Delirium en intoxicatie door anticholinergica; eencasus

J. Molenaers 1 , J. De Corte 2 , M. Vrijens 3 , C. Creemers 4

1

1 ASO kinder- en jeugdpsychiatrie,KULeuven

2 Kinder- en jeugdpsychiater, PZ Asster,Sint-Truiden

3 Kinder- en jeugdpsychiater, PZ Asster,Sint- Truiden

4 Kinder- en jeugdpsychiater, PZ Asster,Sint- Truiden

HOOFDLETTERS AANGEPAST –jan

Delirium en intoxicatie door anticholinergica; een casusJ. Molenaers 1 , J. De Corte 2 , M. Vrijens 3 , C. Creemers 4

Samenvatting We beschrijven een casus met een delirium veroorzaakt door een intoxicatie met hoofdzakelijk een anticholinergicum. De diagnostiek was complex doordat er aanvankelijk geen indicaties waren om ons een dergelijke intoxicatie te doen vermoeden. Gedurende het diagnostisch proces stelden we vast dat de samenwerking tussen somatische artsen en psychiaters bemoeilijkt kan worden wanneer het onderscheid tussen psychose en delirium niet helder is. Verder leerden we dat anticholinergica regelmatig misbruikt worden door polytoxicomanen.

Trefwoordendelirium; druggebruik; intoxicatie; anticholinergica

Casus Een 16-jarige jongen maakte op school plots een verwarde indruk waarbij hij bizar gedrag stelde. Hij ging een kast in, in plaats van de trap te nemen en wou urineren in een wasbak. Zijn spraak werd toenemend onverstaanbaar. Zijn leerkracht had de indruk dat hij hallucineerde: de jongen

2

beweerde een man te zien in de kamer die hem zei wat te doen, de computermuis was een afstandsbediening, hij bleef sms'en ook zonder gsm. Hij herkende zijn bijgeroepen vader niet. Hij was niet agressief, wel prikkelbaar. Op spoedgevallen vernam men van de ouders een voorgeschiedenis van misbruik van cannabis en stevig alcoholgebruik in weekends, toegenomen in de laatste 6 maanden. Er waren geen psychotische antecedenten. De somatische voorgeschiedenis was blanco. Het algemeen klinisch onderzoek met controle van de parameters was normaal, behalve de psychiatrische symptomatologie, die als psychotisch benoemd werd. Een neurologisch onderzoek heette niet mogelijk omwille van zijn agitatie. Het toxicologisch onderzoek op urine, waarbij men screende op amfetamines, cannabinoïden, cocaïne, opiaten en benzodiazepines, was enkel licht positief voor cannabis. Een bloedonderzoek wees op een alcoholconcentratie van 0,12 promille. Omwille van agitatie en verwardheid werd fors gesedeerd met een intramusculaire toediening van clotiapine 40 mg, haloperidol5 mg, lorazepam 4 mg en biperideen hydrochloride 5 mg (een anticholinergicum). Op dag 2 werd de jongen overgebracht naar onze dienst kinder- en jeugdpsychiatrie. Hij kreeg voor de overbrenging wegens onrust nogmaals clotiapine, 80 mg op een paar uur tijds. Bij opname in onze dienst was hij somnolent, opende de ogen enkel bij een luide geluidsprikkel of pijnprikkel; hij leek opdrachten niet te begrijpen en sprak bij momenten wartaal. Er was incontinentie voor urine. Omdat naast visuele hallucinaties en agitatie, markante desoriëntatie enfluctuerende helderheid en aandacht op de voorgrond stonden,beoordeelden we het klinisch beeld als van organische oorsprong. Daarbij diende in eerste instantie een neurologische aandoening uitgesloten te worden, vooraleer tedenken aan een middelengerelateerd beeld, temeer daar de verrichte klassieke toxicologische screening geen verklaringbood. Bij dit laatste overwogen we dervingssymptomen of eenintoxicatie, waarbij het beeld mogelijk vertroebeld was doorde toegediende psychofarmaca in de laatste 24 uur. Omwille van het verstoorde bewustzijn werd geen nieuwe medicatie

