permite tipagem do DNA do HPV

Maior sensibilidade

Permite técnica de bloco celular

Quase totalidade do material fixado é coletado

Preparo laboratorial mais rápido

Melhor disposição das células

Menor tempo de leitura

Menor especificidade

Alto custo do equipamento

Necessidade de adaptação profissional

à nova técnica

Por outro lado, um número significativo de publicações

aponta que a realização do teste de HPV-DNA, através da

CML, concomitante com a citologia oncótica (coteste) é

mais sensível do que a citologia sozinha.

Devido a estes achados, as recomendações mais atuais

adotadas nos Estados Unidos incluem exames citológi-

cos associados ao teste de HPV-DNA como rotina a cada

5 anos para as mulheres acima de 30 anos quando os pri-

Femina®. 2017; 45(2): 110-113

113

monteiro Cs, PAsCoAl-XAvier mA, monteiro mv, silvA-filho Al

Femina®. 2017; 45(2): 110-113

meiros resultados forem negativos. O teste de HPV-DNA

ainda não faz parte das etapas de rastreamento do cân-

cer de colo do útero preconizado pelo Ministério da Saú-

de e INCA no Brasil. A diretriz brasileira define a repetição

do exame citológico a cada três anos, após dois exames

normais consecutivos realizados com um intervalo de

um ano. (16)

CONSIDERAÇÕES FINAIS

As publicações atualmente disponíveis não são suficien-tes para estimar o desempenho relativo dos métodos de CML e CC e não há nenhuma evidência de que a CML seja mais precisa do que a CC na detecção de doença de alto grau, considerando os estudos com melhor qualida-de metodológica.

Portanto, o profissional de saúde responsável pela coleta da citologia oncótica deverá avaliar cada caso individual-mente, verificar a disponibilidade de cada método e prio-rizar a técnica mais adequada para a história patológica do paciente.

Por último, há uma clara necessidade de realização de no-vos estudos randomizados e controlados, especialmente no Brasil, a fim de direcionar a melhor conclusão compa-rativa entre CML e CC, em prol de um exame de maior

qualidade e menor custo.

REFERÊNCIAS1. LUHM, Karin Regina; PINO, Kênia Maria Brero Del. Programa Viva Mul-

her em Curitiba: o controle do câncer de colo de útero e mama. Divul-gação em Saúde para Debate, [periódicos na Internet]. 2003 [acesso em 11 mai 2017] n. 26, p. 44-50, abr. Disponível em: http://bvsms.saude.gov.br/edicoes-anteriores/2001-a-2016/172-edicoes-2004/is-n-4-out-dez-2004/1511-neoplasias-do-colo-do-utero

2. Girianelli VR, Santos Thuler LC. Evaluation of agreement between con-ventional and liquid-based cytology in cervical cancer early detection based on analysis of 2,091 smears: experience at the Brazilian National Cancer Institute. Diagn Cytopathol. [periódicos na Internet] 2007[aces-so em 11 mai 2017];35(9):545-9. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17703446

3. Chacho MS, Mattie ME, Schwartz PE. Cytohistological correlation rates between conventional papanicolaou smears and Thin Prep cervical cy-tology: A comparison. Cancer [periódicos na Internet] 2003[acesso em 11 mai 2017];99(3):35-40. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12811853

4. Ronco G, Confortini M, Maccallini V, Naldoni C, Segnan N, Sideri M, Zappa M, Zorzi M, Calvia M, Giorgi Rossi P. [Health technology assess-ment report. Use of liquid-based cytology for cervical cancer precursors screening]. Epidemiol Prev. [periódicos na Internet] 2012[acesso em 11 mai 2017];36(5 Suppl 2):e1-e33. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23139163

5. INCA - Instituto Nacional de Câncer. Ministério da Saúde do Brasil [homepage na internet] controle do câncer do colo do [acesso em 11 mai 2017].Disponível em: http://www2.inca.gov.br/wps/wcm/connect/acoes_programas/site/home/nobrasil/programa_nacional_controle_cancer_colo_utero

6. Stabile SA, Evangelista DH, Talamonte VH, Lippi UG, Lopes RG. Estudo comparativo dos resultados obtidos pela citologia oncótica cérvico-vag-inal convencional e pela citologia em meio líquido. einstein. [periódicos na Internet] 2012[acesso em 11 mai 2017];10(4):466-72. Disponível em: http://www.scielo.br/pdf/eins/v10n4/pt_v10n4a13.pdf

7 Whitlock EP, Vesco KK, Eder M, Lin JS, Senger CA, Burda BU. Liq-uid-based cytology and human papillomavirus testing to screen for cer-vical cancer: a systematic review for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med. [periódicos na Internet]2011[acesso em 11 mai 2017];155(10):687-97. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22006930

8. Jain D, Mathur SR, Iyer VK. Cell blocks in cytopathology: a review of preparative methods, utility in diagnosis and role in ancillary studies. Cytopathology. [periódicos na Internet] 2014[acesso em 11 mai 2017] Dec;25(6):356-71. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25113785

9. Davey E, d’Assunção J, Irwig L, Macaskill P, Chan SF, Richards A, et al. Accuracy of reading liquid based cytology slides using the ThinPrep Imager compared with conventional cytology: prospective study. BMJ. [periódicos na Internet] 2007[acesso em 11 mai 2017];335(7609):31. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17604301

10. Zhu J, Norman I, Elfgren K, Gaberi V, Hagmar B, Hjerpe A, et al. A com-parison of liquid-based cytology and Pap smear as a screening method for cervical cancer. Oncol Rep. [periódicos na Internet] 2007[acesso em 11 mai 2017];18(1):157-60. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17549362

11. Lerma E, Quintana MJ, Quilez M, Esteva E, Carreras A, Bonfill X, et al. Effectiveness of liquid-based cytology and papanicolaou tests in a low risk populations. Acta Cytol. [periódicos na Internet] 2007[acesso em 11 mai 2017];51(3):339-406. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17536542

12. Rahimi S, Carnovale-Scalzo C, Marani C, Renzi C, Malvasi A, Votano S. Comparison of conventional Papanicolau smears and fluid-based, thin-layer cytology with colposcopic biopsy control in central Italy: a consecutive sampling study of 461 cases. Diagn Cythopathol. [periódi-cos na Internet] 2008[acesso em 11 mai 2017];37(1):1-3. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18973131

13. Alves VA, Castelo A, Longatto Filho A, Vianna MR, Taromaru E, Nami-yama G, et al. Performance of the DNA-Citoliq liquid-based cytology system compared with conventional smears. Cytopathology. [periódicos na Internet] 2006[acesso em 11 mai 2017];17(2):86-93. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16548993

14. Davey E, Barratt A, Irwig L, Chan SF, Macaskill P, Mannes P, Saville AM. Effect of study design and quality on unsatisfactory rates, cytol-ogy classifications, and accuracy in liquid-based versus conventional cervical cytology: a systematic review. Lancet. [periódicos na Internet] 2006[acesso em 11 mai 2017];367(9505):122-32. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16413876.

15. Sawaya GF. Evidence-based medicine versus liquid-based cytolo-gy. Obstet Gynecol. [periódicos na Internet] 2008[acesso em 11 mai 2017];111(1):2-3. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18165385

16. Fregnani JH1, Scapulatempo C, Haikel RL Jr, Saccheto T, Campacci N, Mauad EC, Longatto-Filho A; RODEO Study Team. Could alarmingly high rates of negative diagnoses in remote rural areas be minimized with liquid-based cytology? Preliminary results from the RODEO Study Team. Acta Cytol. [periódicos na Internet] 2013[acesso em 11 mai 2017];57(1):69-74. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23221353

Dentre as informações citadas em bula, ressaltamos que este medicamento é contraindicado para usuárias com presença ou histórico de trombose venosa (trombose venosa profunda, embolia pulmonar), de trombose arterial (p.ex., infarto do miocárdio) ou condições prodrômicas (p.ex., crise isquêmica transitória, angina pectoris). Interações entre anticoncepcionais orais e medicamentos indutores enzimáticos podem causar sangramento inesperado e falha anticonceptiva.

Se perSiStirem oS SintomaS, o médico deverá Ser conSultado.

nota: antes de prescrever o produto, recomendamos a leitura da Circular aos Médicos (bula) completa para informações detalhadas.

WOMN-1201253-0000 IMPRESSO EM NOvEMbRO/2016 vÁLIDO POR 2 ANOS

acetato de

nomegestrol

meia-vida

46de

horas1

SteZZa (acetato de nomegestrol/estradiol). indicaÇÃo: anticoncepção oral. contraindicaÇÕeS: hipersensibilidade aos princípios ativos ou excipientes. Presença ou histórico de trombose venosa (Tv), trombose arterial (TA) ou condições prodrômicas, aciden-te vascular cerebral (AvC). Histórico de enxaqueca com sintomas neurológicos focais. Presença de um fator de risco grave ou fatores de risco múltiplos para Tv ou TA como: diabetes mellitus (DM) com sintomas vasculares; hipertensão grave; dislipoproteinemia grave. Cirurgia de grande porte com imobilização prolongada. Predisposição hereditária ou adquirida para Tv ou TA, como resistência à proteína C ativada, deficiência de antitrombina-III, deficiência de proteína C, deficiência de proteína S, hiper-homocisteinemia e anticorpos antifosfolipídicos. Pancreatite ou histórico de, se associada à hipertrigliceridemia grave. Presença ou histórico de doença hepática grave enquanto os valores de função hepática não retornarem ao normal. Presença ou histórico de tumores hepáticos. Presença ou suspeita de malignidades influenciadas por esteroides sexuais. Gravidez ou suspeita de gravidez. advertÊnciaS: Distúrbios circulatórios: o uso de AHCO é associado a aumento do risco de tromboembolismo venoso (TEv) em comparação ao não uso. O risco de TEv é maior durante o primeiro ano de uso. O risco é também aumentado após o início do uso de AHC ou reinício de uso do mesmo AHC ou de um diferente, após uma interrupção de 4 semanas ou mais. Estudos epidemiológicos demonstraram que a in-cidência de TEv em mulheres sem fator de risco conhecido para TEv que utilizam AHCOs com EE em baixa dose (< 50 mcg) varia de 20 a 40 casos por 100.000 mulheres-anos, comparada com 5 a 10 casos por 100.000 mulheres-anos para não usuárias e 60 casos por 100.000 casos de gravidez. Estudos epidemiológicos associaram ao uso de AHCOs um maior risco de tromboembolia arterial (TEA). Há relatos da ocorrência de trombose em outros vasos em usuárias de AHCOs (por exemplo: veias e artérias hepáticas, mesenté-ricas, renais, cerebrais ou retinianas). O risco de eventos tromboembólicos venosos cresce com o aumento da idade; histórico familiar (HF) positivo; imobilização prolongada; cirurgia de grande porte; qualquer cirurgia nas pernas, ou grande trauma; obesidade. O risco de complicações tromboembólicas arteriais ou de AvC cresce com o aumento da idade; tabagismo; dislipoproteinemia; obesidade; hipertensão; enxaqueca; doença cardíaca valvular; fibrilação atrial; HF positivo. Outras condições associadas a eventos adversos circulatórios: DM, lúpus eritematoso sistêmico (LES), síndrome hemolítico-urêmica, doença intestinal inflamatória crônica e anemia falciforme. O aumento do risco de tromboembolia no puerpério deve ser considerado. Aumento na frequência ou gravidade da enxa-queca durante uso de AHCO pode ser razão para descontinuação imediata de STEZZA. Em caso de ocorrência ou suspeita de trombose, o AHCO deve ser descontinuado. Tumores: o fator de risco mais importante para câncer de colo do útero é infecção pelo papilo-mavírus humano (HPv); estudos epidemiológicos indicaram que o uso prolongado de AHCOs com EE contribui para esse aumento de risco. Com o uso de AHCOs em doses mais altas (50 mcg EE) o risco de câncer endometrial e de ovário é reduzido. É preciso confir-mar se isso se aplica aos AHCOs com 17β-estradiol. Uma metanálise de 54 estudos epidemiológicos relatou aumento discreto do risco relativo (RR = 1,24) de câncer de mama em mulheres em uso de AHCOs com EE. Em usuárias de AHCOs, houve relatos de tumores hepáticos benignos e malignos. Em casos isolados, esses tumores causaram hemorragia intra-abdominal potencialmente fatal. Em caso de dor abdominal superior intensa, hepatomegalia ou sinais de hemorragia intra-abdominal em usuárias de AHCOs, considerar a presença de tumor hepático no diagnóstico diferencial. Outras condições: pacientes com HF de ou hipertrigliceridemia têm maior risco de pancreatite ao utilizarem AHCOs. Se hipertensão sustentada se desenvolver durante o uso de AHCO, suspender o AHCO e tratar a hipertensão. Em sete estudos clínicos multicêntricos de até dois anos de duração, não foram observadas alterações relevantes de pressão arterial com STEZZA. A ocorrência ou piora das seguintes condições foi relatada na gestação e durante o uso de AHCO: icterícia e/ou prurido relacionado à colestase; formação de cálculos biliares; porfiria; LES; síndrome hemolítico-urêmica; coreia de Sydenham; herpes gestacional; perda de audição relacionada à otosclerose. Em mulheres com angioedema hereditário, pode ocorrer indução ou exacerbação de estrogênios exógenos. Distúrbios agudos ou crônicos da função hepática podem requerer a descontinuação do uso do AHCO. Recorrência de icterícia colestática que ocorreu pela primeira vez durante a gestação ou uso anterior de esteroides sexuais requer a descontinuação do uso dos AHCOs. Os AHCOs podem apresentar efeitos sobre a resistência periférica à insulina e tolerância à glicose. Mulheres com diabetes devem ser criteriosamente monitoradas. STEZZA não apresentou efeito sobre a resistência periférica à insulina e sobre a tolerância à glicose em mulheres saudáveis. Agravamento da depressão, doença de Crohn e colite ulcerativa foram associadas ao uso de AHCOs. Ocasionalmente pode ocorrer cloasma. Pacientes com raros problemas hereditários de intolerância à galactose, deficiência de lactase Lapp ou má-absorção de glicose-galactose não devem tomar este medicamento. interaÇÕeS medicamentoSaS: interações entre anticoncepcionais orais e medicamentos indutores enzimáticos podem causar sangramento inesperado e falha anticonceptiva. Exemplos: fenitoína, fenobarbital, primidona, bosentana, carbamazepina, rifampicina e medicamentos ou preparações à base de plantas contendo erva-de-são-joão, oxcarbazepina, topiramato, felbama-to e griseofulvina, inibidores da protease HIv com um potencial indutor e inibidores não nucleosídicos da transcriptase reversa. Estudos de interação medicamentosa não foram realizados com STEZZA, mas dois estudos com rifampicina e cetoconazol, respectiva-mente, foram realizados com doses mais elevadas de combinação de acetato de nomegestrol-estradiol (acetato de nomegestrol 3,75 mg + 1,5 mg de estradiol) em mulheres na pós-menopausa. O uso concomitante de rifampicina diminui a AUC0-∞ do acetato de nomegestrol em 95% e aumenta a AUC0-t último do estradiol em 25%. O uso concomitante de cetoconazol (dose única de 200 mg) não modifica o metabolismo do estradiol, enquanto foram observados aumentos de concentração de pico (85%) e de AUC0-∞ (115%) do acetato de nomegestrol, os quais não tiveram relevância clínica. Os anticoncepcionais orais podem afetar o metabolismo de outros medicamentos. Dar atenção especial para a interação com lamotrigina. Outras interações: durante estudos clínicos com combinações dos medicamentos utilizados no tratamento do vírus de hepatite C (HCv) ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, com ou sem dasabuvir, aumentos da ALT maior que 5 vezes o limite superior da normalidade (LSN) foram significativamente mais frequentes em mulheres utilizando medicamentos com etinilestradiol, tais como os AHCs. Mulheres utilizando medicamentos com estrogênios excetuando o etinilestradiol, tal como o estradiol, tiveram uma taxa de aumento da ALT similar à daquelas que não receberam estrogênio; porém, devido ao número limitado de mulheres usando esses outros estrogênios, recomenda-se precaução na coadministração com combinações de regime de tratamento com medicamentos contendo ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, com ou sem dasabuvir. reaÇÕeS adverSaS: muito comuns (≥ 1/10): acne (cística, oleosa), sangramento de privação anormal (menstruação irregular, menstruação atrasada, polimenorreia); comuns (≥ 1/100 a < 1/10): diminuição da libido, perda da libido, depressão/humor deprimido (depressão maior, depressão pós-parto, sintoma depressivo, diminuição do interesse, choro), humor alterado (oscilações de humor, distúrbio emocional, raiva, apatia, indiferença, sofrimento emocional, instabilidade emocional, transtorno afetivo), cefaleia (tensional, sinusal), enxaqueca, enxaqueca com aura, náusea, metrorragia (menometrorragia, hemorragia vaginal), menorragia, dor/desconforto/sensibilidade nas mamas, dor pélvica, desconforto pélvico, aumento de peso, aumento do índice de massa corporal; incomuns (≥ 1/1.000 a < 1/100): aumento de apetite, desejo por alimentos, retenção hídrica, fogacho, distensão abdominal, flatulência, hiperidrose, sudorese noturna, alopecia, alopecia androgenética, prurido, prurido alérgico, pele seca, seborreia, sensação de peso, hipomenorreia, oligo-menorreia, inchaço/aumento da mama, edema da mama, ingurgitamento da mama, galactorreia (secreção mamária), espasmo uterino, síndrome pré-menstrual, massa na mama, dispareunia, ressecamento vulvovaginal, lubrificação inadequada, irritabilidade, edema (periférico, generalizado e localizado), aumento de enzimas hepáticas; raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000): diminuição do apetite, aumento da libido, distúrbio de atenção, intolerância à lente de contato/olho ressecado, boca seca, cloasma, hipertricose, odor vaginal, desconforto/dor vulvovaginal, fome. A acne foi um evento cujo relato foi solicitado, isto é, não foi relatado espontaneamente, sendo determinado em todas as visitas de estudo. Adicionalmente têm sido relatados tromboembolismo venoso, tromboembolismo arterial e reações de hipersensibilidade em usuárias de STEZZA (frequência desconhecida). poSoloGia e adminiStraÇÃo: um comprimido, diariamente, por 28 dias consecutivos. Uma cartela subsequente é iniciada imediatamente após o término da embalagem anterior, sem interrupção na ingestão diária de comprimidos e independentemente da presença ou ausência de sangramento de privação. venda SoB preScriÇÃo médica. reGiStro mS: 1.0029.0186. Atualização em 02/09/2016 – revisão médica em 02/09/2016.

