PENGEMBANGAN FORMULASI TABLET MATRIKS

GASTRORETENTIVE FLOATING DARI AMOKSISILIN TRIHIDRAT

Latarbelakang

Amoksisilin (α-aminohidroksi benzilpenisillin) adalah antibiotik semisintetik yang termasuk dalam golongan β-laktam, yang efektif untuk pengobatan infeksi bakteri terutama infeksi bakteri Helicobacter pylori yang merupakan bakteri penyebab utama penyakit radang lapisan lambung (gastritis). Secara umum, bakteri ini kebanyakan berada di lambung, Dengan demikian, konsentrasi dan wak-tu tinggal amoksisilin pada lambung harus efektif untuk memberantas secara tuntas bakteri H. pylori. Umumnya amoksisilin memiliki waktu tinggal yang pendek di lambung. Karena itu diperlukan waktu tinggal yang lebih lama oleh agen antimikroba yang diinginkan agar lebih efektif untuk membe-rantas bakteri Helicobacter pylori.

TEORI DASAR• Tablet adalah sediaan padat yang mengandung satu atau lebih zat aktif

dengan atau tanpa bahan tambahan. • obat dibuat dengan cara sistem terapung adalah: obat yang bekerja lokal

dilambung, jendela absorpsi obat tersebut berada dilambung atau usus

bagian atas, obat tidak stabil disuasana usus atau kolon, kelarutan obat

rendah pada pH tinggi, serta obat bekerja secara sustained release.• Amoksisilin Trihidrat diformulasikan dalam bentuk gastroretentive

floating drug, agar konsentrasi obat ini dapat bertahan lebih lama

didalam lambung, dan tentunya pengujian ini dilakukan dengan berbagai

konsentrasi matriks yang berbeda sebagai pembawa agar obat ini dapat

terapung dalam cairan lambung

TINJAUAN FORMULA

BAHANKOMPOSISI DALAM FORMULA

FORMULA 1 FORMULA 2 FORMULA 3

Amoksisilin Trihidrat (mg) 250 250 250

HPMC (%) 25 30 35

NaCMC (%) 3 3 3

Mg Stearat (%) 5 5 5

Talk (%) 1 1 1

Laktosa (%) 30,28 24,78 19,28

Tablet dibuat dengan 3 formula yang berbeda. Perbedaan formula terletak pada konsentrasi pematriksnya, yaitu HPMC dan NaCMC.

FUNGSI KOMPONEN FORMULA

• Amoksisilin Trihidrat: zat aktif• HPMC-NaCMC: sebagai matriks yang berfungsi sebagai zat yang dapat menjaga agar tablet dapat mengapung pada cairan lambung.

• Mg Stearat dan Talk: sebagai pelincir dan pelicin, dimana penambahan komponen ini akan memperbaiki sifat alir dari serbuk.

• Laktosa: sebagai pengisi, yang akan menambah bobot tablet tersebut.

METODOLOGI

Pembuatan Tablet Matriks Gastroretentive Floating ini dibuat dengan metode kempa langsung.

PROSEDUR

Untuk setiap formula, bahan-bahan ditimbang untuk pembuatan 100 tablet dengan bobot tablet sekitar 700 mg dengan dosis amoksisilin 250 mg/tablet. Amoksisilin dicampur dengan HPMC, natrium CMC, laktosa, magnesium stearat, dan talk, lalu digerus hingga homogen. Massa serbuk yang diperoleh lalu evaluasi kemudian dikempa menjadi tablet.

EVALUASI

I. Evaluasi Massa Serbuk a. Uji Sifat Alir dan sudut diam

Sejumlah gram serbuk dimasukkan ke dalam corong uji waktu alir. Penutup corong di-buka sehingga serbuk keluar dan ditampung pada bidang datar.

b. Uji kompresibilitas

Sejumlah serbuk dimasukkan ke dalam gelas ukur 100 ml dan dicatat volumenya sebagai Vo, kemudian dilakukan pengetukan sebanyak 500 kali, lalu dicatat kembali volumenya sebagai V, lalu dihitung indeks kompresibilitasnya.

