NO. 2 TAHUN KE XXXIX, FEBRUARI 2013 110033

ROCHSISMANDOKO,EPPY, DIANA P., SYAFIQA.* UTAMI S** H.AZNANLELO., BAGUS SB***

*SMF Penyakit Dalam RSUPPersahabatan Jakarta**Unit Epidemiologi KlinikDepartemen Ilmu Penyakit DalamFKUI/RSCM, ***Advisor

ARTIKEL PENELITIAN

Uji Klinis Propoelix (Propolis Ekstrak) pada Pasien

Demam Berdarah Dengue

AAbbssttrraaccttPropolis, a substance obtained from bee activities, is known for years to contain antioxidant effect,

anti-inflammatory, antiviral, antimitogenic, anticarcinogen and immunomodulatory effect, therefore itis assumed that propolis can be used in supportive therapy for DHF. There is no research on the effectof propolis administration as supportive therapy for DHF patients.The objective of this research is to examine the effectiveness of propoelix, an extract of propolis asadjuvant therapy to improve laboratory parameters, clinical states and decreasing length of stay ofDengue Hemorrhagic Fever (DHF) patients.This research is a clinical trial with randomized control trial design. Materials of the study are propoelix100 mg capsules toward two groups of study i.e. Placebo and Propoelix 100 mg Group. The number ofsubjects who met criteria of inclusion and exclusion was 106. Carried out in the Functional Medical Staffof Internal Medicine at Persahabatan Hospital, Jakarta from December 2009 up to March 2010. 4 daysserial examination of routine hematological, and clinical observations are conducted. Bivariat statisticalanalysis with unpaired t-Test was used to examine differences between variables or other tests that areappropriate with this study.The results, both of the groups showed clinically improvement but statistically there were significantdifferences of platelet changes from baseline after second day (p=0,013), third day (p=0,000) betweencontrol group and experimental group. In experimental group, there were significant differences onobservations of all research variables. There was significance difference of length of stay between contr-ol group and experimental group (p=0,002). The day of treatment of experimental group was shorter.The conclusion is Propoelix, an extract of Propolis as adjuvant therapy is effective in improving labora-tory parameters, clinical states and decreasing length of stay of Dengue Hemorrhagic Fever patients.

Keywords : Clinical Trial, Propolis, Propoelix, Dengue Hemorrhagic Fever

AAbbssttrraakkPropolis, suatu senyawa yang diperoleh dari aktivitas lebah telah lama diketahui mempunyai efek

antioksidan, antiinflamasi, antiviral, antimitogenik, antikarsinogen, dan efek imunomodulator, sehing-ga diduga dapat berperan dalam terapi suportif Demam Berdarah Dengue (DBD). Belum ada penelitianyang membuktikan keefektifan propolis sebagai terapi tambahan pada pasien DBD.Penelitian ini bertujuan mengetahui efektivitas propoelix yang merupakan ekstrak dari propolis seba-gai terapi tambahan untuk memperbaiki parameter laboratorium, kondisi klinis, dan menurunkan lamaperawatan pasien demam berdarah dengue (DBD).Penelitian ini merupakan uji klinis dengan desain randomized control trial. Sebagai materi penelitianadalah propoelix kapsul 100 mg terhadap dua kelompok penelitian, yaitu kelompok plasebo danpropoelix 100 mg. Jumlah subjek penelitian 106 pasien yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi.Penelitian dilakukan di SMF Penyakit Dalam RS Persahabatan, Jakarta, selama empat bulan, dariDesember 2009 sampai Maret 2010. Pemeriksaan serial hematologi rutin dan pengamatan klinis dilaku-kan selama 4 hari. Analisis statistik bivariat dengan uji t tidak berpasangan dilakukan untuk mengujiperbedaan antarvariabel dan uji lain yang sesuai untuk penelitian ini.Hasilnya, kedua kelompok menunjukkan perbaikan secara klinis, tetapi secara statistik didapatkanperbedaan bermakna perubahan trombosit dari baseline setelah hari kedua (p=0,013) dan hari ketiga(p=0,000) antara kelompok kontrol dengan kelompok eksperimen. Pada kelompok eksperimen terdapatperubahan yang bermakna pada semua pengamatan variabel penelitian. Terdapat perbedaan bermak-na lama perawatan antara kelompok kontrol dan kelompok eksperimen (p=0,002). Kelompokeksperimen lebih singkat hari perawatannya. Kesimpulannya, terapi tambahan propoelix yang merupakan ekstrak dari propolis efektif memperbaikiparameter laboratorium, kondisi klinis, dan menurunkan lama perawatan pasien demam berdarahdengue.