3

toegediend, om negatieve interferenties te vermijden en het toestandsbeeld beter te kunnen inschatten. Ons klinisch neurologisch onderzoek toonde symmetrische reflexen, afwezigheid van nekstijfheid en isocore pupillen. Temperatuur, bloeddruk en pols waren binnen normale grenzen.Hij werd opnieuw verwezen naar het algemeen ziekenhuis voor een CT-scan, waaruit een normale morfologie van de hersenen bleek. Op dag 3 vertoonde hij een wat meer helder bewustzijn. Er werd echter een vergelijkbaar toestandsbeeld gezien als bij aanmelding op spoedgevallen twee dagen eerder: er was spontane spraak, soms verstaanbaar, soms gebrabbel. Hij begreep eenvoudige opdrachten en voerde ze uit. Hij was gedesoriënteerd in tijd, ruimte en persoon. Het onmiddellijkgeheugen was gestoord. Er waren nog visuele hallucinaties. Er was een wisselend beeld met soms forse agitatie. De klassieke parameters bleven normaal. Op dag 4 was het bewustzijn van de jongen opnieuw meer helder en hij antwoordde af en toe adequaat op vragen. De spraak was duidelijk verbeterd. Er was echter nog steeds desoriëntatie. Zijn aandacht fluctueerde en het onmiddellijkgeheugen was nog gestoord. Er was wisselende aanwezigheid van visuele hallucinaties. Er was nog lichte agitatie. Diagnose was een fluctuerend delirant beeld, dus we zochten verder naar een exogene (houden we dat aan?) oorzaak. Er werd opnieuw een bloedonderzoek uitgevoerd dat enkel licht verhoogde neutrofilie aantoonde. Een klinisch neurologisch onderzoek werd nu verricht in het algemeen ziekenhuis, hetwelk geen perifere uitvalsverschijnselen aanwees. Er werdbesloten om een infectie van het CZS uit te sluiten met een lumbaalpunctie. Deze was negatief. We startten antipsychotische medicatie, quetiapine, progressief verhoogdtot 400 mg/dag. Uit ondervraging van vrienden van de jongen over zijn recent druggebruik, bleek ondertussen dat hij behalve cannabis ook psilocybinehoudende “paddo's” had gebruikt. Dit verklaarde het toestandsbeeld nog niet, want psylocibine veroorzaakt hallucinaties bij helder bewustzijn.Nadat vader op onze suggestie het huisvuil had onderzocht, werd een lege blister gevonden van 12 tabletten van het

4

anticholinergicum procyclidine. Het toestandsbeeld van acuut(aanhouden?) delirium kon volledig worden toegeschreven aan (of: “afdoende worden verklaard door” ?) dit middelengebruik. Op dag 5 was het verwarde toestandsbeeld volledig opgeklaard. Behoudens enige hoofdpijn, wellicht een gevolg van de lumbaalpunctie, waren er geen klachten. De jongen herinnerde zich slechts flarden van de afgelopen dagen. Gedurende de verdere opvolging trad er geen recidief op en er was een volledige terugkeer naar het premorbide niveau van functioneren.

Delirium Delirium is een psycho-organisch syndroom en is steeds het gevolg van een verstoord hersenmetabolisme (1,2,3). Onderliggend kan er sprake zijn van een algemeen somatische aandoening zoals bijvoorbeeld infectie, dehydratie, elektrolytenstoornissen, een hersenaandoening of ziekten diegepaard gaan met koorts. Het kan (ook) een nevenwerking van medicatiegebruik betreffen of een intoxicatie (met?) of (dan wel een?) een onttrekking van een psychoactieve stof (1,2,3,4). Onttrekkingssyndromen worden bijvoorbeeld gezienbij alcohol of benzodiazepines. Ook (psycho)farmaca met anticholinerge nevenwerkingen kunnen een oorzaak zijn van delirium, zeker bij bejaarden (5). De pathofysiologie omvat steeds een verstoring van de cholinerge transmissie, die uiteindelijk verantwoordelijk is voor de stoornissen van de aandacht en de cognitieve functies (6).Delirium heeft als primaire kenmerken stoornissen in het bewustzijn (verminderde helderheid van het besef van de omgeving), de aandacht, de cognitie en de waarneming (meestal visueel; dit kunnen misinterpretaties, illusies en hallucinaties betreffen) (2,3,4). Een delirante patiënt kanmeestal niet helder en logisch denken. Er is geen ziektebesef. Geheugenstoornissen betreffen vooral het kortetermijngeheugen en leiden vaak tot anterograde amnesie.Delirante patiënten zijn dikwijls achterdochtig, wat agressief en onhandelbaar gedrag kan veroorzaken (2,3,4). Secundair zijn er frequent stoornissen in de psychomotorische activiteit (doelloze hyperactiviteit kan