II. Evaluasi Tablet

a. Uji keseragaman bobot

Sebanyak 20 tablet ditimbang satu per satu, kemudian dihitung bobot rata-

ratanya.

b. Uji keseragaman ukuran

Sebanyak 10 tablet diukur diameter dan tebalnya satu per satu dengan

menggunakan penggaris, kemudian dihitung rata-ratanya.

c. Uji kekerasan tablet

Sebanyak 10 tablet secara bergantian di-letakkan di antara ruang penjepit

kemudian dijepit dengan memutar alat penekan, sehingga tablet kokoh

ditempatnya dan petunjuk berada pada skala 0, melalui putaran pada sebuah

sekrup, tablet akan pecah dan dibaca penunjuk skala pada alat tersebut.

d. Uji kerapuhan tablet Sejumlah tablet yang telah dibebaskan dari debu ditimbang dan dimasukkan ke dalam friabilator. Mesin dijalankan dengan kecepatan 25 rpm selama 4 menit. Tablet dikeluarkan dan di-bebasdebukan kembali, lalu ditimbang. Persenta-se kehilangan bobot menunjukkan kerapuhan-nya.

e. Uji disolusi Tablet dimasukkan ke dalam labu yang berisi larutan lambung buatan sebagai medium. Pengaduk dayung diputar dengan kecepatan 50 putaran per menit. Suhu medium dijaga konstan 37°C dan volume medium disolusi adalah 900 mL. Sampel obat yang terlepas ke dalam medium diambil pada menit ke 15, 30, 45, 60, 75, 90, 105, 120, 180, 240, 300 dan 360. Setiap pengambilan sampel (5 ml), diganti dengan medium yang baru dengan volume yang sama dengan yang diambil sehingga volume medium selalu tetap. Tiap sampel yang diambil dari medium disolusi diukur ser-apannya dengan spektrofotometer UV-VIS pada panjang gelombang serapan maksimum.

f. Uji keterapungan

Uji keterapungan dilakukan dengan mengamati secara visual. Tablet

dimasukkan kedalam gelas kimia 50 ml yang berisi larutan HCl pH 1,2 lalu

lama pengapungannya dicatat.

g. Penentuan panjang gelombang untuk serapan maksimum

Serapan larutan kurva baku amoksisilin trihidrat pada konsentrasi 100,

200, 300, 400 dan 500 ppm diukur pada panjang gelombang 200-400 nm,

kemudian ditentukan panjang gelom-bang serapan maksimum yang tercatat pada

271 nm.

PEMBAHASAN

Pada penelitian ini, amoksisilin trihidrat diformulasi dalam bentuk tablet matriks gastroretentive floating dengan menggunakan kombinasi matriks HPMC dan NaCMC. Bahan matriks yang di rekomendasikan untuk formulasi sistem floating adalah polimer eter selulosa, khususnya hidroksi propil metil selulosa dan turunannya (5). Sedang-kan Natrium CMC digunakan untuk membantu kerja HPMC, sehingga digunakanlah variasi bahan matriks.

Penelitian ini dibuat dalam tiga konsentrasi matriks yang berbeda dengan

konsentrasi amoksi-silin yang sama yakni 250 mg/tablet. Pada formula 1

digunakan konsentrasi HPMC 25% dan NaCMC 3%, formula 2 : HPMC 30% dan

NaCMC 3,5%, dan formula 3 : HPMC 35% dan NaCMC 4%. Selain itu bahan lain

yang juga digunakan adalah magnesium stearat dan talk sebagai pelincir

dan pelicin serta laktosa sebagai bahan pengisi. Semua bahan untuk

masing-masing formula dicampur hingga menjadi massa serbuk yang homogen.

Setelah semua bahan tercampur dan menjadi massa serbuk yang baik,

dilakukan evaluasi massa serbuk yaitu kecepatan alir, sudut diam, dan

kompresibilitas.

Dari uji kecepatan alir diperoleh nilai rata-rata untuk masing-masing formula 1, 2 dan 3 yaitu 4,46 g/detik, 4,56 g/detik dan 4,69 g/detik, seperti yang disajikan dalam tabel 2. Ini menunjukkan bahwa ketiga formula memiliki kecepatan alir yang baik dan termasuk ke dalam kategori bebas meng-alir. Kecepatan alir granul mempengaruhi proses pengempaan, yaitu kecepatan alir yang baik dapat menghasilkan tablet dengan bobot yang seragam sehingga keseragaman dosis akan tercapai.