KKaattaa kkuunnccii: uji klinis, propolis, propoelix, demam berdarah dengue

(Rochsismandoko dkk., Medika 2013, Tahun ke XXXIX, No. 2, p. 103—111)

www.dinkespayakumbuh.com

Uji Klinis Propoelix (Propolis Ekstrak) pada Pasien Demam Berdarah Dengue. 110033——111111

110044 NO. 2 TAHUN KE XXXIX, FEBRUARI 2013

PPeennddaahhuulluuaann

Sejak 1994, Demam Berdarah Dengue(DBD) telah menyebar ke seluruhprovinsi yang ada di Indonesia. Saat ini,

DBD sudah endemis di banyak kota besar.Sejak 1975, penyakit ini telah berjangkit didaerah pedesaan. Mengingat obat dan vaksinuntuk DBD sampai saat ini belum tersediamaka upaya pemberantasan penyakit dititik-beratkan pada pemberantasan vektor secaraintensif dan terapi suportif. Berbagai pene-litian dari bahan-bahan alami di Indonesia te-lah dilakukan sebagai terapi suportif, denganhasil yang belum begitu memuaskan. Belumada upaya intervensi terhadap reaksi yangterjadi pada tubuh pasien infeksi dengue danfaktor yang berperan, sehingga diperlukanupaya baru dalam terapi atau penatalak-sanaan yang efektif untuk menghambatpatogenesis dan progresivitas DBD.11

Propolis, suatu senyawa yang diperolehdari aktivitas lebah telah lama diketahuimempunyai efek antioksidan, antiinflamasi,antiviral, antimitogenik, antikarsinogen, danefek imunomodulator, sehingga diduga da-pat berperan dalam terapi suportif DBD.2,11

Sampai saat ini, di Indonesia belum adapenelitian mengenai efek pemberian propolissebagai terapi suportif DBD yang sudahdipublikasikan. Dengan penelitian ini diharap-kan mampu memberikan sumbanganpengetahuan dan penanganan terhadappasien demam berdarah dengan lebih baikdengan memanfaatkan sumber potensi yangada di Indonesia.

Penelitian ini bertujuan mengetahuiapakah propolis ekstrak dapat digunakan se-bagai terapi tambahan pada penderita DBD.Penelitian ini juga bertujuan mengetahuiapakah terdapat perbedaan dalam perbaikannilai trombosit, leukosit, dan hematokrit an-

tara penderita DBD yang mendapat propolisekstrak dibandingkan mereka yang hanyamendapat terapi standar untuk DBD.

Penelitian diharapkan dapat bermanfaatdalam membantu pasien penderita DBDmengurangi gejala klinis dan menurunkanlama perawatan bagi pasien DBD di rumahsakit. Juga untuk membantu menetapkanSOP terapi terhadap penatalaksanaan pasienDBD di Rumah Sakit Persahabatan.