5

afwisselen met geremdheid en apathie) en de slaap-waak cyclus; tevens kan er sprake zijn van emotionele labiliteit (2,3,4). Bij een hyperactief delirium dat gepaard gaat met heftige angst treden frequent verschijnselen van autonome overactiviteit op zoals tremoren, tachycardie, hypertensie, verhoogde transpiratie en mydriasis (2,3). Ook dysartrie, benoemingsstoornissen en zelfs afasie worden beschreven (2,3). Een delirium ontstaat meestal acuut, is beperkt in duur (uren tot dagen) en fluctueert in de loop van de dag wat betreft ernst en symptomatologie (2,3,4,5). Meerdere evaluaties per dag zijn dus aangewezen (2,5). Het delirium wordt zowel door psychiaters als door andere artsen vaak niet herkend of ten onrechte gediagnosticeerd als een andere psychiatrische stoornis (2,3,5) . Het niet (tijdig) onderkennen van delirium wordt geassocieerd met eentoegenomen morbiditeit en mortaliteit (2,3,5). Deels heeft dit te maken met de ernst en prognose van de onderliggende somatische aandoeningen, deels ook met de onderbehandeling van de gedragsstoornissen, waardoor de patiënt gevaar loopt zichzelf of anderen te beschadigen (2). De mogelijkheid bestaat dat een delirium zou leiden tot langdurige cognitieve functiestoornissen en zelfs dementie (9). Delirium is een klinische diagnose: technische onderzoeken hebben geen pathognomonische waarde bij de detectie, diagnostiek of ernstmeting. Ook het gebruik van schalen of vragenlijsten is niet noodzakelijk. Geen van deze diagnostische systemen kunnen de plaats van een ervaren artsinnemen (10,11).Om de oorzaken van het delirium te achterhalen is herhaaldelijk internistisch en neurologisch onderzoek nodig. De heteroanamnese geeft informatie over het premorbide functioneren en over eventuele risicofactoren inclusief middelen- en medicatiegebruik. Op grond van klinische overwegingen moet besloten worden totaanvullend onderzoek naar de oorzaken (2, 5). Voor de klinische praktijk moet dus gelden dat een verwarde patiënt een delirium heeft tot het tegendeel is bewezen (2,12). Er dient steeds een organische oorzaak gezocht te worden (2,3,4,5).

6

De behandeling is zo mogelijk oorzakelijk. De symptomatischebehandeling omvat naast ondersteuning van de lichamelijke toestand, ook beveiliging en neuroleptica (5).

Differentiaal-diagnostiek van delirium en mogelijke oorzakenHet optreden van een delirium houdt altijd een plotselinge belangrijke achteruitgang in van het functioneren van de patiënt. Een dementie kent meestal een chronisch en progressief beloop (2,3,4,5). Dementerende patiënten zijn gewoonlijk meer vatbaar voor ontwikkelen van een delirium (2,5). Bij de combinatie van verwardheid, gestoord bewustzijn en hyperthermie (koorts) moet aan meningitis of encefalitis gedacht worden (7). Een aanwijzing voor een mogelijke intoxicatie is afwezigheid van somatisch lijden in de dagen voordien. Een intoxicatie met hallucinogenen veroorzaakt waarnemingsstoornissen die bij volledige waakzaamheid en alertheid voorkomen (4). In dat geval is er dus geen sprake van een bewustzijnsdaling/- stoornis. (behouden?)De schijnbare (??) verwardheid, de hallucinaties en de bijkomende gedragsstoornissen bij een delirant beeld kunnen verkeerdelijk beschouwd worden als symptomen van een psychose(3,5). Bij psychotische stoornissen kunnen er echter geen bewustzijnsstoornissen geobjectiveerd worden, er is wel sprake van een gestoorde toetsing van de realiteit. Het onderscheid tussen een hypoactief-hypoalert delirium en een depressie is soms moeilijk vast te stellen, vooral bij ouderen én als deze vergezeld gaat van paranoїdie, mutisme en psychomotorische stoornissen (agitatie of remming) (2,5).Een depressie ontstaat, in tegenstelling tot een delirium, meestal sluipend, binnen weken tot maanden. Een voorgeschiedenis met depressieve perioden is een belangrijkeaanwijzing (2,3,4). Naast bovengenoemde differentiaal diagnoses en oorzaken, moet er zeker stilgestaan worden bij de mogelijkheid van eenonderliggend maligne neuroleptisch syndroom (MNS) en/of een serotonine-syndroom (2,7). Het is nodig deze ziektebeelden tijdig te herkennen, gezien ze in sommige gevallen ernstig en mogelijk

7

fataal verlopen. In beide gevallen betreft het een delirant beeld, dat vergezeld wordt van levensbedreigende hyperthermie, spierrigiditeit en autonome functiestoornissen, o.a. hevige transpiratie. Het cruciale verschil is dat het serotonine-syndroom wordt veroorzaakt door geneesmiddelen die de serotoninespiegel verhogen en hetMNS door een neurolepticum (7). Onderscheid maken tussen beide voorgaande syndromen en een delirium veroorzaakt door anticholinerg werkzame stoffen is meestalgoed mogelijk door de typische ‘atropineverschijnselen’ bij dit laatste: droge huid en slijmvliezen, perifere vasodilatatie, wijde pupillen, verminderde peristaltiek en urineretentie (2, 7).In de tabel worden de belangrijkste aandachtspunten weergegeven binnen de differentiële diagnose van een delirium, dementie, depressie en psychose.