Combinação de hormôniossemelhantes aos produzidosnaturalmente pela mulher, emregime monofásico.1-3

referências bibliográficas: 1. Circular aos Médicos (bula) de STEZZA. São Paulo; Merck Sharp & Dohme Farmacêutica Ltda., 2016. 2. Mansour D, verhoeven C, Sommer W et al. Efficacy and tolerability of a monophasic combined oral contraceptive containing nomegestrol acetate and 17ß-oestradiol in a 24/4 regimen, in comparison to an oral contraceptive containing ethinylestradiol and drospirenone in a 21/7 regimen. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2011;16(6):430-443. 3. Westhoff C, Kaunitz AM, Korver T et al. Efficacy, safety, and tolerability of a monophasic oral contraceptive containing nomegestrol acetate and 17ß-estradiol. A randomized controlled trial. Obstet Gynecol. 2012;119:989-999.

AF-anuncio_stezza_21X28.indd 1 11/24/16 11:24 AM

115

R E V I S Ã O

1. Clínica Saúde da Mulher, Brasília, DF e Latin America Global Oncofertily Network, Oncofertility Consortium - GENESIS, Brasília, DF, Brasil. 2. Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo, Ribeirão Preto, SP, Brasil. Autor correspondente: Bruno Ramalho de Carvalho. CHSW, Blocos 3/4/5, Sala 210, Centro Clínico Sudoeste, Sudoeste, 70673-416, Brasília, DF, Brasil. [email protected]. Data de Submissão: 24/05/2016. Data de Aprovação: 26/07/2016.

Keywords:Oocytes Cryopreservation; Fertility Preservation; Eggs

A B S T R A C T

Egg freezing for preservation of fertility is already a routine procedure in centers for assistance in human reproduction, even for medical reasons or for the simple decision to postpone moth-erhood. Fortunately, one can already safely say that the chance of pregnancy by IVF of frozen eggs is practically the same in relation to fresh eggs. Likewise, the technique is also safe for the health of the offspring. However, even though age is an important success factor for fertility preservation, no one can bet on an ideal time for freezing eggs. Some studies conducted with the intent to define that time are already found in literature, but questions remain and it is up to ask whether data today are sufficient for such a definition.

Descritores:Criopreservação de oócitos; Preservação da fertilidade; Oócitos

R E S U M O

A criopreservação de oócitos é hoje um procedimento cotidiano em clínicas de reprodução humana para preservação da fertilidade por motivos médicos ou pela simples decisão de adiar a maternidade. Felizmente, já se pode dizer com segurança que a chance de gravidez por fertiliza-ção in vitro de oócitos congelados é praticamente a mesma em relação aos gametas frescos. Da mesma forma, a técnica é igualmente segura para a saúde da prole. Entretanto, mesmo sabendo que a idade é um fator importante para o sucesso da preservação da fertilidade, não se pode apostar em um momento ideal para a criopreservação dos oócitos. Já há estudos conduzidos com a intenção de se definir tal momento, mas ainda restam dúvidas e cabe questionamentos acerca de que se os dados existentes hoje são suficientes para tal definição.

Bruno Ramalho de Carvalho 1

Carolina Oliveira Nastri 2

Wellington de Paula Martins 2

Is there an ideal moment for a woman to cryopreserve her eggs?

Há um momento ideal para uma mulher criopreservar seus oócitos?

Femina®. 2017; 45(2): 115-118

116

há um momento ideAl PArA umA mulher CrioPreservAr seus oóCitos?

Há alguns anos, a criopreservação de oócitos passou a ser um procedimento cotidiano em clínicas de reprodução humana. Hoje, a simples decisão de adiar a maternidade – chamada de motivação social – basta-se como razão para que mulheres, no auge de suas carreiras profissionais ou sem parceiros estáveis, recorram à criopreservação dos seus oócitos com a intenção de preservar a fertilidade.

Nos Estados Unidos da América nota-se queda anual en-tre 1% e 2% no número de partos entre mulheres com até 29 anos de idade e aumento de até 3% a partir dos 30 anos; em 2013, registraram-se aproximadamente 50 nas-cimentos/1000 mulheres com idade entre 35 e 39 anos, taxa que não se observava naquele país desde 1963.(1) Da mesma forma, o Sistema de Informações sobre Nascidos Vivos – SINASC demonstra que, no Brasil, já aumentam as taxas de nascidos vivos entre mulheres com idade entre 30 e 39 anos, em detrimento dos partos entre as mulhe-res mais jovens.(2)

A técnica de criopreservação dos oócitos oferece à mu-lher chances maiores para a maternidade biológica no futuro ao driblar o envelhecimento natural dos ovários, numa tentativa de preservar a capacidade reprodutiva dessas mulheres no momento em que ela é realiza-da. Felizmente, já se pode dizer com segurança que a chance de gravidez por fertilização in vitro de oócitos congelados é praticamente a mesma em relação aos oócitos frescos, com taxas de fertilização e gravidez de 67% e 33%, respectivamente.(3)

Como elemento tranquilizador, também podemos dizer hoje que a criopreservação dos oócitos não leva a prejuí-zos aparentes à saúde das crianças concebidas. Embora a literatura aparente carecer de estudos em longo prazo sobre a saúde da prole para qualquer das técnicas de criopreservação existentes, de gametas ou embriões(4), um levantamento de 936 crianças concebidas pela fertilização in vitro de oócitos aquecidos entre 1998 e 2008 não iden-tificou aumento da incidência de doenças congênitas.(5)

Aspectos éticos em relação à criopreservação de oócitos de mulheres saudáveis ou sem qualquer indicação médica têm sido discutidos, principalmente em termos da utiliza-ção segura e eficiente da reserva criopreservada.(6) Entre-tanto, é de notória significância o fato de que a criopreser-vação de oócitos realmente contempla a autonomia das

mulheres jovens que priorizam dar prosseguimento à car-reira profissional ou outros projetos de vida, aumentando a probabilidade de terem sua descendência biológica no futuro e reduzindo a perspectiva da necessidade de recor-rerem aos oócitos de uma doadora quando for chegado o momento da concepção.(7)

É preciso chamar atenção para a linha tênue que separa a oferta séria do serviço da venda de uma ilusão. A atuação ética da medicina reprodutiva implica, invariavelmente, a oferta de realidade aos casais que buscam auxílio, ou seja, a transmissão da noção de que nós não desafiamos a na-tureza e que, portanto, a criopreservação de oócitos é uma tentativa de preservar a fertilidade, mas jamais será a garantia dos filhos biológicos. À mulher que congela seus oócitos eletivamente ainda resta a etapa da fertilização in

vitro, que lhe dá, hoje, chances de sucesso em torno de 40% nos melhores cenários.(8)

Cabe dizer que a literatura deixa claro que a chance de gravidez a partir de oócitos criopreservados depende da quantidade e da qualidade dos gametas congelados e que essas relacionam-se diretamente com a idade da mulher. Estima-se que mais do que oito oócitos maduros vitrificados são necessários para que se atinjam os melho-res resultados reprodutivos, assim como a idade até 38 anos sinaliza melhor prognóstico.(9)

O estudo de Ubaldi e colaboradores (2010), por sua vez, demonstrou que as taxas cumulativas de gestações em curso depois de um ciclo utilizando oócitos frescos e dois ciclos utilizando oócitos aquecidos foram de 62,5% e 33,3% para mulheres com idade ≤ 34 anos e > 40 anos, respectivamente.(10)

Embora a idade seja um fator importante para o sucesso da criopreservação de oócitos, não havia, há até pouco tempo, dados que sugerissem um momento ideal para a criopreservação dos oócitos. Limitava-se a orientação na crença de que a qualidade dos oócitos preservados era tão maior quanto mais cedo se procedesse à criopreser-vação. E isso continua a ser verdade: as chances de ter um bebê em casa tornam-se menores à medida que avança a idade da mulher antes da criopreservação. Entretan-to, assume-se que a criopreservação dos oócitos possa ser um desperdício para mulheres muito jovens, para as quais o tempo de fertilidade ainda é longo.(11)

Femina®. 2017; 45(2): 115-118

117

CArvAlho br, nAstri Co, mArtins WP

Diante do impasse, havia necessidade de buscar informa-

ções que norteassem a compreensão da relação custo-

-benefício de se congelar oócitos em determinada idade.

Recentemente, a partir do cruzamento de fatores bioló-

gicos e econômicos, pesquisadores da Universidade da

Carolina do Norte, nos Estados Unidos da América, afirma-

ram ter definido esse momento.(12) De acordo com o es-

tudo de Mesen e colaboradores (2015), a criopreservação

dos oócitos antes dos 34 anos de idade manteria a pro-

babilidade da maternidade biológica maior que 74%.(12)

Contudo, considerando-se aleatoriamente o adiamento

da maternidade em 7 anos, a melhor relação custo-bene-

fício foi observada quando os oócitos foram congelados

aos 37 anos, com aumento da probabilidade da materni-

dade aos 44 anos de 22% para 51%.

Muitas críticas cabem ao trabalho mencionado, que apa-

renta defender um paralogismo. Tome-se como premissa

que, ao criopreservar oócitos aos 25 anos, uma deter-

minada mulher teria o desejo de conceber naturalmen-

te aos 32. Como outra premissa, assume-se os mesmos

eventos aos 34 e 41 anos de idade. A análise imparcial

permite a constatação do raciocínio falho do trabalho ao

comparar as intenções de mulheres de criopreservar ga-

metas e conceber espontaneamente em tempos de vida

distintos, passíveis da interferência de inúmeros fatores

biopsicossociais. Parece óbvio, ainda, o viés existente na

definição arbitrária de que a idade de realização do pro-

cedimento guarda relação com a idade da escolha do

momento de ter um filho.

Em outras palavras, o momento da decisão de ter um filho

não deve sofrer interferência da idade em que se proce-

deu a criopreservação, sob pena de sustentar um sofisma.

Ainda que o valor da pesquisa aparente notoriedade no

meio científico, suas conclusões devem ser consideradas

com cautela como diretrizes para a orientação adequada

das mulheres que buscam informações sobre a preserva-

ção da fertilidade.

Outros estudos fizeram análises semelhantes ao estudo

de Mesen e colaboradores, mas com olhar sob a relação

financeira entre custo e benefício, e encontraram cenários

de importante consideração para a tomada de decisão.

Há alguns anos, dois estudos pretenderam estimar o

custo-benefício da criopreservação de oócitos por mo-

tivação social.(13,14) O estudo do norte-americano de Hir-

shfeld-Cytron e colaboradores (2012) utilizou o cenário

hipotético em que uma mulher, tendo criopreservado

seus oócitos aos 25 anos de idade, decidiu engravidar aos

40 anos e utilizou os gametas depois de seis meses de

tentativas de gravidez espontânea.(13). Por sua vez, o estu-

do de van Loendersloot e colaboradores (2011), realizado

na Europa, adotou como hipótese a de uma mulher que,

tendo preservado os gametas aos 35 anos, optou por uti-

lizá-los aos 40 anos sem tentativas prévias de concepção

espontânea.(14)

Embora as diferenças de cenários justifiquem diferenças

dos achados, os custos adicionais da criopreservação

de oócitos por nascido vivo variaram de $24.600(14) a

$135.520(15), e ambos os autores concordaram que novas

incursões seriam necessárias para que uma conclusão

mais realista pudesse ser atingida.