Demam dengue dan demam berdarahdengue (DBD) disebabkan oleh virus dengue,yang termasuk dalam genus flavavirus,keluarga flaviviridae. Flavivirus merupakanvirus dengan diameter 30 nm, terdiri dariasam ribonukleat rantai tunggal denganberat molekul 4x106. Terdapat 4 serotipe,yaitu DEN-1, 2, 3, dan 4, yang semuanya da-pat menyebabkan demam dengue maupunDBD. Keempat serotipe ditemukan diIndonesia dengan DEN-3 yang terbanyak.Demam dengue menimbulkan manifestasiklinis yang ringan, sedang DBD dapat menye-babkan gejala yang berat sampai DengueShock Syndrome (DSS). Berbagai kelainanhematologis menyertai perjalanan penyakitDBD sehingga keadaan ini dipakai untuk pe-nunjang diagnosis dan parameter perbaikanklinis. Patogenesis terjadinya DBD hingga saatini masih diperdebatkan, terdapat bukti yangkuat bahwa mekanisme imunopatologisberperan kuat. Infeksi virus dengue menye-babkan aktivasi makrofag yang memfagosi-tosis kompleks virus-antibodi. Pada DBD ter-jadi penurunan kadar komplemen, semakinberat gejala, semakin besar pula penurunankadar komplemen seperti C proaktivator.Secara radioaktif dibuktikan bahwa penu-runan bukan karena produksi yang menurunatau ekstravasasi.6,10

Propolis adalah nama lain dari lem lebah,propolis balsam, propolis resin, propolis wax,bee glue, atau hive dross. Propolis merupakanproduk dari lebah madu (Apis melifera) yangdikumpulkan dari pucuk daun-daun yangmuda atau bersumber dari getah berbaumanis dari pepohonan yang dikumpulkanlebah lalu dikunyah, kemudian dicampurdengan enzim tertentu dari dalam tubuhnyadan disimpan dalam keranjang serbuk yangada pada kaki belakang. Propolis digunakanuntuk menambal dan mensterilkan sarangdan sudah dikenal sebagai pengobatan se-jak berabad-abad yang lalu. Nama propolisberasal dari bahasa Yunani (pro=sebelum, po-lis=kota). Hal ini menggambarkan bahwalebah madu sebelum membuat sarangnya

www.waliangers.blogspot.com

ROCHSISMANDOKO, EPPY, DIANA P., SYAFIQ A., UTAMI S, H. AZNAN LELO, BAGUS SB. 110033——111111

NO. 2 TAHUN KE XXXIX, FEBRUARI 2013 110055

pertama kali akan membangun dinding se-bagai pintu masuk pertama yang juga an-timikrobial yang dapat mencemari koloninya.Sifat desinfektan alami yang terkandung didalamnya sangat ampuh dalam membunuhkuman, terbukti dengan ditemukannyaseekor tikus dalam sarang lebah yang telahmati selama kurang lebih 5 tahun dalamkeadaan tidak membusuk.1,3

Komposisi kimia dari propolis sampai saatini masih belum sepenuhnya diketahui.Berupa resin yang biasanya berwarna kehi-jauan atau coklat, dengan rasa poplar buds,madu, lilin, atau vanilla, dapat juga pahit.Komposisi kimia, warna, dan rasa tergan-tung kondisi geografis setempat. Bentuknyapadat dan brittle jika dalam keadaan dingin,sangat sticky jika hangat. Kaczmarek, dkk.,(1983) menemukan kandungan B- Amylasedalam propolis, sedangkan Bankova dkk.,(1982, 1983 & 1988) menemukan bahwakandungan utama propolis adalah kompo-nen polyphenolic, flavones, flavonones, phe-nolic acid, dan golongan ester. Polyakof dkk.,(1998) meneliti adanya fatty acid dalampropolis. Hegazi dan Abd el Hady (1997)menganalisis Egyptian propolis dengan gaschromatography mass spectrometry danmendapatkan kandungan phenolic acidesters (72,7%); phenolic acids (1,1%);aliphatic acids (2,4%); dihydrochalcones(6,5%); Chalcones (1,7%); flavanones(1,9%); flavones (4,6%); dan tetrahydrofuranderivat (0,7%). Nikolaev (1978) menemukanmineral seperti Mg, Ca, I, K, Na, Cu, Zn, Mn, Fe,serta vitamin B1, B2, B6, C, E, fatty acid.1,3,4,5,7