(tabel)

8

Intoxicatie door anticholinergicaAlle deliria kennen (Elk delirium kent…?) op cerebraal niveau een verstoring van de cholinerge neurotransmissie (2, 7). Depsychische symptomen zijn weinig of niet verschillend van die door intoxicatie met anticholinergica of met farmaca metanticholinerge nevenwerkingen, zoals veel centraal werkende middelen, o.a. opiaten en psychofarmaca. Zo wordt er ook een'anticholinerg syndroom' na anesthesie beschreven (5). Bijintoxicatie door anticholinergica kunnen de eerdere genoemde‘perifere’ atropineverschijnselen opgemerkt worden. Anticholinergica worden voorgeschreven aan patiënten met eenidiopathisch hypokinetisch rigide syndroom, m.n. ziekte van Parkinson, waarbij een gebrek aan dopamine in het extrapiramidaal systeem zorgt voor een cholinerg overwicht (6). Anticholinergica hebben dan als centraal effect voornamelijk afname van tremor en rigiditeit en als perifeer

9

effect vermindering van speekselvloed. Ze kunnen echter bijdeze patiënten verwardheid veroorzaken (13,14). Anticholinergica worden ook – weliswaar minder dan voorheen – voorgeschreven om de extrapiramidale nevenwerkingen van neuroleptica tegen te gaan (13,14,15). Intoxicatie met anticholinergica kan gebeuren door overdosering bij therapeutisch gebruik, accidenteel en door misbruik om recreatieve redenen (14, 15).Hetgeen er bekend is in de literatuur over het misbruik van anticholinergica berust veelal op gevalsbeschrijvingen. Misbruik van anticholinergica lijkt vooral in bepaalde risicogroepen voor te komen. Jonge schizofrene patiënten, endan vooral zij met negatieve symptomen, zouden vaker tot misbruik neigen (14, 16). Andere risicogroepen zijn polytoxicomanen en met geestverruimende middelen experimenterende jongeren (17). Er wordt verondersteld datanticholinergica vanwege een aantal redenen worden misbruikt. De belangrijkste hiervan zijn: (weglaten?) een hallucinogeen effect, een euforiserend effect en een sociaalstimulerend effect (14,18). Het hallucinogene effect moet beschouwd worden als de ontwikkeling van een predelirante toestand, waarbij het bewustzijn wordt beïnvloed. De vraag is of het stemmingsverbeterende effect van de anticholinergica bij psychotici in feite niet berust op het verminderen van (niet herkende) bijwerkingen van de neuroleptica. Dit effect is echter ook beschreven bij recreatief gebruik. Het sociaal stimulerend effect bij patiënten met chronische schizofrenie zou een gevolg kunnen zijn van een vermindering van negatieve symptomen zoals emotionele vervlakking, apathie en sociaal isolement (14,16)De dosis van het anticholinergicum dat het ‘gewenste’ effectgeeft, ligt over het algemeen hoger dan de benodigde dosis voor het opheffen van bijwerkingen van een neurolepticum (14).Recreatief gebruik en misbruik door polytoxicomanen gebeurt omwille van het hallucinogene, stimulerend en euforiserend effect (17). Andere redenen voor misbruik van anticholinergica zijn (anders formuleren?) dat ze gemakkelijk te verkrijgen en zeer goedkoop zijn (19).

10

BesluitDe beschreven (Deze …? ) casus leert ons (is een illustratie van …?) dat, hoewel delirium een goed omschreven klinisch beeld betreft, er in de praktijk frequent verwarring is met anderepsychiatrische toestandsbeelden. Daardoor wordt de diagnostiek vaak overgelaten aan psychiaters en treedt er vertraging op bij gericht verder onderzoek naar de oorzaak. Gezien de oorzaak van delirium, is een goede kennis van de differentiaal-diagnostische problematiek (ander woord?) voor iedere arts nodig. Dit zou eveneens een vlotte (? een vlottere?) samenwerking tussen somatici en psychiaters bevorderen in deaanpak en behandeling van delirium. Zolang er geen duidelijkheid is over de oorzaak, is verder somatisch onderzoek (dus – weglaten?) altijd nodig, hetgeen ook verdere betrokkenheid van een algemeen ziekenhuis vereist. Anticholinerge nevenwerkingen van medicatie, maar ook innamevan anticholinergica, moeten steeds overwogen worden als causale factor en dit – in afwezigheid van infectie en metabole verstoringen – zeker bij jonge mensen of druggebruikers.