Selanjutnya sudut diam diperoleh 17,42° untuk formula 1; 16,71° untuk formula 2 dan 17,02° untuk formula 3 (tabel 3). Besarnya sudut diam di-pengaruhi oleh kecepatan alir. Sudut diam meru-pakan hasil tangensial dari sudut yang dibentuk oleh aliran serbuk. Secara teoritis, nilai sudut diam yang didapatkan merupakan nilai yang memenuhi syarat granul/serbuk yang baik, sebagaimana dipaparkan bahwa nilai sudut diam yang baik yaitu kurang dari 20° – 40°, di atas 50° serbuk akan sulit mengalir

Pada pengujian kompresibilitas diperoleh kompresibilitas untuk

formula 1 adalah 19,25%, formula 2 sebesar 19,96% dan formula 3

sebesar 18,5%. Uji kompresibilitas dilakukan untuk melihat

bagaimana ikatan antar serbuk. Nilai kom-presibilitas yang besar

menunjukan ikatan antar massa serbuk yang buruk. Dari hasil

penelitian, di-peroleh bahwa formula 2 memiliki indeks kom-

presibilitas yang paling besar di antara formula yang lain.

Dengan demikian, meskipun dikempa dengan kekuatan pencetakan

yang sama dengan formula lain, namun tablet yang dihasilkan dari

formula 2 bersifat kurang mampat sehingga tidak sekeras tablet

formula yang lain.

Setelah dilakukan evaluasi, massa serbuk kemudian dikempa menjadi tablet.

Metode yang digunakan yaitu metode kempa langsung. Karena metode kempa

langsung merupakan metode yangdapat menghasilkan tablet yang terbaik. Dalam

metode kempa langsung dihasilkan tablet dengan ukuran dan bobot yang

seragam dan juga karena sifat alir dari massa serbuk ketiga formula

tersebut telah memenuhi persyaratan sehingga metode kempa langsung di

anggap metode cetak tablet yang terbaik dalam penelitian ini. Hasil uji keseragaman bobot menunjukkan pada formula 1 bobot rata-rata

tablet 0,693 g, formula 2 sebesar 0,682 g dan formula 3 sebesar 0,686 g

(tabel 5). Ketiga formula tablet memenuhi syarat keseragaman bobot menurut

Farmakope Indonesia yakni tidak boleh lebih dari dua tablet yang bobot

rata-ratanya lebih besar dari 5 % dan tidak satu tabletpun yang bobotnya

menyimpang lebih dari 10 %.

Hasil uji kekerasan tablet menunjukkan rata-rata untuk formula 1 sebesar 6 kgf, formula 2 sebesar 5,75 kgf dan formula 3 sebesar 6,8 kgf. Kekerasan tablet berbeda-beda antar formula, hal ini menunjukkan bahwa masing-masing formula memiliki sifat kompaktibilitas yang berbeda. Hal ini disebabkan karena perbedaan konsentrasi bahan matriks yang digunakan untuk tiap formula. Umumnya tablet tanpa salut mem-punyai daya kekerasan sekitar 4 – 7 kgf. Jadi, ketiga formula tablet memiliki kekerasan yang me-menuhi syarat.

Kerapuhan adalah parameter lain dari ke-tahanan tablet terhadap

pengikisan dan goncangan. Tablet yang mudah rapuh dan pecah pada

pengemasan dan transportasi akan kehilangan ke-indahan dalam

penampilannya. Uji kerapuhan berhubungan dengan kehilangan bobot akibat

abrasi yang terjadi pada permukaan tablet. Semakin besar persentase

kerapuhan, maka makin besar massa tablet yang hilang. Kerapuhan yang

tinggi akan mempengaruhi kadar zat aktif yang terdapat di dalam tablet.

Uji kerapuhan terhadap ketiga formula tablet yang diproduksi menunjukkan

formula 1 memiliki kerapuhan 0,82%, formula 2 sebe-sar 1,32% dan formula

3 sebesar 0,43%. Syarat kerapuhan tablet tidak lebih dari 1 %.

Berdasarkan hasil ini hanya formula 2 yang tidak memenuhi syarat karena

memiliki kerapuhan di atas 1%. Hal ini disebabkan karena formula 2

memiliki kompresibilitas yang lebih tinggi dari formula 1 dan 3 sehingga

menyebabkan formula 2 bersifat lebih rapuh dibandingkan dengan formula

lainnya.