Contrariamente, Devine e colaboradores calcularam que

a criopreservação de oócitos aos 35 anos de idade para

aquelas que pretendem postergar a gravidez até 40 anos,

além de aumentar em aproximadamente 20% as chan-

ces da maternidade biológica, poderia diminuir os custos

por nascido vivo em até cerca de 20 mil dólares se com-

parada à fertilização in vitro de oócitos obtidos naquela

idade. Ainda de acordo com o estudo, a criopreservação

de oócitos permaneceria financeiramente interessante

até a idade de 38 anos.(16)

Neste ponto, deve-se ponderar o seguinte: quanto mais

jovem uma mulher submete-se ao tratamento para

criopreservação de seus oócitos, menor é o custo por

óvulo captado, maior é a chance de um óvulo captado

resultar em uma gravidez e menor é o risco de doenças

na prole – como a trissomia do cromossomo 21, sabida-

mente associada à idade materna.(17,18) Entretanto, quanto

mais jovem for a mulher, maior é o risco de se realizar o

procedimento desnecessariamente, pois longo seria o

tempo disponível para engravidar naturalmente. Ainda,

quanto mais tempo levar a mulher para decidir utilizar os

oócitos criopreservados, maior será o custo financeiro de

manutenção.

Femina®. 2017; 45(2): 115-118

118

Sem dúvida nenhuma, temos hoje um novo horizonte para as mulheres de negócios que desejam manter seu potencial para o sucesso reprodutivo depois de atingirem o sucesso profissional. Contudo, ainda faltam na literatu-ra estudos bem desenhados que avaliem o momento de melhor relação entre custo e benefício.

Devemos focar a orientação na segurança de informar sobre a interferência negativa do avanço da idade sobre a qualidade dos oócitos e, consequentemente, a chance de concepção biológica. Dessa forma, transmitir-se-á o conceito de que quanto antes se proceder ao tratamen-to, maiores serão as chances de se obterem oócitos em quantidade e qualidade que permitam estimar chances satisfatórias de concepção.

A prática clínica sugere que a idade ideal para o criopreserva-ção dos oócitos deve estar entre 25 e 35 anos. Os benefícios de se proceder à criopreservação antes dos 25 anos seriam muito pequenos frente aos argumentos já mencionados.

Acima dos 35 anos de idade, é possível inferir que uma proporção considerável de mulheres produziria uma bai-xa quantidade de oócitos por ciclo terapêutico, o que aumentaria muito os custos para se congelar uma quan-tidade de oócitos que resultasse em uma boa chance de gravidez, além de maior o risco de problemas para a prole.

REFERÊNCIAS1. Martin JA, Hamilton BE, Osterman MJ, Curtin SC, Matthews TJ. Births:

final data for 2013. Natl Vital Stat Rep. [periódicos na Internet] 2015 [Acesso em 03 abril 2017]; 64(1):1-65. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25603115.

2. DATASUS: Tecnologia da Informação a Serviço do SUS - Sistema de Informações sobre Nascidos Vivos – SINASC [homepage na internet] 2015 [Acesso em 15 abril 2017]. Disponível em: http://tabnet.datasus.gov.br/cgi/deftohtm.exe?sinasc/cnv/nvuf.def

3. Cobo A, Kuwayama M, Pérez S, Ruiz A, Pellicer A, Remohí J. Compari-son of concomitant outcome achieved with fresh and cryopreserved do-nor oocytes vitrified by the Cryotop method. Fertil Steril. [periódicos na Internet] 2008[Acesso em 05 abril 2017]; 89(6):1657-64. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17889865

4. Wennerholm UB, Söderström-Anttila V, Bergh C, Aittomäki K, Hazekamp J, Nygren KG et al. Children born after cryopreservation of embryos or oocytes: a systematic review of outcome data. Hum Reprod. [periódicos na Internet] 2009; [Acesso em 05 abril 2017]; 24(9):2158-72. Dis-ponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19458318

5. Noyes N, Porcu E, Borini A. Over 900 oocyte cryopreservation ba-bies born with no apparent increase in congenital anomalies. Reprod Biomed Online[periódicos na Internet] 2009[Acesso em 05 abril 2017]; 18(6):769-76. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19490780

6. Dondorp WJ, De Wert GM. Fertility preservation for healthy women: eth-ical aspects. Hum Reprod.[periódicos na Internet] 2009; [Acesso em 06 abril 2017]; 24(8):1779-85. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19386632

7. Cobo A, García-Velasco JA. Why all women should freeze their eggs. Curr Opin Obstet Gynecol. [periódicos na Internet] 2016[Acesso em 06 abril 2017]; 28(3):206-10. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27031375

8. Zegers-Hochschild F, Schwarze JE, Crosby JA, Musri C, Urbina MT; Latin American Network of Assisted Reproduction (REDLARA). Assisted reproductive techniques in Latin America: the Latin American Registry, 2013. JBRA Assist Reprod. [periódicos na Internet] 2016 [Acesso em 06 abril 2017]; 1:20(2):49-58. doi: 10.5935/1518-0557.20160013. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27244761

9. Rienzi L, Cobo A, Paffoni A, Scarduelli C, Capalbo A, Vajta G et al. Con-sistent and predictable delivery rates after oocyte vitrification: an obser-vational longitudinal cohort multicentric study. Hum Reprod. [periódicos na Internet] 2012[Acesso em 06 abril 2017]; 27(6):1606-12. Dis-ponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22442248

10. Ubaldi F, Anniballo R, Romano S, Baroni E, Albricci L, Colamaria S et al. Cumulative ongoing pregnancy rate achieved with oocyte vitrification and cleavage stage transfer without embryo selection in a standard infertility program. Hum Reprod. [periódicos na Internet] 2010[Acesso em 06 abril 2017]; 25(5):1199-205. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20185513

11. DeMarco E. How long should a woman wait to freeze her eggs? Sci-ence. [homepage na internet] 2015 [acesso em 9 março 2016]. Di-sponível em: http://www.sciencemag.org/news/2015/05/how-long-should-woman-wait-freeze-her-eggs

12. Mesen T, Mersereau JE, Kane JB, Steiner AZ. Optimal time for elective egg freezing. Fertil Steril. [periódicos na Internet] 2015[Acesso em 07 abril 2017]; 103(6):1551-6. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25881876

13. Hirshfeld-Cytron J, Grobman WA, Milad MP. Fertility preservation for so-cial indications: a cost-based decision analysis. Fertil Steril. [periódicos na Internet] 2012[Acesso em 07 abril 2017]; 97(3):665-70. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25881876

14. van Loendersloot LL, Moolenaar LM, Mol BW, Repping S, van der Veen F, Goddijn M. Expanding reproductive lifespan: a cost-effectiveness study on oocyte freezing. Hum Reprod. [periódicos na Internet] 2011[Acesso em 07 abril 2017]; 26(11):3054-60. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21896545

15. Hirshfeld-Cytron J, van Loendersloot LL, Mol BW, Goddijn M, Grobman WA, Moolenaar LM et al. Cost-effective analysis of oocyte cryopres-ervation: stunning similarities but differences remain. Hum Reprod. [periódicos na Internet] 2012[Acesso em 07 abril 2017]; 27(12):3639. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21896545

16. Devine K, Mumford SL, Goldman KN, Hodes-Wertz B, Druckenmiller S, Propst AM et al. Baby budgeting: oocyte cryopreservation in wom-en delaying reproduction can reduce cost per live birth. Fertil Steril. [periódicos na Internet] 2015[Acesso em 07 abril 2017]; 103(6):1446-53. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25813281

17. Allen EG, Freeman SB, Druschel C, Hobbs CA, O’Leary LA, Romitti PA et al. Maternal age and risk for trisomy 21 assessed by the origin of chro-mosome nondisjunction: a report from the Atlanta and National Down Syndrome Projects. Hum Genet.[periódicos na Internet] 2009[Acesso em 08 abril 2017]; 125(1):41-52. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19050929

18. Albizua I, Rambo-Martin BL, Allen EG, He W, Amin AS, Sherman SL. As-sociation between telomere length and chromosome 21 nondisjunction in the oocyte. Hum Genet. [periódicos na Internet] 2015[Acesso em 08 abril 2017]; 134(11-12):1263-70. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26407969

há um momento ideAl PArA umA mulher CrioPreservAr seus oóCitos?

Femina®. 2017; 45(2): 115-118

119

R E V I S Ã O

1,4. Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ, Brasil. 2,3,5. Faculdade de Medicina da Universidade Federal Fluminense, Niterói, RJ, Brasil. 6. Faculdade de Medicina de Botucatu da Universidade Estadual Paulista, Botucatu, SP, Brasil. Autor correspondente: Professor Dr. Antônio Braga. Rua das Laranjeiras, 180, 22240-003, Rio de Janeiro, RJ, Brasil. [email protected]. Data de Submissão: 29/06/2016. Data de Aprovação: 01/08/2016.

Keywords:Apoptosis; Pregnancy; Obstetrics

A B S T R A C T

Apoptosis, or programmed cell death, is a universal physiological mechanism in mammals, which regulates the balance between cell proliferation and death in order to maintain tissue homeostasis. In this process, apoptosis can be initiated intrinsically or extrinsically by mitochondrial pathway, mediat-ed by death receptor signaling or in response to exogenous factors such as cytokines and processes not mutually exclusive, complementary and cross-activation. The molecules involved in the control of apoptosis activation pathways are anti and pro-apoptotic proteins as well as caspases. This biolog-ical phenomenon, besides play an important role in the control of many vital processes, is associated with many complications of pregnancy such as toxemia, intrauterine growth, preterm birth, gesta-tional diabetes, miscarriage, ectopic pregnancy and malignant in transformation hydatiform mole. The common denominator of these diseases is the lack of knowledge about its pathogenesis and development/abnormal placental function. Understand all these changes should interest not only to the researchers, but also for clinicians who treat these diseases in order to incorporate new technol-ogies in the medical routine and in improving prognostic and therapeutic perspectives in obstetrics.

Descritores:Apoptose; Gravidez; Obstetrícia

R E S U M O

Apoptose, ou morte celular programada, é um mecanismo fisiológico universal entre mamíferos que regula o equilíbrio entre proliferação e morte celular a fim de manter a homeostase tecidual. Nesse processo, a apoptose poderá ser iniciada intrinsicamente por via mitocondrial ou, extrinse-camente, mediada por sinalização via receptor de morte ou em resposta a elementos exógenos como citocinas e processos não excludentes, complementares e com ativação cruzada. As molécu-las envolvidas no controle das vias de ativação da apoptose são as proteínas anti, pró-apoptóticas e caspases. Esse fenômeno biológico, além de desempenhar um papel importante no controle de diversos processos vitais, está associado a inúmeras complicações da gravidez como toxemia, cres-cimento intrauterino restrito, parto pré-termo, diabetes gestacional, abortamento, gravidez ectópi-ca e a transformação maligna da mola hidatiforme. No denominador comum dessas doenças está o desconhecimento de sua etiopatogenia e o desenvolvimento/funcionamento placentário anormal. Compreender todas essas alterações deverá interessar não apenas ao pesquisador dessas moléstias, mas também aos clínicos que tratam essas doenças no intuito de se incorporar novas tecnologias na rotina médica e na melhoria das perspectivas prognósticas e terapêuticas dentro da obstetrícia.

Antonio Braga1,2,3,4,6

Leda Ferraz1,2

Marcelo Burlá1,2,3

Fernanda Freitas1,2

Patrícia de Fátima Lopes1,5

Joffre Amim-Júnior1,4

Jorge Rezende-Filho1,4

Izildinha Maestá6

Role of Apoptosis in Obstetrics

Papel da Apoptose em Obstetrícia

Femina®. 2017; 45(2): 119-126

120

PAPel dA APoPtose em obstetríCiA

volvimento/funcionamento placentário anormal. Com-preender o papel da apoptose nos processos fisiológicos e fisiopatológicos em Obstetrícia será objeto desse artigo.

APOPTOSE NA GESTAÇÃO NORMAL

O desenvolvimento placentário normal depende da capaci-dade trofoblástica de diferenciação e invasão. Nesse proces-so, há rápida divisão celular a fim de formar a interface entre mãe e concepto, bem como invadir a decídua e remodelar as arteríolas espiraladas, transformado-as de vasos de resis-tência para de capacitância, garantindo adequado aporte sanguíneo para desenvolvimento do feto.(4) Sob essa égide, a placenta apresenta-se como órgão em constante remo-delamento tecidual em que a apoptose é o processo-chave dessas modificações, detalhadamente descritos a seguir.

Aposição e adesão do trofoblastoA implantação do zigoto à decídua é o primeiro papel da apoptose na gestação. O processo de implantação con-siste em três fases consecutivas: aposição, adesão e inva-são do ovo, estando a apoptose intimamente envolvida nessas situações.

Na aposição, pré-adesão, há interação entre blastocisto e decídua. Demonstrou-se que a presença de blastocisto reduziu a porcentagem de apoptose de células epite-liais do endométrio humano (CEEh) quando comparado à cultura de CEEh sem blastocisto. Foi sugerido que o embrião produziria fatores anti-apoptóticos que promo-veriam melhores condições de adesão do trofoblasto à decídua.(4)

Uma vez aderido, todavia, é observada importante reação de apoptose ao longo do sítio de implantação, fazendo-se pensar que o trofoblasto tenha atuação apoptótica pará-crina no endométrio decidualizado. Essa ação decorreria do sistema Fas/FasL (First apoptosis signal / First apoptosis

signal Ligant), que são, respectivamente, uma proteína e seu ligante, relacionados ao processo de apoptose.(4,5) Grande parte da decídua expressa Fas em sua superfície e o FasL é produzido pelo trofoblasto.

Por ocasião da invasão do blastocisto, há ligação entre Fas/FasL e consequente apoptose, permitindo que o em-brião quebre a barreira das CEEh, aninhando-se na intimi-dade decidual. Na presença de anticorpos bloqueadores

INTRODUÇÃO

A apoptose caracteriza a morte celular programada, ter-mo cunhado por Lockshin & Williams, 1964, em alusão ao

grego “queda das folhas das árvores”.(1) Trata-se de meca-

nismo fisiológico universal entre mamíferos que regula

o equilíbrio entre proliferação e morte celular a fim de

manter a homeostase tecidual.

A apoptose envolve caminhos sinalizadores e microam-

biente superespecializados, descrito primeiramente por

Kerr et al. (1972).(2) A similaridade no processo de apop-

tose entre diferentes espécies e tecidos sugere que o

mecanismo de controle seja altamente preservado. Seu

entendimento é fundamental ao tocólogo devido às suas

repercussões no desenvolvimento normal da gravidez,

bem como na ocorrência de importantes complicações

obstétricas.