Komposisi propolis sangat bervariasi, ber-gantung dari jenis tanaman yang didatangilebah. Kandungan yang sudah diidentifikasiantara lain: 50-55% getah dan balsam, 30%getah lebah, 10-15% minyak alami, 5% ser-buk lebah, dan bioflavonoid.1,3,8,9

Propolis mengandung zat-zat yang dibu-tuhkan untuk membangun kekebalan tubuhdan mengaktifkan kelenjar thymus. Dapatdisimpulkan dari berbagai penelitian bahwazat-zat tersebut adalah: propolis mengan-dung semua vitamin kecuali vitamin K;propolis mengandung semua mineral yangdibutuhkan tubuh kecuali sulfur; propolismengandung 16 rantai asam amino esensialyang dibutuhkan untuk regenerasi sel;propolis mengandung bioflavanoid, yaitu zatantioksidan sebagai suplemen sel. Menurutpenelitian, kandungan bioflavonoid padasatu tetes propolis setara dengan biofla-vonoid yang dihasilkan dari 500 buah jeruk.

Propolis telah digunakan sejak 300 SMuntuk kosmetik. Kemudian digunakan seba-gai antiinflamasi, pengobatan luka, antibak-teri, antiviral, fungisidal, anestesi lokal, anti-ulser, immunostimulan, dan kemampuan se-bagai agen sitostatik. Propolis juga diketahuimempunyai efek antimikroba, antijamur,antiviral, antiinflamasi, antioksidan, absorpsinutrisi, penyembuhan luka, dan meningkat-kan daya tahan tubuh. Berbagai penelitiantelah dilakukan untuk menilai manfaatpemberian propolis sebagai antiinflamasi.Efek ethanolic ekstrak propolis (EEP) terhadapinflamasi kronis telah dibuktikan padapenelitian tikus yang menderita arthritis.Dalam penelitian tersebut, arthritis indeksdapat ditekan dengan pemberian EEP50—100 mg/kgBB/hari. Efek analgesik propo-lis sebanding dengan prednisolone (2,5mg/kg/hari P.O.) dan acetylsalicylic acid (100mg/kg/hari). Juga dibuktikan bahwa propolismempunyai efek antiinflamasi akut maupunkronik (Park and Kahng, 1999), terutamaperan dari aktivitas Caffeic Acid PhenethylEster (CAPE) yang dikandung propolis.4,9

Propolis dengan berbagai manfaat dapatmeningkatkan aktivasi dari makrofag(Sforcin, 2007), di mana propolis dapat men-stimulasi produksi sitokinin seperti IL-1β danTNF —α pada mencit (Moriyasu et al., 1994).Kandungan dari ekstrak propolis yaitu CAPE(Caffeic Acid Phenethyl Ester) memilikiaktivitas antiinflamasi dengan menghambatpelepasan asam arakidonat dari membransel, menekan aktivitas enzim COX-1 danCOX-2 (Borelli, 2002). Kemudian CAPE (1,5dan 10 μM) memiliki efek menghambattranskripsi dari faktor NF-kB dan NFAT dari selT pada proses inflamasi.4,9

SSkkeemmaa 11:: MMeekkaanniissmmee kkeerrjjaa pprrooppoolliiss ddaallaammppaattooffiissiioollooggii tteerrjjaaddiinnyyaa DDSSSS

Uji Klinis Propoelix (Propolis Ekstrak) pada Pasien Demam Berdarah Dengue. 110033——111111

110066 NO. 2 TAHUN KE XXXIX, FEBRUARI 2013

Propolis ekstrak (Propoelix) yang di-patenkan telah diuji oleh LaboratoriumBrunswick, Amerika Serikat, pada 13 Januari2012, mengandung Oxygen Radical Absor-bance Capacity (ORAC), dengan pengukuranaktivitas antioksidan sebesar 21.921 diban-dingkan dengan buah jeruk yang hanyamemiliki nilai ORAC sebesar 24.