Uji keterapungan merupakan evaluasi penting dari sediaan sistem mengapung.

Sediaan harus dapat mengapung secepat mungkin setelah sediaan dimasukkan ke dalam

medium dan harus dapat tetap mengapung selama mungkin di dalamnya. Pada saat uji

keterapungan diamati floating lag time, yaitu periode waktu antara masuknya tablet ke

dalam medium sampai mengapungnya tablet. Selain itu diamati pula lamanya tablet

meng-apung di dalam medium. Tablet mengapung yang dibuat pada penelitian ini

menggunakan sistem noneffervescent. Mekanisme keterapungan tablet disebabkan karena

mengembangnya lapisan mat-riks ketika berkontak dengan cairan lambung sete-lah

pemberian oral, lapisan matriks ini akan mem-bentuk lapisan gel di sekitar tablet

Struktur gel bertindak sebagai reservoir untuk obat yang akan

dilepaskan perlahan dan dikontrol oleh difusi mela-lui lapisan gel.

Hasil dari uji keterapungan adalah formula 1 memiliki floating lag time

selama 27 detik dan dapat mengapung selama 12 jam 10 menit, formula 2

selama 13 detik dan dapat mengapung selama 15 jam, dan formula 3

selama 13 detik dan dapat mengapung selama 20 jam. Menurut teori

keterapungan, tablet yang baik yang di-hasilkan dari metode sistem

mengapung adalah apabila tablet tersebut memiliki floating lag time yang

cepat dan mempunyai waktu mengapungyang lebih lama. Berdasarkan hal

tersebut maka formula 3 merupakan formula paling lebih baik di-

bandingkan dengan formula lainnya karena memi-liki floating lag time yang

baik di dalam medium dan lama mengapung yang cukup lama.

Uji disolusi yang dilakukan pada penelitian ini dilakukan dengan menggunakan alat disolusi tipe 2 (Tipe dayung) dengan kecepatan 50 rpm. Uji disolusi menggunakan medium cairan lambung buatan dengan pH 1,2 dengan volume 900 ml dan temperatur dijaga konstan pada 37ºC. Pengujian dilakukan selama 6 jam dengan pengambilan sam-pel cairan pada menit ke-15, 30, 45, 60, 75, 90, 105, 120, 180 240, 300 dan 360. Setiap pengambilan, medium diganti sebanyak medium yang diambil.

Hasil uji disolusi dari ketiga formula menunjukkan bahwa ketiganya melepaskan obat dengan kadar 67,26 – 85,17% selama 6 jam. Laju pelepasan obat paling lambat terjadi pada formula 3, yaitu selama 6 jam amoksisilin yang dilepaskan men-capai 67,26%, sedangkan laju pelepasan obat paling cepat terjadi pada formula 1, yaitu selama 6 jam amoksisilin yang dilepaskan mencapai 85,17%. Hal ini berarti formula 3 (matriks HPMC 35% dan Natrium CMC 4%) merupakan formula yang dapat menahan pelepasan obat lebih lama dibandingkan dengan formula yang lain.

Pada penentuan panjang gelombang untuk serapan maksimum, tercatat panjang gelombang 271 nm yang menghasilkan serapan maksimum dari larutan baku amoksisilin yang di-ukur. Selanjutnya serapan dari masing-masing la-rutan hasil pengenceran 100, 200, 300, 400, dan 500 ppm pada panjang gelombang maksimum dicatat, kemudian dibuat persamaan kurva baku amoksisilin trihidrat dengan menghubungkan nilai serapan (A) dan konsentrasi larutan baku (c), dan diperoleh persamaan A = 0,003c + 0,003, dengan koefisien regresi (R) = 0,998.

KESIMPULAN

Tablet yang memiliki sifat keterapungan yang paling baik adalah formula 3 dengan Floating lag time 13 detik dan mengapung selama 20 jam.

Formula tablet 1 dan 3 memenuhi syarat berda-sarkan uji keseragaman bobot, ukuran, uji kekerasan dan kerapuhan sedangkan formula 3 memenuhi syarat uji keseragaman bobot, ukuran, uji kekerasan tetapi tidak memenuhi syarat uji kerapuhan.