A depender do estímulo, a apoptose poderá ser inicia-

da intrinsecamente por via mitocondrial ou, extrinseca-

mente, mediada por receptor de morte ou em resposta

a elementos exógenos como citocinas, processos não

excludentes, complementares e com ativação cruzada.(3)

Ambas as vias culminam na ativação de cisteína-protea-

ses aspartato específicas, denominadas caspases (cystei-

ne – aspartic acid – proteases), encarregadas de mediar

a morte celular por proteólise no resíduo aminoácido

aspartato. São descritas 14 enzimas proteolíticas, subdi-

vididas em caspases iniciadoras (2, 7, 9, 10) e efetoras (3,

6, 7). Para contrabalançar esse processo, muitos são os

inibidores endógenos da ativação das caspases como

as proteínas inibidoras FLICE-like (caspase 8) – FLIPs, ini-

bidores de apoptose – IAPs e membros da família anti-

-apoptótica Bcl-2.(3)

Ainda que a apoptose seja fundamental no desenvolvi-

mento placentário normal, sua ação também está pre-

sente nos desvios do funcionamento placentário. Com-

plicações da gravidez como a toxemia, o crescimento

intrauterino restrito (CIR), parto pré-termo, diabetes ges-

tacional, abortamento, gravidez ectópica e transformação

maligna da mola hidatiforme (MH) são responsáveis por

grande parte das complicações obstétricas e por signifi-

cativa parcela das causas de morbi-mortalidade materna

e perinatal. No denominador comum dessas doenças está o desconhecimento de sua etiopatogenia e o desen-

Femina®. 2017; 45(2): 119-126

121

brAgA A, ferrAz l, burlá m, freitAs f, loPes Pf, Amim-Júnior J, rezende-filho J, mAestá i

anti-Fas, observou-se que adesão e crescimento do tro-foblasto eram significativamente reduzidos, em culturas de CEEh com blastocisto de rato, quando comparado com culturas controle sem anti-Fas.(5)

Invasão do trofoblasto extraviloso e transformação da arteríola espiraladaO trofoblasto pode ser dividido em duas populações distin-tas: viloso e extraviloso. O trofoblasto viloso corresponde às células do citotrofoblasto que se fundem em uma camada de células multinucleadas, o sinciciotrofoblasto, que é a se-gunda camada de trofoblasto em contato direto com a cir-culação materna. Já o trofoblasto extraviloso agrupa popu-lação de células do citotrofoblasto especializadas, capazes de invadir a decídua e remodelar os vasos uterinos a fim de estabelecer adequado aporte sanguíneo ao feto. É de hábi-to subdividir o trofoblasto extraviloso em linhagem celular intersticial, que invade o interstício ou o miométrio, e endo-vascular, que se infiltra e modifica as arteríolas espiraladas.

É sabido que o trofoblasto extraviloso infiltra as arteríolas espiraladas, migrando através da luz vascular, promoven-do verdadeira destruição da camada músculo-elástica desses vasos. Tem-se sugerido que essa transformação vascular é mediada pela indução de apoptose nas cé-lulas endoteliais da intimidade vascular, desencadeada pela invasão trofoblástica. Foi demonstrado que apenas as arteríolas que exibiam trofoblasto em sua luz apresen-tavam as modificações endoteliais típicas da gravidez.(4) Nessas arteríolas, ainda foi encontrada a presença de en-zima associada à apoptose (poli-ADP-ribose-polimerase).

A apoptose na arteríola espiralada parece ser mediada pelo sistema Fas/FasL, uma vez que o endotélio expressa Fas e a presença de anticorpos bloqueadores anti-FasL impedem as modificações na musculatura lisa endotelial.(5) Defeitos nesse processo podem explicar anomalias na transformação das arteríolas espiraladas, arroladas em complicações obsté-tricas, como a toxemia gravídica, melhor analisada adiante.

Tolerância imunológica maternaHá meio século, o feto era considerado um aloenxerto que devia evadir-se da resposta imunológica para adqui-rir êxito. Sabe-se hoje que essa relação é modulada pela tolerância materno-placentária.

O trofoblasto, por exibir antígenos paternos, non-self ao sistema imunológico da grávida, deveria, juntamente

com o ovo, ser rejeitado pelo organismo materno. Feliz-mente não é o que acontece pelo geral. Muitas teorias propõem-se explicar esse privilégio imunológico do ovo através da expressão de moléculas de antígeno leucoci-tário humano (HLA) não-clássicas e proteínas de comple-mento regulatórias deleção de determinados tipos de linfócitos T e imunossupressão mediada por linfócitos T regulatórios.(6) De fato, a apoptose em leucócitos, nota-damente em linfócitos T, tem sido encontrada no espaço interviloso de placentas normais e a deleção de linfócitos T é relatada durante a gravidez(6), demonstrando clara-mente que o sistema imune materno não é indiferente ao feto, como se pensava em passado recente.

Pelo fato do sistema Fas/FasL ser encarregado de remover os linfócitos T da circulação após a resposta imune, tem--se sugerido que esse mesmo mecanismo esteja envol-vido na supressão de células T envolvidas no reconheci-mento de antígenos paternos.(4) Estudo demonstrou que células trofoblásticas obtidas de placentas de ratas foram capazes de induzir apoptose em células T que expressa-vam Fas, diferentemente de linfócitos T sem Fas. Ao con-trário, em células trofoblásticas purificadas de placentas de ratas que não expressavam FasL (por apresentar doen-ça linfoproliferativa generalizada – homozigose gld), não foi observada apoptose na presença de linfócito T Fas +.(4)

De forma interessante, certas linhagens tumorais tam-bém expressam FasL como uma forma de driblar o sistema imune, induzindo apoptose mediada pelo sis-tema Fas/FasL nas células de defesa que reconheçam o tumor, processo chamado “contra-ataque Fas”.(7) Foi ainda demonstrado que FasL é expressa no citoplasma de células de câncer de ovário, da mesma forma que em células trofoblásticas do primeiro trimestre. Essas célu-las podem secretar formas funcionais de FasL envolvi-das em microvesículas. Após a ruptura destas vesículas, FasL é capaz de induzir apoptose em células imunes na gravidez, sugerindo ser esse um dos mecanismos pro-motores da tolerância materna aos antígenos paternos e da prevenção da rejeição fetal durante gravidez.(4)

Diferenciação e renovação do trofoblasto vilosoOutra importante função da apoptose durante a gravi-dez é a regulação do crescimento e renovação da parte vilosa da placenta. O trofoblasto viloso é uma estrutura ativa que está em constante renovação celular em um

Femina®. 2017; 45(2): 119-126

122

bem orquestrado processo de remodelação tecidual, re-gido pela apoptose. Contudo, a porcentagem de células trofoblásticas que sofre apoptose aumenta com a evolu-ção da gestação, sugerindo que esse processo é regulado pelo desenvolvimento da gravidez, ligado à senescência placentária.(4) Atuais desvios obstétricos da normalidade, como na toxemia ou no CIR, tem-se observado grande incidência de apoptose no trofoblasto viloso, sugerindo que a apropriada regulação da apoptose é importante para o curso de gravidez normal.(4)

As células do sinciciotrofoblasto não possuem capacidade de proliferação, dependendo assim do citotrofoblasto para seu crescimento e renovação celular. Esse processo inicia-se no citotrofoblasto, com diferenciação de suas células, culmi-nando na fusão dessas células diferenciadas com o sincicio-trofoblasto. Após a fusão sincicial, um segundo processo de diferenciação ocorre na camada de células mais distais do sinciciotrofoblasto, onde cada núcleo envelhecido é coloca-do dentro de um nó sincicial, expelido pela placenta. Esses nós sinciciais ao caírem na circulação materna constituirão os êmbolos trofoblásticos, completando assim a renovação do trofoblasto viloso. Muitos componentes da cascata de apoptose são expressos nesses processos. Estudos recentes mostraram o papel das caspases como importantes media-doras no processo de diferenciação do citotrofoblasto e na eliminação de núcleos senis do sinciciotrofoblasto.(4)

APOPTOSE E COMPLICAÇÕES NA GRAVIDEZ

Apesar dos avanços no conhecimento das intercorrên-cias no ciclo gravídico-puerperal, a compreensão da etiopatogenia de muitas doenças próprias à gravidez ainda permanece obscura. Em muitas dessas anomalias, como a toxemia, CIR, parto pré-termo, diabete gestacio-nal, abortamento, gravidez ectópica e a transformação maligna da mola hidatiforme, desvios nos mecanismos fisiológicos da apoptose são observados e podem ser relacionados à etiopatogenia dessas intercorrências obs-tétricas. Entender suas correlações deverá interessar não apenas ao pesquisador dessas moléstias, mas aos clínicos que tratam essas doenças.

Apoptose na toxemia gravídicaAinda que ocorra em 7-10% das gravidezes, a toxemia gravídica é uma importante causa de obituário materno--perinatal, cuja etiologia permanece obscura, mantendo atual o adágio “toxemia é doença das teorias”.

A toxemia gravídica é hoje entendida como doença em dois estágios, iniciada por placentação defeituosa que ocasionará estresse oxidativo e deflagrará as alterações endoteliais responsáveis pelas anomalias clínicas obser-vadas nessa afecção (hipertensão, proteinúria, coagulo-patias e lesão hepática). No bojo da disfunção placentária está a ausência da segunda onda de migração do fluxo trofoblástico, impedindo a destruição da capa músculo--elástica da arteríola espiralada do segmento miometrial.

Estudos encontraram níveis elevados de apoptose em placentas de pacientes com toxemia quando compara-das com controles normais.(8) Já foi dito que a apoptose na arteríola espiralada parece ser mediada pelo sistema Fas/FasL.(4) Normalmente, FasL expresso no trofoblasto induz apoptose nos linfócitos T circulantes, permitindo que o trofoblasto endovascular penetre na intimidade en-dotelial da arteríola espiralada, sem ativação de resposta imunológica à presença do aloenxerto. Já a expressão de Fas no trofoblasto extraviloso determina que o linfócito T, que expressa FasL, induza apoptose no citotrofoblasto a fim de regular o grau de invasão miometrial.

Nos casos de maior expressão de Fas no trofoblasto, há apoptose acentuada do citotrofoblasto que será inca-paz de migrar pelas arteríolas espiraladas e promover as transformações vasculares necessárias ao maior aporte sanguíneo na gravidez, determinando alterações endo-teliais típicas de estresse oxidativo.(4) Os níveis diminuídos da proteína Bcl-2 acentuam a ação do sistema Fas/FasL, que inibe a apoptose, como encontrado nas placentas de pacientes com toxemia.(4)

O excesso de macrófago ao redor e dentro da parede das arteríolas espiraladas que não receberam a migração trofoblástica também foi observado em pacientes com pré-eclâmpsia. Ainda que sua presença não possa ser explicada, esses macrófagos liberavam citocinas, nota-damente fator de necrose tumoral (TNF)-α, capazes de induzir apoptose mediada pela via do receptor 1 do TNF, presente apenas no citotrofoblasto, fortalecendo a ano-malia placentária.(9)

Uma vez que o adequado suporte sanguíneo placentário esteja ausente, o estresse oxidativo vai promover aumen-to na expressão de TNF, que pode estar envolvida na ati-vação de macrófagos e lesões ateroscleróticas.

Níveis elevados de apoptose na pré-eclâmpsia também estão relacionados ao colapso da integridade vilosa,


Femina®. 2017; 45(2): 119-126

123

determinando maior deportação de fragmento de sin-ciciotrofoblasto para a corrente sanguínea materna,(4) que concorrerá para ativação endotelial e suas nefastas consequências clínicas.

Apoptose e crescimento intrauterino restritoA condição de incapacidade do feto alcançar seu poten-cial de crescimento genético devido a um ambiente ute-rino desfavorável caracteriza o CIR, cursando com elevado risco para mortalidade perinatal. A fisiopatogenia do CIR é, em muitos casos, atribuída à má perfusão placentária, gerando anóxia fetal. A toxemia, o tabagismo e a anemia grave podem determinar essa anomalia, mas a disfunção placentária ocupa espaço central nessa doença.

Há relatos que placentas das pacientes com fetos que apresentavam CIR manifestavam apoptose exacerbada, quando comparadas às placentas de pacientes com gravidez normal.(4) Demonstrou-se que hipóxia induzia apoptose em cultura de trofoblasto humano, tanto pelo aumento de fatores pró-apoptóticos como a proteína p53 e Bax (B-cell lymphoma 2 associated X protein), tam-bém chamada proteína reguladora da apoptose, quanto pela diminuição da expressão de proteínas anti-apoptó-ticas como Bcl-2, ainda que in vivo apenas níveis eleva-dos de p53 fossem encontrados.(10)

Foi ainda encontrada intensa atuação do sistema Fas/FasL, bem como presença discreta de FasL na decídua de pacientes com fetos apresentando CIR, indicando redu-ção no privilégio imunológico dessa região e consequen-te acentuação da apoptose. Esse aumento da apoptose, determinando redução da massa trofoblástica disponí-vel para regular as trocas materno-fetais, pode contribuir para disfunção placentária e culminar com CIR.(4)

Apoptose e parto pré-termoParto pré-termo é aquele que se antecipa à 37ª semana de gravidez, causando importante repercussão na morbi--mortalidade perinatal e mobilizando considerável recur-so hospitalar para garantir a sobrevida do prematuro. Ain-da que cerca de 25% destes partos ocorram após infecção da cavidade amniótica, mais de 60% deles permanecem com etiologia desconhecida.(11)

Mesmo na ausência de infecção, citocinas pró-inflamató-rias como IL-1β e TNF parecem atuar de modo crucial na ativação do útero quiescente. Essas citocinas estimulam a produção de proteínas de ativação uterina, como a pros-taglandina, notadamente a PGF2α, metaloproteinases da

matriz (MMP) e receptores de ocitocina. Caberá ao TNF es-timular expressão de ciclo-oxigenase-2 trofoblástica a pro-duzir prostaglandina, ativando MMP, notadamente as tipo 2 e 9, encarregadas de promover degradação da matriz extracelular da membrana corio-amniótica.(4) Experimen-tos in vivo com macacos fêmeas mostraram que injeção de TNF e IL-1β foi capaz de deflagrar trabalho de parto pré--termo(12), mesmo ausente infecção.

Outros marcadores de apoptose também parecem estar envolvidos no parto pré-termo, como Bcl-2, fator anti--apoptótico, cuja expressão diminuída esteve significati-vamente marcada em placentas no pré-termo, quando comparadas àquelas do termo.(13)

Da mesma maneira, causa importante de parto pré-ter-mo repousa na rotura prematura de membranas pré-termo (RPMP), intimamente relacionada com ativação das MMP e degradação da membrana, deflagrada pela apoptose. Estudos sugerem que o principal fator indutor da apoptose nos casos de RPMP é o lipossacarídeo das bactérias gram-negativas, que estimula o TNF-α e inicia cascata apoptótica, atribuindo à infecção papel funda-mental nesses casos. Independentemente da causa, pa-rece haver consenso de que apoptose está aumentada nos casos de RPMP.(4)

Grande avanço na prevenção do parto pré-termo está na suplementação de progesterona às mulheres com alto risco para o parto pré-termo, não obstante seu mecanis-mo ainda seja obscuro. Há, todavia, uma hipótese que associa a capacidade da progesterona de bloquear cito-cinas pró-inflamatórias (como TNF alfa), capazes de indu-zir a apoptose na membrana fetal – e com isso a rotura prematura das membranas, desencadeando o trabalho de parto pré-termo.(11)

Apoptose e diabetes gestacionalDiabetes gestacional é uma desordem confinada à gravi-dez, caracterizada por elevada resistência insulínica peri-férica devido à ação do lactogênio placentário humano, cuja ação se faz notar entre 24-28 semanas de gravidez. Esse estado hiperglicêmico inibe a proliferação trofoblás-tica através da modulação da atividade mitocondrial.(14)

Sgarbosa et al. (2006)(15), ao comparar incidência de apoptose em placentas de pacientes normoglicêmicas, com hiperglicemia diária e com diabetes gestacional, encontrou níveis significativamente elevados de morte celular programada nas placentas das pacientes com

Femina®. 2017; 45(2): 119-126


124

diabetes gestacional, bem como níveis diminuídos do fator anti-apoptótico Bcl-2. Moley (2001)(14) relatou que a hiperglicemia elevaria o p53, promovendo a via apoptó-tica mitocondrial, bem como diminuiria a expressão dos transportadores de glicose, GLUT 1, 2 e 3, gerando estres-se oxidativo induzido pela deprivação celular de glicose, deflagrando liberação de Bax (proteína pró-apoptótica) e ativação de caspases.