Pengobatan demam dengue dewasa inihanya sebatas terapi suportif. Oleh sebab itu,propolis diharapkan dapat menjadi salah satubentuk pilihan terapi suportif pada pasien de-ngan diagnosis demam dengue. Mekanismekerja propolis yang dapat menekan inflamasidan meningkatkan aktivitas makrofag diang-gap mampu meningkatkan imunitas danmemperbaiki permeabilitas kapiler akibatpenyakit demam dengue.

Pada Skema 1 ditunjukkan hubungan ske-matik proses inflamsi yang terjadi pada DBDdan peran CAPE dalam menghambat prosestersebut.4,9

MMaatteerrii ddaann MMeettooddee Penelitian ini merupakan uji klinis dengan

desain randomized controlled trial yangdikerjakan di SMF Penyakit Dalam RSPersahabatan, Jakarta, selama empat bulan,mulai Desember 2009 sampai Maret 2010.Materi penelitian adalah HDI propoelix kapsul100 mg.

Kriteria inklusi: usia di atas 15 tahun,penderita Demam Berdarah Dengue, demamkurang dari atau sama dengan 72 jam, dapat

makan dan minum (compos mentis), trom-bosit kurang dari 100.000/μL, dan bersediaikut dalam penelitian. Sedangkan kriteriaeksklusi: menderita penyakit serius ataupunpenyakit kronik lainnya, penderita DBDmemiliki penyakit kelainan jiwa, alergi ter-hadap propolis, sedang hamil dan menyusui,subyek penelitian mendapatkan transfusidarah/trombosit konsentrat, mengonsumsiobat-obatan selain rekomendasi dokter.

Uji klinis dalam penelitian ini bertujuanmengetahui keefektifan propoelix, propolisekstrak yang digunakan sebagai terapi tam-bahan penanganan DBD di samping terapistandar yang berlaku di rumah sakit.Keefektifan dinilai dari adanya perbedaanperubahan parameter klinis, laboratorium,dan lama perawatan antara kedua kelompokpenelitian. Dengan kata lain, ada perbedaanperubahan antara kedua kelompok dise-babkan oleh pengaruh propoelix.

Variabel bebas: pemberian terapi tam-bahan propoelix. Variabel terikat: laborato-rium (hemoglobin, hematokrit, lekosit dantrombosit), suhu dan lama perawatan dirumah sakit. Parameter laboratorium meliputipemeriksaan hemoglobin, hematokrit,lekosit, dan trombosit. Kondisi klinis adalahpengukuran terhadap suhu tubuh pasien.Lama perawatan adalah jumlah hari pasienmenjalani perawatan di rumah sakit.

Langkah penelitian dimulai denganmembuat status setiap subjek penelitian.Kemudian, pasien yang memenuhi kriteriadibagi menjadi dua kelompok secara rando-misasi: kelompok I sebagai kontrol mendapatplasebo; kelompok II mendapat propoelixkapsul (100 mg). Pasien diikuti selama 4 hari,dilakukan pemeriksaan serial hematologirutin, serologis untuk DBD dan pengamatanklinis. Lama penelitian empat bulan, denganjumlah subjek penelitian setiap kelompok se-banyak 30-50 pasien. Data dan perhitunganstatistik diolah dengan uji t tidak berpasang-an atau uji Mann Whitney untuk memban-

1. Jenis Kelamin L/P 31/15 25/22 0,205

2. Umur (tahun) · 23,78 8,27 25,15 8,14 0,817

3. Berat Badan (Kg) 53,09 7,61 56,68 8,20 0,024

4. Tinggi Badan (cm) 161,35 5,49 159,98 4,69 0,199

5. TD Sistolik (mmHg) · 111,30 8,06 110,21 6,75 0,628

6. TD Diastolik (mmHg) · 72,17 6,64 72,77 5,40 0,671

Uji Chi Kuadrat. Uji t tidak berpasangan, · Uji Mann Whitney

NNoo.. VVaarriiaabbeell PPllaasseebboo nn==4466 PPrrooppooeelliixx 110000 mmgg nn==4477 PP