MededelingGeen belangenconflict en geen financiële ondersteuning gemeld.

Abstract We report a case of a young man with a delirium caused by intoxication with predominantly an anticholinergic. Althoughdelirium is known as a well-defined and organic psychosyndrome, this case demonstrates that in practice delirium frequently is confounded with other psychiatric conditions. Often the diagnosis appears to be left to psychiatrists. Better awareness of the differential diagnosis can lead to better assessment by somatic doctors and psychiatrists. We also learn that anticholinergics are regularly abused by drug addicts, which can lead to

11

delirium. Given the causes and prevalence of delirium, a multidisciplinary approach seems good practice to recognize and treat delirium in time.

Literatuur

1. Eikelenboom P, Verheij F. Delier. In: Heeren T, Kat M , & Stek M, eds. Handboek ouderenpsychiatrie. Utrecht: De Tijdstroom Uitgeverij, 2001: 37-44

2. Van der Mast R, et al. Richtlijn delirium. Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie Amsterdam: Uitgeverij Boom,2004.

3. Ondria C, Gleason 0C. Delirium. Am Fam Physician 2003;67 (5), 1027-1034

4. American Psychiatric Association. Practice guideline for the treatment of patients with delirium. Am J of Psy 1999; 156:1-20

5. Van der Weele G, Van Dijk A, Eekhof J, et al. Delier bij ouderen. NHG-Standaard, Huisarts Wet 2003; 46(3):141-6.

6. Van der Mast R. Pathophysiology of delirium. J Geriatr Psychiatry Neurol 1998;11:138-45.

7. Otte W, Van den Broek WW, Birkenhager T, van de Wetering B. Het serotoninesyndroom, een literatuuroverzicht. Tijdschr voor Psychiatrie 1997; 39: 5

8. Lauretani F, Ceda GP, Maggio M, et al. Capturing side-effect (-s?)of medication to identify persons at risk ofdelirium Clin Exp Res. 2010; 22(5-6); 456-8.

12

9. Van Gool WA, van de Beek D, Eikelenboom P. Systemic infection and delirium: when cytokines and acetylcholine collide. Lancet 2010 27;375(9716):773-5.

10. Rockwood K, Lindesay J. The concept of delirium: historical antecedents and present meanings. In: Lindesay J, Rockwood K, Macdonald A, eds. Delirium in Old Age. New York: Oxford University Press, 2002, 1–8

11. Laurila J, Pitkala K, Strandberg T, Tilvis, R. Confusion Assessment Method in the diagnostics of delirium among aged hospital patients: would it serve better in screening than as a diagnostic instrument? Int J Geriatr Psychiatry, 2002; 17:1112-1119.

12. Van der Mast R. Delirium. In Hovens J, Loonen A, Timmerman L, eds. Handboek Neurobiologische psychiatrieUtrecht: De Tijdstroom Uitgeverij, 2004: 181-202

13. Moleman P. Praktische Psychofarmacologie. In: Birkenhäger T, van den Broek W, Keteleers C, Moleman P,Naarding P. Houten. Prelum Uitgevers BV, 2011: 189-261

14. Dieleman B, van den Broeken W, van de Wetering B. Misbruik van anticholinergica;, Ned Tijdschr Geneesk 1990;134:625-7.

15. Gjerden P, Bramness JG, Slørdal L. The use and potential abuse of anticholinergic antiparkinson drugs in Norway; a pharmacoepidemiological study. Br J Clin Pharmacol 2009; 67(2):228-233.

16. Fisch R. Trihexyphenidyl abuse: therapeutic implications for negative symptoms of schizophrenia? Acta Psychiatr Scand 1987; 75:91-4

17. Pullen G, Best N, Maguire J. Anticholinergic drug abuse; a common problem? Br Med J 1984; 289: 612-3.

18. Smith J. Abuse of the antiparkinsonian drugs: a review of the literature. J Clin Psychiatry 1980; 41: 351-4.

13

19. Buhrich N, Weller A, Kevans P. Misuse of anticholinergic drugs by people with serious Mental illness. Psychiatric services 2000; 51(7).

14