Apoptose e abortamentoA reprodução humana é processo extremamente ine-ficiente quando comparada a outros mamíferos. Cerca de 70% das gravidezes são perdidas antes de alcançar 12 semanas, 85% em falha de implantação e 15% em abortamento clínico. Apesar do abortamento apresentar muitas causas como as genéticas, imunológicas, anatô-micas, hormonais e infecciosas, em grande número de casos a etiologia permanece desconhecida. Parece que esses abortamentos cursam com limitada invasão do tro-foblasto extraviloso, resultando em adesão incompleta nas arteríolas espiraladas durante as primeiras semanas de gravidez.(4) Essas alterações promovem estresse oxida-tivo em época que as defesas antioxidantes da placenta são inadequadas, resultando em anomalia no desenvolvi-mento placentário e abortamento.

Minasi et al. (2007)(16) encontraram associação entre abor-tamento em humanos e presença de FasL nos linfócitos deciduais, aumento da expressão de Fas no trofoblasto extraviloso e níveis elevados de apoptose no trofoblasto intersticial. Os autores propuseram que esses fenômenos eram mediados pelo neuropeptídeo hormônio liberador de coticotrofina (CRH) e seu principal receptor, urocorti-na, capazes de potencializar os efeitos citotóxicos do FasL dos linfócitos deciduais contra as células do trofoblasto extraviloso que expressam Fas.

O papel dos desvios da apoptose parece ser mais mar-cante ainda em se tratando de abortamento de repe-tição. Nesses casos há aumento de citocinas T helper (Th) 1 e diminuição das Th2. A expressão de citocinas pró-inflamatórias (Th1) como TNF e IL-1 favorece o ovo durante período pré-implantacional e nas primeiras se-manas de gestação. A gravidez, contudo, está associada ao decréscimo nos níveis de Th1 e elevação das citoci-nas Th2, de natureza anti-inflamatória, importantes para reduzir rejeição do aloenxerto fetal. Havendo liberação exagerada de citocinas Th1, o equilíbrio entre as citoci-nas Th1/Th2 é quebrado e o processo de abortamento, induzido por apoptose, pode ser desencadeado. O pro-

cesso infeccioso pode motivar essa situação pela limi-tada secreção de HLA-G pelo trofoblasto ou ainda pela inexpressiva presença de células NK na decídua.(4)

Fato é que são observados níveis 40 a 70% mais eleva-dos de TNF e interferon (INF) γ em placentas de pacientes com abortamento do que nas de controle, bem como níveis reduzidos de receptores de TNF solúveis.(4) Promis-sor trabalho encontrou melhora nos resultados perinatais entre mulheres com abortamento de repetição tratadas com inibidores do TNF(17), apontando para perspectivas terapêuticas em futuro breve.

Apoptose e gravidez ectópica A gravidez ectópica, 95% das vezes tubária, tumultua cer-ca de 1% das gestações, não raro evoluindo para rotura e abdome agudo. Na gravidez tubária, o ovo penetra no epitélio, aninhando-se na camada muscular, estando au-sente a submucosa nesse órgão. Há reação decidual na tuba, ainda que mínima, quando comparada ao endomé-trio. O embrião frequentemente não subsiste, sendo re-lacionada a apoptose do sinciciotrofoblasto como causa importante para esse decesso.

De fato, parece que na ausência da decídua e do status imunológico privilegiado inerente à decidualização, o sinciciotrofoblasto sofre morte celular, não mais proven-do nutrição ao ovo e impedindo seu desenvolvimento.(4)

Kokawa et al. (1998)(18) analisaram o comportamento tro-foblástico na gravidez tubária, observando uma diminui-ção no índice apoptótico. Neste estudo, sugeriram que a capacidade mais agressiva de invadir a camada muscular da tuba, levando à sua rotura, é consequente à ilimitada capacidade de proliferação trofoblástica e ausência da re-gulação apoptótica. Tem-se atribuído à elevada expressão de Bcl-2, proteína anti-apoptótica no sinciciotrofoblasto, causa predisponente ao acidente hemorrágico da gravi-dez ectópica. Esses autores relacionaram a possibilidade do Bcl-2 de servir como marcador de risco para discrimi-nar os casos de maior gravidade para a rotura tubária.

Recente trabalho relacionou o citrato de clomifeno, em uso prolongado, com gravidez tubária.(19) Esse medica-mento, muito utilizado em reprodução assistida, é capaz, em altas doses, de induzir apoptose em células ciliares íst-micas de ratas, bem como diminuir a velocidade de trans-porte do ovo na tuba uterina, levando à gravidez ectópica. Em humanos esse medicamento não é indene, já conhe-cida sua associação com gravidez tubária.(4)


Femina®. 2017; 45(2): 119-126

125

Apoptose e doença trofoblástica gestacionalDoença trofoblástica gestacional (DTG) é blastoma que se origina do tecido de revestimento das vilosidades coriais, que se exibe sob formas clínicas benignas (MH – parcial e completa) e malignas (mola invasora, coriocarcinoma, tu-mor trofoblástico do sítio placentário e tumor trofoblás-tico epitelioide), caracterizando a neoplasia trofoblástica gestacional (NTG).(20) A presença invulgar de marcador biológico-tumoral, gonadotrofina coriônica – hCG, irá in-diciar a remissão espontânea da DTG ou sua progressão para NTG, que ocorre em 5% das molas parciais e 20% das molas completas, em que se faz necessária quimioterapia para promover a cura das pacientes.(20)

Antever o desfecho da MH preocupa aqueles que lidam com esta anomalia trofoblástica.(20) Estes afirmam que co-nhecer as pacientes com MH, que vão cursar com NTG, significaria instaurar segmento pós-molar mais sistemáti-co a fim de despistar a transformação maligna. Os entu-siastas da quimioterapia profilática argumentam que se houvesse método sensível e específico no rastreio prog-nóstico das pacientes que iriam evoluir para NTG, essas poderiam ser candidatas à quimioprofilaxia.

Por outro lado, conhecer as pacientes com probabilidade mínima de cursar com DTG persistente permitiria acom-panhamento mais espraiado e alta precoce, diminuindo a angústia do seguimento e seu custo hospitalar.(20)

Exceto a avaliação seriada da hCG, muitos parâmetros fa-lharam em predizer o desenvolvimento de NTG pós-mo-lar. A morfologia histológica do trofoblasto e a avaliação citométrica de sua ploidia forneceram predição limitada da transformação maligna da mola hidatiforme. Outros estudos que avaliaram marcadores de proliferação ce-lular como o antígeno nuclear de proliferação celular e o antígeno ki-67, bem como vários oncogenes (p53, mdm2, p21WAF1/CIP1

e bcl-2), foram incapazes de antever as MH que iriam progredir para NTG.(21)

Poucos trabalhos na literatura analisam o papel da apop-tose no prognóstico da MH. Wong et al. (1999)(22) foram pioneiros em demonstrar que o índice apoptótico esteve elevado nos casos de remissão espontânea da MH, indi-cando que a apoptose poderá fornecer valor prognóstico à doença.

Utilizando-se do anticorpo monoclonal M30 CythoDeath, capaz de detectar o sítio de clivagem da caspase 3 e 7 na citoqueratina 18, Chiu et al. (2001)(23) observaram que

a média do índice apoptótico era maior nas MH e corio-carcinomas do que nas placentas normais e nos abortos. Concluíram que quanto menor a presença do M30 na mola hidatiforme, maior a incidência de transformação maligna do trofoblasto.

Harma et al. (2005)(24) estudaram a presença de caspase 3 e compararam seu valor prognóstico na MH completa e na NTG. Analisaram três pacientes com mola completa, duas pacientes com NTG e três placentas obtidas após o parto de gravidezes normais de mulheres saudáveis, como grupo controle. Os resultados mostraram níveis elevados de caspase 3 na DTG/NTG quando comparados ao grupo de controle. Concluíram os autores, de forma diversa aos trabalhos anteriores, que níveis baixos de cas-pase 3 foram mais frequentes nas MH do que nas NTG. Ainda assim, ressaltaram que mais estudos devam ser realizados, com casuística mais encorpada, para que con-clusões mais sólidas possam ser obtidas.

Fong et al. (2006)(25) analisaram a oncoexpressão de cas-pases 8 e 10 em linhagens de células de coriocarcinoma e placentas normais de primeiro trimestre. Observaram que estas caspases tiveram presença diminuída nos co-riocarcinomas em relação a outros tecidos trofoblásticos.

Em um estudo retrospectivo com mulheres brasileiras com mola hidatiforme completa, acompanhadas entre 1995 e 2014 nos Centros de Referência em DTG do Rio de Janeiro e de Botucatu, onde se avaliou marcadores pró-apoptótico (caspase 3) e anti-apoptótico (survivin), pode-se concluir que o índice apoptótico obtido pela análise da imunoexpressão da caspase 3 esteve signifi-cativamente associado à ocorrência de NTG pós-molar.(21)

4. CONCLUSÃO

Como visto, o papel da apoptose em obstetrícia é essen-cial para o desenvolvimento normal da gestação, bem como intimamente ligada às grandes síndromes obsté-tricas.

Compreender esses pormenores será de valia àqueles li-gados à pesquisa na área básica em tocologia, vislumbra-das aqui inúmeras possibilidades para investigações futu-ras. Não obstante, esse conhecimento deverá ainda fazer parte das ferramentas do obstetra ligado à assistência, mercê da rápida incorporação de novas tecnologias na rotina médica e das perspectivas alvissareiras, prognósti-cas e terapêuticas, que a apoptose traz para a Obstetrícia.

Femina®. 2017; 45(2): 119-126


126

REFERÊNCIAS1. Lockshin RA, Williams CM. Programmed cell death. II. Endocrine poten-

tiation of the breakdown of the intersegmental muscles of silkmoths. J Insect Physiol [periódicos na Internet] 1964[acesso em 7 mai 2017]; 10(4): 643-649. Disponível em: http://www.sciencedirect.com/sci-ence/article/pii/0022191064900344

2. Kerr JF, Wyllie AH, Currie AR. Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics. Br J Cancer [periódi-cos na Internet] 1972 [acesso em 7 mai 2017]; 26(4): 239-57. Dis-ponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/4561027

3. Fadeel B, Orrenius S. Apoptosis: a basic biological phenomenon with wideranging implications in human disease. J Intern Med [periódicos na Internet] 2005[acesso em 7 mai 2017]; 258(6): 479-517. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16313474

4. Straszewski-Chavez SL, Abrahams VM, Mor G. The role of apoptosis in the regulation of trophoblast survival and differentiation during preg-nancy. Endocrine Reviews [periódicos na Internet] 2005[acesso em 7 mai 2017]; 26(7): 877-97. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15901666

5. Boeddeker SJ, Hess AP. The role of apoptosis in human embryo implan-tation. J Reprod Immunol. [periódicos na Internet] 2015[acesso em 7 mai 2017];108:114-22. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25779030?report=docsum

6. Aluvihare VR, Kallikourdis M, Betz AG. Regulatory T cells mediate maternal tolerance to the fetus. Nat Immunol [periódicos na Internet] 2004[acesso em 7 mai 2017]; 5(3): 266-71. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14758358

7. O’Connell J, Bennett MW, O’Sullivan GC, Collins JK, Shanahan F. The Fas counterattack: cancer as a site of immune privilege. Immunol Today [periódicos na Internet] 1999[acesso em 7 mai 2017]; 20(1): 46-52. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10081230

8. Can M, Guven B, Bektas S, Arikan I. Oxidative stress and apoptosis in preeclampsia. Tissue Cell. [periódicos na Internet] 2014[acesso em 7 mai 2017]; Dec;46(6):477-81. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25200618

9. Reister F, Frank HG, Kingdom JCP, Heyl W, Kaufmann P, Rath W, et al. Macrophage-induced apoptosis limits endovascular trophoblast inva-sion in the uterine wall of preeclamptic women. Lab Invest [periódicos na Internet] 2001[acesso em 7 mai 2017]; 81(8): 1143-52. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11502865

10. Heazell AE, Sharp AN, Baker PN, Crocker IP. Intra-uterine growth re-striction is associated with increased apoptosis and altered expres-sion of proteins in the p53 pathway in villous trophoblast. Apoptosis. [periódicos na Internet] 2011[acesso em 7 mai 2017];16(2):135-44. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21052841

11. Luo G, Abrahams VM, Tadesse S, Funai EF, Hodgson EJ, Gao J, et al. Progesterone inhibits basal and TNF-alpha-induced apoptosis in fetal membranes: a novel mechanism to explain progesterone-medi-ated prevention of preterm birth. Reprod Sci. [periódicos na Internet] 2010[acesso em 7 mai 2017];17(6):532-9. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20360593

12. Sadowsky DW, Adams KM, Gravett MG, Witkin SS, Novy MJ. Preterm labor is induced by intraamniotic infusions of interleukin-1beta and tumor necrosis factor-alpha but not by interleukin-6 or interleukin-8 in a nonhuman primate model. Am J Obstet Gynecol [periódicos na Internet] 2006[acesso em 7 mai 2017]; 195(6): 1578-89. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17132473

13. Daher S, Guimarães AJ, Mattar R, Ishigai MMS, Barreiro EG, Bevilac-qua E. Bcl-2 and Bax Expressions in Pre-Term, Term and Post-Term. Am J Reprod Immunol [periódicos na Internet] 2008[acesso em 7 mai 2017]; 60(2): 172-8. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18705844

14. Moley KH. Hyperglycemia and apoptosis: mechanisms for congen-ital malformations and pregnancy loss in diabetic women. Trends Endocrinol Metab [periódicos na Internet] 2001[acesso em 7 mai 2017]; 12(2): 78-82. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11167126

15. Sgarbosa F, Barbisan LF, Brasil MAM, Costa E, Calderon IMP, Gonçalves CR, et al. Changes in apoptosis and Bcl-2 expression in human hyper-glycemic, term placental trophoblast. Diab Resear Clin Pract [periódicos na Internet] 2006[acesso em 7 mai 2017]; 73(2): 143-9. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16563550

16. Minas V, Jescheke U, Kalantaridou SN, Richter DU, Reimer T, Mylonas I, et al. Abortion is associated with increased expression of FasL in decid-ual leukocytes and apoptosis of extravillous trophoblasts: a role for CRH and urocortin. Mol Hum Reprod [periódicos na Internet] 2007[acesso em 7 mai 2017]; 13(9): 663-73. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17704118

17. Winger EE, Reed JL. Treatment with tumor necrosis factor inhibitors and intravenous immunoglobulin improves live birth rates in women with recurrent spontaneous abortion. Am J Reprod Immunol [periódicos na Internet] 2008[acesso em 7 mai 2017]; 60(1): 8-16. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18422811

18. Kokawa K, Shikone T, Nakano R. Apoptosis in human chorionic villi and decidua in normal and ectopic pregnancy. Mol Hum Reprod [periódicos na Internet] 1998[acesso em 7 mai 2017]; 4(1): 87-91. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9510017