MMeeaann SSDD MMeeaann SSDD

1. Hemoglobin 14,31 1,57 13,91 1,51 14,00 1,46 13,91 1,30 0,069

2. Hematokrit 41,61 4,13 40,50 3,58 40,72 3,83 40,30 3,64 0,150

3. Leukosit 4559,56 2658,92 4776,52 2614,82 5488,48 2337,98 5771,09 1868,64 0,000

4. Trombosit 73573,91 33266,11 69521,74 32620,20 77108,70 46471,61 81304,35 59094,98 0,505

5. Suhu (oC) 37,43 0,92 37,24 1,05 36,91 0,80 36,78 0,77 0,000

Uji Repeat Anova, Uji Friedman, p<0,05

NNoo VVaarriiaabbeell HHaarrii 11 HHaarrii 22 HHaarrii 33 HHaarrii 44 pp

RReerraattaa SSDD RReerraattaa SSDD RReerraattaa SSDD RReerraattaa SSDD

TTaabbeell 11:: KKaarraakktteerriissttiikk ddaassaarr kkeedduuaa

kkeelloommppookk ppeennggoobbaattaann

TTaabbeell 22:: PPeerrbbaannddiinnggaann vvaarriiaabbeell kklliinniiss ddaann llaabboorraattoorriiss ddaallaamm 44 hhaarrii ppeennggaammaattaann kkeelloommppookk ppllaasseebboo//kkoonnttrrooll

ROCHSISMANDOKO, EPPY, DIANA P., SYAFIQ A., UTAMI S, H. AZNAN LELO, BAGUS SB. 110033——111111

NO. 2 TAHUN KE XXXIX, FEBRUARI 2013 110077

dingkan efek pengobatan terhadap berbagaiparameter klinis dan laboratoris dengan datanumerik. Uji repeat Anova atau uji Friedmanuntuk membandingkan perubahan parame-ter tiap kelompok setiap harinya, dilanjutkananalisis post hoc. Uji Chi Square untukmembandingkan data kategorik keduakelompok. Sebagai batas kemaknaan diambilnilai p < 0,05.

HHaassiill Didapatkan 114 subjek yang memenuhi

kriteria inklusi dan eksklusi, 13 subjek di-keluarkan (dieksklusi) dari penelitian karenamengonsumsi obat di luar standar/herbaltanpa sepengetahuan dokter, 5 dieksklusikarena terdapat infeksi komorbid, dan 3orang lagi karena tidak mau melanjutkan pe-nelitian. Data dasar kedua kelompok disaji-kan dapat dilihat pada tabel 1.

Perbandingan karakteristik demografimenunjukkan tidak terdapat perbedaanbermakna antara kedua kelompok sebelumdiberikan pengobatan untuk karakteristikproporsi jenis kelamin, dengan mengguna-

kan uji chi kuadrat (p=0,205). Dengan uji ttidak berpasangan atau Mann Whitney padavariabel numerik tidak terdapat perbedaanbermakna antara kedua kelompok sebelumdiberikan pengobatan, meliputi karakteristikumur (p=0,817), tinggi badan (p=0,199),tekanan darah sistolik (p=0,628), dantekanan darah diastolik (p=671). Berat badanterdapat perbedaan bermakna (p=0,024).

Tabel 1 menggambarkan bahwa karak-teristik demografi antara kelompok plasebo(n=46) dan kelompok propoelix (n=47) relatifsetara atau dari variabel demogafi tidak adaperbedaan yang bermakna. Proses rando-misasi membagi kedua kelompok secarademografi berjalan dengan baik.

Tabel 2 menggambarkan hasil uji meng-gunakan repeat Anova atau uji Friedmanuntuk membandingkan variabel selamapengamatan. Sedikitnya terdapat dua per-bedaan kadar lekosit dan suhu pada kelom-pok kontrol (plasebo) pada pengukuran hari

ke-1, 2, 3, dan 4. Selanjutnya dilakukan ujipost hoc untuk mengetahui dua pengukuranmana yang berbeda sebagai berikut: kadarlekosit terdapat perbedaan antara hari ke-1dengan ke-3 (p=0,002); hari ke-1 denganke-4 (p=0,001); hari ke-2 dengan ke-3(p=0,005); dan hari ke-2 dengan ke-4(p=0,004). Suhu pasien terdapat perbedaanantara hari ke-1 dengan ke-3 (p=0,000); harike-1 dengan ke-4 (p=0,000); hari ke-2dengan ke-3 (p=0,004); dan hari ke-2 de-ngan ke-4 (p=0,000).

Sedangkan pengamatan untuk kadar he-moglobin (p=0,069); hematokrit (p=0,150);dan trombosit (p=0,505) selama empat harimenunjukkan tidak adanya perbedaan yangbermakna secara statistik pada kelompokplasebo.

Tabel 3 menunjukkan sedikitnya terdapatdua perbedaan yang bermakna secara statis-tik pada kadar hemoglobin, hematokrit,lekosit, trombosit, dan suhu pada kelompokeksperimen (propoelix 100 mg) pengukuranhari ke-1, 2, 3, dan 4. Selanjutnya dilakukanuji pos hoc untuk mengetahui pengukuran

1. Hemoglobin 14,24 1,22 13,95 1,42 13,57 1,43 13,41 1,49 0,000

2. Hematokrit 41,57 2,65 40,05 3,65 39,74 3,45 38,64 3,61 0,000

3. Leukosit 4787,02 2656,86 5368,72 2119,20 5760,64 1673,52 5565,74 1403,86 0,001

4. Trombosit 69531,91 64363,05 58553,19 27978,88 73893,62 32834,39 96808,51 40878,21 0,000

5. Suhu (oC) 37,22 0,67 36,88 0,43 36,38 0,38 36,44 0,39 0,000

Uji Repeat Anova, † Uji Friedman, p<0,05

TTaabbeell 33:: PPeerrbbaannddiinnggaann vvaarriiaabbeell kklliinniiss ddaann llaabboorraattoorriiss ddaallaamm 44 hhaarrii ppeennggaammaattaann kkeelloommppookk eekkssppeerriimmeenn//pprrooppooeelliixx

NNoo VVaarriiaabbeell HHaarrii 11 HHaarrii 22 HHaarrii 33 HHaarrii 44 pp

RReerraattaa SSDD RReerraattaa SSDD RReerraattaa SSDD RReerraattaa SSDD

1. Hemoglobin 14,31 1,57 14,24 1,22 0,481

2. Hematokrit 41,61 4,13 41,57 2,65 0,871

3. Leukosit 4559,56 2658,92 4787,02 2656.86 0,776

4. Trombosit 73573,91 33266,11 69531,91 64363,05 0,705

5. Suhu (oC) 37,43 0,92 37,22 0,67 0,211

Uji t tidak berpasangan; Uji Mann Whitney; p < 0,05

NNoo.. VVaarriiaabbeell PPllaasseebboo PPrrooppooeelliixx 110000 mmgg PP

MMeeaann SSDD MMeeaann SSDD

1. Hemoglobin 13,91 1,51 13,95 1,42 0,817

2. Hematokrit 40,50 3,58 40,05 3,65 0,822

3. Leukosit 4776,52 2614,82 5368,72 2119,20 0,097

4. Trombosit 69521,74 32620,20 58553,19 27978,88 0,073

5. Suhu (oC) 37,24 1,05 36,88 0,43 0,036

Uji t tidak berpasangan; Uji Mann Whitney; p < 0,05

NNoo.. VVaarriiaabbeell PPllaasseebboo PPrrooppooeelliixx 110000 mmgg PP

MMeeaann SSDD MMeeaann SSDD

TTaabbeell 44:: PPeerrbbeeddaaaann vvaarriiaabbeell kklliinniiss kkeedduuaa kkeelloommppookk ppeenneelliittiiaann ppaaddaa ppeerraawwaattaann hhaarrii ppeerrttaammaa