19. Shao R, Nutu M, Weijdegard B. Clomiphene citrate causes aberrant tubal apoptosis and estrogen receptor activation in rat fallopian tube: implications for tubal ectopic pregnancy. Biol Reprod [periódicos na In-ternet] 2009[acesso em 7 mai 2017], 80(6): 1262-71. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19211805

20. Seckl MJ, Sebire NJ, Fisher RA, Golfier F, Massuger L, Sessa C. ESMO Guidelines Working Group. Gestational trophoblastic disease: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. [periódicos na Internet] 2013[acesso em 7 mai 2017];24 (suppl 6):vi39-50. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23999759

21. Braga A, Maestá I, Soares RR, Elias KM, Domingues MA, Barbisan LF, et al. Apoptotic index for prediction of post-molar gestational tropho-blastic neoplasia. Am J Obstet Gynecol. [periódicos na Internet] 2016. [acesso em 7 mai 2017]pii: S0002-9378(16)30051-5. doi: 10.1016/j.ajog.2016.04.010. [Epub ahead of print]. PubMed PMID: 27094961. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27094961

22. Wong SY, Ngan HY, Chan CCW, Cheung ANY. Apoptosis in gestation-al trophoblastic disease is correlated with clinical outcome and Bcl-2 expression but not Bax expression. Mod Pathol [periódicos na Inter-net] 1999[acesso em 7 mai 2017]; 12(11); 1025-33. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10574599

23. Chiu PM, Ngan YS, Khoo US, Cheung AN. Apoptotic activity in gesta-tional trophoblastic disease correlates with clinical outcome: assess-ment by the caspase-related M30 CytoDeath antibody. Histopathology [periódicos na Internet] 2001[acesso em 7 mai 2017]; 38(3): 243-9. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11260306

24. Harma MI, Harma M, Dilsiz N. Western blot determination of caspase-3 apoptotic activity in complete hydatidiform mole and persistent tropho-blastic disease. J Turkish German Gynecol Assoc [periódicos na Inter-net] 2005[acesso em 7 mai 2017]; 6(3): 226-8. Disponível em: http://journals.lww.com/ijgc/Citation/2004/09001/WESTERN_BLOT_DETER-MINATION_OF_CASPASE_3_APOPTOTIC.175.aspx

25. Fong PY, Xue WC, Ngan HY, Chiu PM, Chan KY, Tsao SW, et al. Caspase activity is downregulated in choriocarcinoma: a cDNA array differential expression study. J Clin Pathol [periódicos na Internet] 2006 [acesso em 7 mai 2017]; 59(2): 179-83. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16443735


Femina®. 2017; 45(2): 119-126

127

R E V I S Ã O

1-3. Faculdade de Medicina da Universidade Católica de Brasília, Brasília, DF, Brasil. Autor correspondente: Thamara de Oliveira Vasconcelos - QS, 07 Rua 820, Lote 3, Apt. 722, 71972-540, Taguatinga, DF, Brasil. [email protected]. Data de submissão: 20/05/2016. Data de aprovação: 26/07/2016.

Keywords:Polycystic ovary syndrome; Infertility; Metformin

A B S T R A C T

The polycystic ovary syndrome (PCOS) is a complex endocrine disease characterized by repro-ductive and metabolic disorders. It is the most common cause of ovarian infertility and has a prevalence of 5-10% in reproductive age women. Its etiology remains unclear, and the variabil-ity of phenotypic expression continues to yield clinical care and research on the heterogeneity of this challenging condition. Although life style changes as well as the use of clomiphene ci-trate (CC) is a standard treatment of infertility in these patients; metformin use has been high-lighted in recent years as a treatment for this purpose due its effectiveness in treating PCOS. Based on this principle, this review aims to assess the metformin effectiveness in improving ovulation rates and clinical pregnancy, either alone or in combination as the CC treatment.

Descritores:Síndrome dos ovários policísticos; Infertilidade; Metformina

R E S U M O

A síndrome dos ovários policísticos (SOP) é uma complexa desordem endócrina caracterizada por distúrbios reprodutivos e metabólicos, sendo a causa mais comum de infertilidade ovariana. A prevalência é entre 5 e 10% em mulheres na idade reprodutiva. Sua etiologia permanece obs-cura e a variabilidade de expressão fenotípica continua a desafiar os cuidados clínicos e pesquisas sobre a heterogeneidade desta condição. Embora mudanças no estilo de vida bem como o uso de citrato de clomifeno (CC) serem o padrão para o tratamento da infertilidade nestas pacientes, o uso da metformina tem se destacado como tratamento para esse fim ante sua eficácia. Partin-do deste princípio, esta revisão tem por objetivo avaliar a eficácia da metformina em melhorar as taxas de ovulação e de gravidez clínica, seja como tratamento isolado ou combinado ao CC.

Elielma Almeida Ferreira de Morais¹Thamara de Oliveira Vasconcelos²Aglon Cezar Ferreira Moreno2

Fellipe Marques da Silva Araujo²Letícia Braga Rocha²Diego Vinícius Gonçalves Santana²Demétrio Antônio Gonçalves da Silva Gomes³

Metformin and clomiphene citrate in polycystic ovary syndrome’s treatment

Metformina e citrato de clomifeno no tratamento de fertilidade na síndrome dos ovários policísticos

Femina®. 2017; 45(2): 127-131

128

INTRODUÇÃO

A síndrome dos ovários policísticos (SOP) é uma com-plexa desordem endócrina, caracterizada por distúrbios reprodutivos e metabólicos, tais como disfunção mens-trual, hiperandrogenismo e anovulação crônica.(1,2,3) Em-bora sua etiologia não seja claramente definida, é bem prevalente em mulheres na idade reprodutiva, as quais podem apresentar infertilidade por causa anovulatória. É também uma condição poligênica familiar ligada ge-neticamente ao diabetes tipo 2 e à síndrome metabó-lica.(4) Alterações metabólicas como obesidade, dislipide-mia e resistência insulínica podem ser encontradas, sendo que esta última acarreta hiperinsulinemia compensatória que repercute em hiperandrogenismo e está estritamen-te relacionada a fatores de risco cardiovasculares.(5,6,7)

Recentemente, drogas sensibilizadoras à insulina têm sido recomendadas como alternativa terapêutica de lon-go prazo no tratamento da SOP devido à possibilidade de conferir benefícios de saúde mais amplos do que apenas tratar os sintomas da síndrome.(8) Dada a importância da hiperinsulinemia no desenvolvimento do hiperandroge-nismo e na disrupção da foliculogênese, parece razoável supor que tais drogas possam ser úteis na restauração dos parâmetros clínicos e endocrinológicos da SOP ao diminuir o excesso de insulina. Diversas drogas já foram testadas, no entanto, a droga que tem sido mais estudada é a metformina.(9)

A metformina tem demonstrado eficácia na melhoria da ovulação e nas taxas de gravidez em pacientes em tra-tamento com indutores de ovulação. Seu mecanismo de ação está relacionado a reações sistêmicas e locais, as quais conferem redução dos níveis plasmáticos de in-sulina, inibidor do ativador do plasminogênio-1 (PAI-1), endotelina-I, androgênios e hormônio luteinizante (LH), bem como aumento da proteína de ligação do fator de crescimento insulina símile (IGFBG-1) e da glicodelina plasmática, influenciando, dessa forma, no sucesso de im-plantação embrionária. Assim, o seu uso entre as mulhe-res anovulatórias com SOP tem um significado importan-te. No entanto, a continuação dos benefícios terapêuticos para o resultado da gravidez permanece controversa.

Tendo em vista a importância do tratamento eficaz da in-fertilidade e da síndrome metabólica em pacientes com SOP, essa revisão da literatura tem por objetivo fornecer aos profissionais de saúde informações atuais sobre o uso da metformina como tratamento isolado ou associado ao citrato de clomifeno (CC) no tratamento da síndrome dos ovários policísticos.

METODOLOGIA

Foi realizada revisão da literatura nacional e internacional utilizando os bancos de dados Medline, Lilacs-Bireme e Cochrane, sendo selecionados artigos publicados nos úl-timos oito anos, abordando a síndrome dos ovários poli-císticos. A pesquisa bibliográfica incluiu artigos originais, artigos de revisão, editoriais e diretrizes escritos nas lín-guas inglesa e portuguesa, os quais foram selecionados de acordo com os critérios do Centro Oxford de Evidência.

DISCUSSÃO

A importância do estabelecimento do diagnóstico pre-

coce da SOP é devida à associação com a alta morbidade

reprodutiva e o aumento de risco para o câncer hormô-

nio-dependente (endométrio e ovário, por exemplo), jus-

tificando, assim, a importância do tratamento preventivo.

Este tratamento objetiva atenuar as complicações da SOP

e inclui desde mudança do estilo de vida até a terapêu-

tica farmacológica. No entanto, o enfoque dessa revisão

será no tratamento da anovulação como forma de condi-

cionar a fertilidade a pacientes com SOP.

O Consenso das Sociedades Europeia de Reprodução

Humana e Embriologia (ESHRE) e Americana (ASRM),

visando o manejo da infertilidade, sugere a mudança

no estilo de vida como primeira linha de tratamento

para as mulheres com SOP e obesidade.(10,11)

A perda de peso pode restaurar as alterações hormonais

associadas à SOP, com aumento das concentrações plas-

máticas da proteína transportadora de esteroides sexuais

(SHBG) e diminuição dos níveis séricos de insulina e an-

drogênios. Perdas de peso entre 5 e 10% podem ser sufi-

cientes para restabelecer a função ovariana e melhorar a

resposta à indução da ovulação.

Em relação ao tratamento farmacológico na mulher que

deseja gravidez, o citrato de clomifeno é o medicamento

de eleição. Ele age diretamente na indução da ovulação,

provocando um pico de LH através da sua ação antiestro-

gênica central, podendo ser eficaz em alguns dias. É um

indutor ovulatório que já foi, durante anos, a primeira op-

ção terapêutica para mulheres com infertilidade por ano-

vulação; possui baixo custo, tem poucos efeitos colaterais

metforminA e CitrAto de Clomifeno no trAtAmento de fertilidAde nA síndrome dos ovários PoliCístiCos

Femina®. 2017; 45(2): 127-131

129

de morAis eA,vAsConCelos to, moreno AC, ArAúJo fm, roChA lb, sAntAnA dv, gomes dA

e simplicidade de administração, sendo necessária apenas

monitorização ovariana para reduzir complicações como

a síndrome de hiperestímulo ovariano. Nos casos refratá-

rios, uma segunda opção é o uso de gonadotrofinas.

Mais recentemente, a metformina foi introduzida no tra-

tamento de anovulação crônica da SOP. Ela é uma droga

que atua indiretamente por melhorar a dinâmica de in-

sulina, mas pode demorar até 6 meses para exercer a res-

posta ótima da ovulação.(8) No entanto, o uso de agentes

insulino-sensibilizantes, sendo a metformina a principal

medicação deste grupo, tem se destacado como opção

eficaz no tratamento da infertilidade nos últimos anos.

Todavia, os benefícios como menstruações mais regula-

res e diminuições significativas dos níveis de androgênios

não puderam ser atribuídos exclusivamente ao aumento

da sensibilidade à insulina, pois houve redução concomi-

tante de peso das usuárias.(7,9)

Desde então, várias revisões sistemáticas e metanálises

têm avaliado a eficácia da metformina no tratamento da

anovulação, seja sozinha ou em associação ao citrato de

clomifeno, principalmente em mulheres resistentes a este.

A maioria dos estudos demonstrou que a metformina au-

mentou a taxa de ovulação, concepção e gravidez clínica

em mulheres resistentes ao citrato de clomifeno.(12,13,14,15)

Constatou-se que a metformina aumentou a taxa de

ovulação e a taxa de concepção em mulheres com SOP

e resistentes ao citrato de clomifeno em 2 estudos ran-

domizados, duplo-cego, placebo controlados.(16) A taxa

de ovulação aumentou em 75% e a de concepção teve

aumento de 55% com a metformina, enquanto que a taxa

de ovulação do grupo controle aumentou em 27% e a de

concepção em 7% (p<0,05). Os dados foram inconclusivos

quanto à metformina reduzir a taxa de perda gestacional

precoce e complicações na gravidez; portanto, o uso da

metformina deveria ser cuidadosamente considerado ao

primeiro sinal de gestação.

A maioria dos estudos analisados mostrou que há me-

lhora das taxas de gravidez em mulheres com SOP re-

sistentes ao citrato de clomifeno, favorecendo o uso de

metformina pré-concepcional com cuidadosa análise ao

primeiro sinal de gestação. A metformina teve provada

eficácia na melhora da ovulação e na taxa de gravidez.

No entanto, a continuação dos benefícios terapêuticos

durante a gestação seria controversa (D).(16)

Em revisão da Cochrane parece que o uso de metformina

não aumenta a taxa de nascidos vivos, seja quando usada

sozinha (OR=1.00; 95% CI 0,16-6,39) ou em combinação

com o citrato de clomifeno (OR=1,05; 95% CI 0,75-1,47).(8)

A taxa de gravidez clínica aumentou com a metformina

em relação ao placebo (OR=3,86; 95% CI 2,18-6,84) e tam-

bém com a metformina associada ao citrato de clomife-

no em relação ao citrato de clomifeno isolado (OR=1.48;

95% CI 1,12-1,95).(8) Não houve evidência do aumento na

taxa de nascidos vivos com a metformina versus o citra-

to de clomifeno (OR=0,67; 95% CI 0,44-1,02) e da taxa de

gravidez clínica com citrato de clomifeno (OR=0,67; 95%

CI 0,43-0,92); mas o grupo que usou citrato de clomifeno

teve melhora na taxa de gravidez clínica (OR=0,63; 95%

de 0,43-0,92), embora tenha havido uma heterogeneida-

de significativa entre estudos.

Como conclusão, o trabalho teve que a metformina ain-

da é benéfica em aumentar a taxa de gravidez clínica e

ovulação. Porém, não houve evidência que a metformina

aumente a taxa de nascidos vivos sozinha ou em com-

binação com o citrato de clomifeno ou com o citrato de

clomifeno isolado. Portanto, o uso da metformina na me-

lhoria dos resultados reprodutivos em mulheres com SOP

parece ser limitado (A).(8)

Em estudos não randomizados controlados, os dados são

insuficientes para suportar que o uso de metformina por

pouco tempo como pré-tratamento seria efetivo como o

convencional tratamento longo de metformina antes de

iniciar o uso de citrato de clomifeno para induzir ovulação

nas pacientes com infertilidade por SOP, sendo necessá-

rios mais estudos (B).(13)

Em revisão de 4 estudos randomizados controlados, não

se constatou diferença na melhoria da fertilidade entre

citrato de clomifeno e metformina (OR=1.22; 95% CI 0.23-

6.55; p=0.815)(14). Significativa heterogeneidade foi obser-

vada entre os estudos (p<0.0001). Não houve diferença na

fertilidade no tratamento com citrato de clomifeno asso-

ciado à metformina versus citrato de clomifeno sozinho

(OR=0,99; 95% CI 0,70-1,40; p=0,982), mas houve significa-

Femina®. 2017; 45(2): 127-131

130

metforminA e CitrAto de Clomifeno no trAtAmento de fertilidAde nA síndrome dos ovários PoliCístiCos

tiva diferença em comparação com metformina como mo-

noterapia (OR=0,23; 95% CI 0,14-0,37; p<0,001).(14) O efeito

da metformina não diferiu do citrato de clomifeno no

que diz respeito à taxa cumulativa de ovulação (OR=1,55;

95% CI 0,40–5,99; p=0,527), à taxa de gravidez (OR=1,22;

95% CI 0,23–6,55; p=0,815) ou à da taxa de nascidos vivos

(OR=1,17; 95% CI 0,16–8,61; p=0,881). No entanto, signi-

ficativa heterogeneidade foi detectada em todos os três

pontos finais entre estudos (p<0,0001). Da mesma forma,

o efeito de metformina não diferiu do citrato de clomifeno

no que diz respeito às taxas de aborto (OR=1,58; CI 95%

0,77-3,25; p=0,219) ou de interrupção devido a eventos

adversos (OR=0,71; CI 95% 0,22-2,25; p=0,765). Para estes

dois parâmetros, heterogeneidade significativa (p=0,219 e

0,765, respectivamente) foi detectada.

Concluiu-se que, em pacientes anovulatórias inférteis

com SOP e não tratadas previamente, a administração

de metformina associada ao citrato de clomifeno não

é melhor que a monoterapia com metformina ou com

citrato de clomifeno. Assim, parece que recomendação

específica não pôde ser dada em relação ao uso de citra-

to de clomifeno ou metformina como primeira linha de

tratamento (A).(14)

Metanálise realizada há alguns anos concluiu que a

metformina melhora a taxa de ovulação em mulheres

com SOP versus placebo (OR=2,94; 95% CI 1,43-6,02).(17)

A metformina e o citrato de clomifeno aumentam a pro-

babilidade de ovulação (OR=4,39; 95% CI 1,94-9,96) e

gravidez (OR=2,67; 95% CI 1,45-4,94) quando compara-

dos ao citrato de clomifeno sozinho, especialmente em

mulheres resistentes ao citrato de clomifeno e obesas

com SOP. Sugeriu-se que a metformina aumenta a pro-

babilidade de ovulação e, em combinação com citrato

de clomifeno, aumenta a taxa de ovulação e gravidez

em mulheres com SOP (A).(17)

Demonstrou-se também uma taxa de nascidos vivos

com citrato de clomifeno de 22,5%, uma taxa de nascidos

vivos com metformina de 7,2% e uma taxa de nascidos

vivos com citrato de clomifeno e metformina de 26,8%

(p<0,001 para metformina versus citrato de clomifeno e

citrato de clomifeno associado à metformina; p=0,31 para

citrato de clomifeno versus citrato de clomifeno associado

à metformina).(12) Taxas de gravidez múltipla com citrato

de clomifeno de 6%, com metformina de 0% e com citra-

to de clomifeno associada à metformina de 3,1% foram

relatadas nesse estudo. Não se demonstrou diferença na

taxa de perda gestacional no primeiro trimestre entre os

grupos. Houve uma taxa de concepção entre as mulheres

que ovularam com metformina de 21,7%, com citrato de

clomifeno de 39,5% (p<0.002) e com metformina associa-

da ao citrato de clomifeno de 46% (p<0.001).

Concluiu-se que o citrato de clomifeno foi superior à

metformina em relação à taxa de nascidos vivos em mu-

lheres inférteis com SOP, embora as gestações múltiplas

sejam uma complicação (A).(12)

Em mais uma revisão, a taxa de nascidos vivos não apre-

sentou diferença estatística entre metformina e citrato de

clomifeno [RR 0,73; 95% (CI) 0,51-1,1] nem quando compa-

rado metformina associada ao citrato de clomifeno versus

o citrato de clomifeno [RR 1,0; 95% (CI) 0,82-1.3].(18) Já em

mulheres resistentes ao citrato de clomifeno, a metformi-

na associada ao citrato de clomifeno mostrou-se superior

ao citrato de clomifeno isoladamente quanto à taxa de

nascidos vivos [RR 6,4; 95% (CI) 1,2-3,5](A).(18)

CONCLUSÃO

A maioria dos estudos examinados demonstrou que a

metformina aumenta as taxas de ovulação, concepção,

gravidez clínica e de nascidos vivos em mulheres com

SOP resistentes ou não ao citrato de clomifeno e obesas

com SOP. No entanto, alguns estudos não demonstraram

diferença entre citrato de clomifeno e metformina ou en-

tre citrato de clomifeno associado à metformina compa-

rado ao citrato de clomifeno isolado na taxa de fertilida-

de, taxa de nascidos vivos ou abortamento.

A falta de evidência da superioridade do citrato de clomi-

feno sobre a metformina nos trabalhos apresentados pode

demonstrar que a metformina é apenas uma alternativa

no tratamento de mulheres não obesas com SOP. Além de

ser uma medicação barata e com poucos efeitos adver-

sos, não aumenta a taxa de gravidez múltipla. Concluiu-se

que mais estudos são necessários no que se refere à ma-

Femina®. 2017; 45(2): 127-131

131

nutenção da metformina durante a gravidez para diminuir

o risco de perdas gestacionais precoces e a ocorrência de

outras complicações clínicas ao longo da gravidez.

REFERÊNCIAS

1. Baracat EC, Soares-Junior JM. Ovários policísticos, resistên-cia insulínica e síndrome metabólica. Rev Bras Ginecol Obstet. [periódicos na Internet] 2007 [acesso em 10 mai 2017]; 29 (3):117-19. Disponível em: http://dx.doi.org/10.1590/S0100-72032007000300001

2. Corbett S, Morin-Papunen L. The polycystic Ovary Syndrome and recent human evolution. Mol Cell Endocrinol. [periódicos na Inter-net] 2013[acesso em 10 mai 2017];373(1-2):39-50. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23352610

3. Mara SP. Polycystic ovary syndrome: reviewing diagnosis and management of metabolic disturbances. Arq Bras Endocri-nol Metab. [periódicos na Internet] 2014[acesso em 10 mai 2017];58(2):182-187. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24830595

4. Setji TL, Brown AJ. Polycystic ovary syndrome: Diagnosis and Treat-ment. Am J Med. [periódicos na Internet] 2007[acesso em 10 mai 2017]; 120(2):128-32. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24859638

5. Azziz R, Carmina E, Dewailly D, Kandarakis ED, Morreale HFE, Futterweit W et al. Position Statement: Criteria for defining poly-cystic ovary syndrome as a predominantly hyperandrogenic Syn-drome: An Androgen Excess Society Guideline. J Clin Endocrinol Metab. [periódicos na Internet] 2006[acesso em 10 mai 2017]; 91(11):4237-45. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16940456

6. Yarak S, Bagatin E, Hassun KM, Parada MOAB, Talarico S. Filho. Hiperandrogenismo e pele: síndrome do ovário policístico e re-sistência periférica à insulina. An. Bras. Dermatol. [periódicos na In-ternet]2005[acesso em 10 mai 2017]; 80(4): 395-410. Disponível em: http://www.scielo.br/pdf/%0D/abd/v80n4/v80n4a11.pdf

7. Conway G, Dewailly D, Diamanti-Kandarakis E, Escobar-Morreale HF, Franks S, Gambineri A, et al. The polycystic ovary syndrome: a position statement from the European Society of Endocrinology. Eur J Endocrinol. [periódicos na Internet]2014[acesso em 10 mai 2017]; 171(4):1-29. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24849517

8. Tang T, Lord JM, Norman RJ, Yasmin E, Balen AH. Insulin-sensitis-ing drugs (metformin, rosiglitazone, pioglitazone, D-chiro-inositol) for women with polycystic ovary syndrome, oligo amenorrhoea and subfertility. Cochrane Database Syst Rev. [periódicos na Internet] 2010[acesso em 10 mai 2017]; (1):1-106. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22592687

9. Arie WMY, Fonseca AM, Bagmoli VR, Fassolas G, Baracat EC. Síndrome do ovário policístico e metformina: revisão baseada em evidências.Femina [periódicos na Internet] 2009[acesso em 10 mai 2017]; 37(11): 585-602. Disponível em: http://bases.bireme.br/cgi-bin/wxislind.exe/iah/online/?IsisScript=iah/iah.xis&src=google&base=LILACS&lang=p&nextAction=lnk&expr-Search=545658&indexSearch=ID#refine

10. Santana LF, Ferriani RA, Sá MFS, Reis RM. Tratamento da infertili-dade em mulheres com síndrome dos ovários policísticos. Rev Bras

Ginecol Obstet. [periódicos na Internet] 2008[acesso em 10 mai 2017]; 30(4):201-9. Disponível em: http://www.producao.usp.br/handle/BDPI/7685

11. Palomba S, Falbo A, Orio F, Zullo F. Effect of preconceptional met-formin on abortion risk in polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Fertil Steril. [periódicos na Internet] 2009[acesso em 10 mai 2017]; 92(5):1646–58. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18937939

12. Legro RS, Barnhart HX, Schlaff WD, Carr BR, Diamond MP, Car-son SA, et al. Pregnancy outcomes and the effect of metformin treatment in women with polycystic ovary syndrome: an overview. Engl J Med. [periódicos na Internet]2007[acesso em 10 mai 2017]; 356(6):551-566. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22375613

13. Sinawat S, Buppasiri P, Lumbiganon P, Pattanittum P. Long versus short course treatment with metformin and clomiphene citrate for ovulation induction in women with PCOS. Cochrane Database of Systematic Reviews [periódicos na Internet]2012 [acesso em 10 mai 2017]; [citado 2016 fev.28], Issue 10. Disponível em: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD006226.pub3/full

14. Palomba S, Pasquali R, Orio F Jr, Nestler JE. Clomiphene citrate, metformin or both as first-step approach in treating anovulatory infertility in patients with polycystic ovary syndrome (PCOS): a sys-tematic review of head-to-head randomized controlled studies and meta-analysis. Clin Endocrinol. [periódicos na Internet] 2009 [aces-so em 10 mai 2017];70(2):311-321. Disponível em:

15. Palomba S, Falbo A, Carrilo L, Villani MT, Orio F, Russo T, et al. . Metformin reduces risk of ovarian hyperstimulation syndrome in patients with polycystic ovary syndrome during gonadotropin-stim-ulated in vitro fertilization cycles: a randomized, controlled trial. Fer-til. Steril. [periódicos na Internet] 2011[acesso em 10 mai 2017]; 96(6):1384-1390. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18691273

16. Ghazeeri GS, Nassar AH, Younes Z, Awwad JT. Pregnancy outcomes and the effect of metformin treatment in women with polycystic ovary syndrome: an overview. Acta Obstet Gynecol Scand. [periódi-cos na Internet] 2012[acesso em 10 mai 2017]; 91(6):658-678. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22375613

17. Creanga AA, Bradley HM, McCormick C, Witkop CT. Use of met-formin in polycystic ovary syndrome: a meta-analysis. Obstet Gynecol [periódicos na Internet] 2008[acesso em 10 mai 2017]; 111(4): 959-968. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18378757

18. Moll E, van der Veen F, van Wely M. The role of metformin in polycystic ovary syndrome: a systematic review. Hum Reprod Update. [periódicos na Internet] 2007[acesso em 10 mai 2017]; 13(6):527-537. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17767003

Femina®. 2017; 45(2): 127-131

de morAis eA,vAsConCelos to, moreno AC, ArAúJo fm, roChA lb, sAntAnA dv, gomes dA

Apoio

CONFIRA NO PORTAL DA FEBRASGO AS PUBLICAÇÕES SOBRE O USO DE PROGESTAGÊNIOS EM GINECOLOGIA E OBSTETRÍCIA

ACESSE O SITE

www.febrasgo.org.brClique na aba Publicações e selecione a opção

PEC - Programa de Educação Continuada

A FEBRASGO agradece a todos que contribuíram para a realização e o sucesso do evento “Workshop Uso

de Progestagênios em Ginecologia e Obstetrícia”, realizado em 06 de maio, em São Paulo, com transmissão

simultânea para eventos regionais nas cidades de Belo Horizonte, Curitiba, Fortaleza, Goiânia, Porto Alegre,

Recife, Rio de Janeiro, Salvador e São Luís.

Prestamos nossos agradecimentos a todos que participaram de forma presencial e também acessando a

transmissão online pelo nosso Portal na internet.

Em breve o conteúdo do Workshop estará disponível para todos os associados no Portal da FEBRASGO.

Na aba Publicações, item PEC - Programa de Educação Continuada.

Femina®. 2017; 45(2):

Xxxxxxx

133

Lá está ela, tão rara e efêmera, exibindo a esmerada composição e o

brilho estonteante do vermelho! Gestada por um milagre da vida,

a partir do bulbo que enterrei o ano passado.

Eu, já sem esperança de vê-lo germinar, fui surpreendida pelo broto

verde das folhas, anunciando o botão solitário que desabrochou

lentamente até se revelar por inteiro e fazer jus ao nome:

Coroa Imperial!Minha vontade é colocá-la em um pedestal, chamar a vizinhança,

exibi-la via Facebook, Instagram, Blogs, todos os meios de

comunicação, para afugentar os horrores em pauta nos noticiários

e oferecer ao mundo um momento de esplendor da Natureza,

tão discutida mas tão maltratada.

A FLOR

Belo Horizonte, 30-11-2015

Fora terrorismo!

Fora lama!

Fora corrupção!

Fora poluição! Fora mentiras descaradas!

Nilza Lentz

Venham ver a linda florque nasceu em meu jardim!

c r ô n i c a

Femina®. 2017; 45(2): 133-133

A G E N D A

Página dedicada a eventos da GO no Brasil e pelo mundo, um espaço fixo na FEMINA®. As associadas da Febrasgo são responsáveis pela divulgação destas informações. Possíveis alterações serão publicadas em seus respectivos sites em tempo hábil.2017

JULHO

AGOSTO

SETEMBRO

OUTUBRO

NACIONALVI SIMPÓSIO SOGESP DE HPV INFECÇÃO E CÂNCER GENITALPeríodo: 30 de Junho a 01 de Julho | Local: Renaissance Hotel Alameda Santos, 2233 – Cerqueira César, São Paulo – SP Informações: (11) 3884-7100 Site: www.sogesp.com.br/eventos/agenda

SOBRICE 2017 – 20° CONGRESSO DA SOCIEDADE BRASILEIRA DE RADIOLOGIA INTERVENCIONISTA E CIRURGIA ENDOVASCULARPeríodo: 06 a 08 | Local: Centro de Convenções Rebouças Informações: www.congressosobrice.com.br

VIII SIMPÓSIO INTERNACIONAL DE GO E MASTOPeríodo: 06 a 08 | Local: Wish Serrano Resort & Convention Gramado (Av. das Hortênsias, 1480 – Centro, Gramado)Informações: www.plenariumcongressos.com.br/congressos/gineco2017

NACIONALXXV JORNADA DE GINECOLOGIA E OBSTETRÍCIA DO SUDOESTE GOIANO / X JORNADA DE MASTOLOGIA - MINEIROS-GOPeríodo: 22 e 23 | Local: a definir | Informações: (62) 3285-4607 | e-mail: [email protected]

HAN ON DOURADOS – AMIUPeríodo: 25 e 26 | Local: a definir (Campo Grande)Informações: Secretaria Executiva da SGOB – (61) 3245-3681 | (61) 99622-2865 (WhatsApp)e-mail: [email protected] | Site: www.sgob.org.br

NACIONAL

CERVICOLPPeríodo: 05 | Local: a definir Informações: (11) 3884-7100

V JORNADA DE US EM GINECOLOGIA E OBSTETRÍCIA DO DISTRITO FEDERAL | XI SIMPÓSIO DE MEDICINA FETAL DO DISTRITO FEDERALPeríodo: 11 e 12 | Local: Associação Médica de Brasília Informações: Secretaria Executiva da SGOB (61) 3245-3681 | (61) 99622-2865 (WhatsApp)e-mail: [email protected] | Site: www.sgob.org.br

EDUCAÇÃO CONTINUADAPeríodo: 12 | Local: Auditório do CREMEGO Informações: (62) 3285-4607 e-mail: [email protected]

XXII CONGRESSO PAULISTA DE GINECOLOGIA E OBSTETRÍCIAPeríodo: 24 a 26 | Local: Transamérica Expo CenterInformações: (11) 3884-7100Site: www.sogesp.com.br/congresso/2017/o-evento/valores

134

NACIONAL14ª JORNADA DE GINECOLOGIA E OBSTETRÍCIA DO TOCANTINS / 11ª JORNADA TOCANTINENSE DE REPRODUÇÃO HUMANAPeríodo: 06 e 07 | Local: Auditório do CRM-TOInformações: www.sogito.org.br

EDUCAÇÃO CONTINUADAPeríodo: 07 | Local: Auditório do CremegoInformações: (62) 3285-4607 e-mail:[email protected]

RECICLA DE GINECOLOGIA E OBSTETRÍCIA DE COXIM 4º SIMPÓSIO DO CUIDADO À MULHER DE COXIMPeríodo: 20 e 21 | Local: UFMS (Coxim) | Informações: Secretaria Executiva da SGOB – (61) 3245-3681 (61) 99622-2865 (WhatsApp) | e-mail: [email protected] site: www.sgob.org.br

SIMPÓSIO DE UROGINECOLOGIAPeríodo: 20 e 21 | Local: a definir Informações: (11) 3884-7100

SEMINÁRIO ESPECIALIZADO DA SGOB – TOP TEMASPeríodo: 28 | Local: Associação Médica de Brasília Informações: Secretaria Executiva da SGOB (61) 3245-3681 | (61) 99622-2865 (WhatsApp) e-mail: [email protected] | site: www.sgob.org.br

INTERNACIONAL12TH CONGRESS OF THE EUROPEAN SOCIETY OF GYNECOLOGYPeríodo: 18 a 21/Local: Barcelona – Espanha Informações: www.esg2017.com

Femina®. 2017; 45(2): 134-134

IMPLANON NXT é um método anticoncepcional com duração

de até 3 anos e alta eficácia (> 99%).1

As escolhas e planosde sua paciente

precisam de apoio.

IMPLANON NXT (etonogestrel). INDICAÇÃO: anticoncepção. CONTRAINDICAÇÕES: distúrbio tromboembólico venoso ativo. Presença ou histórico de: tumor hepático (benigno ou maligno); doença hepática grave, enquanto os valores dos testes de função hepática não retornarem ao normal; malignidades sensíveis a esteroide sexual. Sangramento vaginal não diagnosticado. Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer componente de IMPLANON NXT. Gravidez diagnosticada ou suspeita. ADVERTÊNCIAS: o risco de câncer de mama aumenta, em geral, com o aumento da idade. Durante o uso de anticoncepcionais orais (AO), o risco de ter câncer de mama diagnosticado aumenta levemente. Esse aumento de risco desaparece gradualmente em 10 anos após a descontinuação do uso de AO, e não está relacionado à duração do uso, mas à idade da usuária quando os utilizava. O risco em usuárias de métodos anticoncepcionais de progestagênio isolado (PI) é, possivelmente, semelhante ao associado a anticoncepcionais combinados orais (ACO). Entretanto, a evidência é menos conclusiva. Comparado ao risco de ter câncer de mama em algum momento da vida, o aumento do risco associado aos AOs é baixo. Investigações epidemiológicas associaram o uso de ACO com uma maior incidência de tromboembolia venosa (TEV, trombose venosa profunda [TVP] e embolia pulmonar [EP]). Embora a relevância clínica desse achado para etonogestrel isolado usado como anticoncepcional seja desconhecida, IMPLANON NXT deve ser retirado em caso de trombose confirmada. Considerar a retirada de IMPLANON NXT em caso de imobilização prolongada por cirurgia ou doença. Embora IMPLANON NXT contenha PI, recomenda-se a avaliação dos fatores de risco de tromboembolismo arterial (TA) e venoso (TV). Alertar mulheres com histórico de distúrbios tromboembólicos sobre a possibilidade de recorrência destes. Houve, na pós-comercialização, relatos de TA e TV graves, incluindo de EP (alguns fatais), de TVP, infarto do miocárdio (IM) e acidentes vasculares cerebrais (AVCs), em usuárias de implantes de etonogestrel. Remover IMPLANON NXT em caso de trombose. Embora os progestagênios possam apresentar efeito sobre a resistência periférica à insulina e a tolerância à glicose, não há evidência da necessidade de alterar o regime terapêutico em diabéticas usuárias de anticoncepcionais de progestagênio isolado (PI), porém, deve-se monitorar cuidadosamente diabéticas em uso de anticoncepcionais de PI. Mesmo com a inibição constante da ovulação durante o uso de IMPLANON NXT, deve-se considerar a gravidez ectópica no diagnóstico diferencial em caso de amenorreia ou dor abdominal. Se durante o uso ocorrer hipertensão persistente ou aumento significativo da pressão arterial (PA) sem resposta ao tratamento, remover IMPLANON NXT. Mulheres em tratamento de hiperlipidemia devem ser rigorosamente acompanhadas durante o uso de IMPLANON NXT. Se ocorrerem distúrbios crônicos ou agudos da função hepática, encaminhar a usuária para um especialista. Cloasma pode ocorrer ocasionalmente, em especial se houver histórico de cloasma gravídico. Se houver tendência a cloasma, evitar exposição ao sol ou à radiação ultravioleta. O efeito anticoncepcional de IMPLANON NXT está relacionado às concentrações plasmáticas de etonogestrel (inversamente proporcionais ao peso corporal), e diminui com o tempo, após a inserção. A experiência clínica de IMPLANON NXT durante o terceiro ano de uso em mulheres com peso corporal elevado é limitada. Assim, não excluir a possibilidade de que o efeito anticoncepcional nessas mulheres durante o terceiro ano de uso seja menor que aquele em mulheres com peso normal. Considerar a substituição do implante em um prazo menor em mulheres com sobrepeso. Condições relatadas durante a gravidez e durante o uso de esteroide sexual, sem associação estabelecida com o uso de progestagênios: icterícia e/ou prurido relacionado à colestase; formação de cálculo na vesícula; porfiria; lúpus eritematoso sistêmico; síndrome hemolítico-urêmica; coreia de Sydenham; herpes gestacional; perda da audição relacionada à otosclerose e angioedema (hereditário). Expulsão pode ocorrer especialmente se o implante não for inserido de acordo com as instruções descritas na bula ou por inflamação local. Há relatos de migração do implante do local de inserção que pode estar relacionada com inserção profunda ou forças externas (por exemplo, manipulação do implante ou esportes de contato). Há relatos raros pós-comercialização de localização do implante em um vaso do braço ou na artéria pulmonar, que pode estar relacionada à inserção profunda ou intravascular. Nesses casos, a localização poderá ser mais difícil e a retirada poderá requerer procedimento cirúrgico com incisão maior ou procedimento no centro cirúrgico. Nos casos em que o implante tiver migrado para a artéria pulmonar, um procedimento cirúrgico ou endovascular poderá ser necessário para remoção. Se o implante não puder ser palpado, deverá ser localizado, e sua remoção é recomendada. Caso não seja removido, a anticoncepção e o risco de reações adversas relacionadas ao progestagênio poderão continuar além do período desejado. Com todos os anticoncepcionais hormonais (AH) de baixa dose pode ocorrer desenvolvimento folicular e, ocasionalmente, o folículo pode continuar a crescer além do tamanho que poderia atingir em um ciclo normal. Normalmente, os folículos desaparecem espontaneamente e são assintomáticos; em alguns casos, estão associados a dor abdominal leve; raramente requerem intervenção cirúrgica. IMPLANON NXT não influencia a produção nem a qualidade do leite materno. Pequenas quantidades de etonogestrel são excretadas no leite. Dados de longo prazo sobre 38 crianças cujas mães tiveram um implante inserido durante a 4ª a 8ª semana pós-parto estão disponíveis. Todavia, o desenvolvimento e o crescimento da criança devem ser acompanhados cuidadosamente. Com base nos dados disponíveis, IMPLANON NXT pode ser utilizado durante a lactação e deve ser inserido após a 4ª semana pós-parto. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: interações entre AH e outros medicamentos podem levar ao sangramento menstrual e/ou à falha na anticoncepção. Não foram realizados estudos específicos de interação com IMPLANON NXT. As interações a seguir foram relatadas na literatura (principalmente com anticoncepcionais combinados, mas, ocasionalmente, também com anticoncepcionais com PI). Podem ocorrer interações com medicamentos indutores de enzimas microssomais, especificamente do citocromo P450, que podem resultar em aumento da depuração de hormônios sexuais (por exemplo, fenitoína, fenobarbital, primidona, bosentana, carbamazepina, rifampicina e, possivelmente também, oxcarbazepina, topiramato, felbamato, griseofulvina, e produtos fitoterápicos contendo Hypericum perforatum – erva-de-são-joão ou St. John’s wort). Houve relatos de que os inibidores da protease do HIV (por exemplo, ritonavir e nelfinavir), os inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa (por exemplo, nevirapina e efavirenz) e as combinações desses antirretrovirais também afetam potencialmente o metabolismo hepático. Mulheres em tratamento com quaisquer desses medicamentos devem utilizar um método anticoncepcional não hormonal (método de barreira) além de IMPLANON NXT. No caso de uso de medicamentos indutores de enzimas microssomais, o método anticoncepcional não hormonal (método de barreira) deve ser utilizado durante o tempo de administração concomitante do medicamento e por 28 dias após a sua descontinuação. Para mulheres em tratamento de longa duração com medicamentos indutores da enzima hepática, recomenda-se retirar IMPLANON NXT e prescrever um método anticoncepcional não hormonal. Aumentos nas concentrações plasmáticas hormonais associados à coadministração de medicamentos: fármacos (por exemplo, cetoconazol) que inibem enzimas microssomais como a CYP3A4 podem aumentar as concentrações plasmáticas hormonais. Os AH podem interferir no metabolismo de outros medicamentos e, consequentemente, as concentrações plasmáticas e tissulares podem ser aumentadas (por exemplo, ciclosporina) ou diminuídas (por exemplo, lamotrigina). Obs.: deve-se consultar a bula dos medicamentos administrados concomitantemente para identificar as potenciais interações. REAÇÕES ADVERSAS: durante o uso de IMPLANON NXT, as mulheres ficam suscetíveis a mudanças no padrão de sangramento menstrual que podem incluir alterações na frequência (ausente, menos frequente, mais frequente ou contínua), na intensidade (reduzida ou aumentada) ou na duração do sangramento. Amenorreia foi relatada por aproximadamente 1 a cada 5 mulheres, enquanto 1 a cada 5 mulheres relatou sangramento frequente e/ou prolongado. Ocasionalmente, sangramento intenso tem sido relatado. Em estudos clínicos, alterações no sangramento foram as razões mais comuns para interromper o tratamento com IMPLANON NXT (~11%). A dismenorreia tende a melhorar durante o uso de IMPLANON NXT. O padrão de sangramento durante os 3 primeiros meses é preditivo do padrão de sangramento futuro para muitas mulheres. Relação dos eventos adversos relatados nos estudos clínicos: Muito comuns: infecção vaginal; cefaleia; acne; sensibilidade mamária; dor mamária; menstruação irregular; aumento de peso. Comuns: aumento de apetite; instabilidade emocional; humor depressivo; nervosismo; redução da libido; vertigem; fogachos; dor abdominal; náusea; flatulência; alopecia; dismenorreia; cistos ovarianos; dor no local do implante; reação no local do implante; fadiga; sintomas de gripe; dor; redução de peso. Incomuns: faringite; rinite; infecção do trato urinário; hipersensibilidade; ansiedade; insônia; enxaqueca; sonolência; vômito, constipação; diarreia; hipertricose; exantema e prurido; dor nas costas; artralgia; mialgia; dor musculoesquelética; disúria; secreção genital; desconforto vulvovaginal; galactorreia; hipertrofia das mamas; prurido genital; pirexia; edema. Em um estudo clínico foram relatadas reações no local do implante por 8,6% das mulheres, sendo: eritema (3,3%), hematoma (3,0%), equimose (2,0%), dor (1,0%) e edema (0,7%). Durante a vigilância pós-comercialização, observou-se um aumento clinicamente relevante da PA, em casos raros. Seborreia também tem sido relatada. Podem ocorrer reações anafiláticas, urticária, angioedema, agravamento de angioedema e/ou piora de angioedema hereditário. A inserção ou a retirada de IMPLANON NXT pode causar equimose, leve irritação local, dor ou prurido. Pode ocorrer fibrose, formação de cicatriz ou desenvolvimento de abscesso no local da inserção, parestesia ou sintomas semelhantes à parestesia. A migração ou a expulsão do implante têm sido relatadas, incluindo, raramente, migração para a parede torácica. Em casos raros, foram encontrados implantes na vasculatura, inclusive na artéria pulmonar. Em alguns casos de implantes encontrados na artéria pulmonar, as pacientes relataram dor torácica e/ou dispneia; outros casos foram relatados como assintomáticos. Houve relatos raros de gravidezes ectópicas. Este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis para comercialização, efeitos indesejáveis e não conhecidos podem ocorrer. Nestes casos, informe seu médico. POSOLOGIA E ADMINISTRAÇÃO: um implante com inserção por via subdérmica, que pode ser mantido por três anos. SUPERDOSE: o implante sempre deve ser retirado antes da inserção de um novo. Dados sobre superdose com etonogestrel não estão disponíveis. Não houve relatos de efeitos deletérios graves decorrentes de superdose de anticoncepcionais em geral. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. REGISTRO MS: 1.0171.0088. Atualização em 04/11/2016 – revisão médica em 28/10/2016.

Referência bibliográfica:1. Circular aos Médicos (bula) de IMPLANON NXT. São Paulo; Schering-Plough Indústria Farmacêutica Ltda., 2017.

Dentre as informações citadas em bula, ressaltamos que este medicamento é contraindicado para pacientes com distúrbio tromboembólico venoso ativo. Quanto às interações medicamentosas, a administração concomitante com indutores de enzimas microssomais, especificamente enzimas do citocromo P450, pode resultar em aumento da depuração de hormônios sexuais.

Nota: antes de prescrever o produto, recomendamos a leitura da Circularaos Médicos (bula) completa para informações detalhadas.

SE PERSISTIREM OS SINTOMAS, O MÉDICO DEVERÁ SER CONSULTADO.WOMN-1213211-0000 IMPRESSO EM MARÇO/2017 VÁLIDO POR 2 ANOS

Osteoporose exclusivo: especialistas comentam - Febrasgo

Documents

Transcript of Osteoporose exclusivo: especialistas comentam - Febrasgo