TTaabbeell 55:: PPeerrbbeeddaaaann vvaarriiaabbeell kklliinniiss kkeedduuaa kkeelloommppookk ppeenneelliittiiaann ppaaddaa ppeerraawwaattaann hhaarrii kkeedduuaa

Uji Klinis Propoelix (Propolis Ekstrak) pada Pasien Demam Berdarah Dengue. 110033——111111

110088 NO. 2 TAHUN KE XXXIX, FEBRUARI 2013

mana yang berbeda sebagi berikut:• Untuk kadar Hb terdapat perbedaan an-

tara hari ke-1 dengan ke-2 (p=0,003); harike-1 dengan ke-3 (p=0,000); hari ke-1dengan ke-4 (p=0,000); dan hari ke-2

dengan ke-4 (p=0,000).• Kadar Ht terdapat perbedaan antara hari

ke-1 dengan ke-2 (p=0,011); hari ke-1dengan ke-3 (p=0,000); hari ke-1 denganke-4 (p=0,000); dan hari ke-2 dengan ke-4 (p=0,000).

• Kadar lekosit terdapat perbedaan antarahari ke-1 dengan ke-3 (p=0,003); hari ke-1 dengan hari ke-4 (p=0,016).

• Kadar trombosit terdapat perbedaan an-tara hari ke-1 dengan ke-3 (p=0,000); harike-1 dengan ke-4 (p=0,000); hari ke-2dengan ke-3 (p=0,000); hari ke-2 denganke-4 (p=0,000).

• Suhu pasien terdapat perbedaan antarahari ke-1 dengan ke-2 (p=0,000); harike-1 dengan ke-3 (p=0,000); hari ke-1dengan ke-4 (p=0,000); hari ke-2 denganke-3 (p=0,000); hari ke-2 dengan ke-4(p=0,000); dan hari ke-3 dengan ke-4(p=0,002).

Semua variabel laboratorium dan klinisyang dilakukan pengukuran selama empathari pada kelompok propoelix menunjukkanperubahan yang signifikan secara statistik pa-da semua variabel pengamatan dibandingkankelompok kontrol yang hanya variabel lekositdan suhu.

Grafik 1 menggambarkan pengamatanterhadap kadar leukosit pada kedua kelom-pok diawali dengan kadar lekosit yang lebihrendah dari normal (5000-10000) atau le-kopenia ringan yang sering terjadi pada DBD,mulai meningkat pada hari kedua sudahmendekati kadar normal. Tidak ada perbe-daan yang bermakna antara kedua kelompokpada tiap pengukurannya. Kelompok eksperi-men cenderung tetap setelah kadar lekositdalam batas normal.

Grafik 2 menggambarkan perbandingankadar trombosit kedua kelompok pada haripertama menunjukkan rerata setara, sampaipengukuran hari ke-2 dan ke-3 tidak terdapatperbedaan bermakna. Namun, perubahankadar trombosit dari baseline kedua kelom-pok berbeda pada pengukuran hari keempat,di mana kelompok propoelix kadar trombositlebih cepat terjadi peningkatan dibandingkelompok plasebo.

Grafik 3 menunjukkan perbandingansuhu tubuh kedua kelompok pada haripertama menunjukkan rerata yang tidakberbeda bermakna. Sedangkan pada penga-matan hari berikutnya terdapat perbedaanbermakna pada pengukuran hari ke-2, 3, dan4. Pengamatan hari keempat suhu tubuh

1. Hemoglobin 13,91 1,30 13,41 1,49 0,127

2. Hematokrit 40,30 3,64 39,64 3,61 0,463

3. Leukosit 5771,09 1868,64 5565,74 1403,86 0,727

4. Trombosit 81304,35 59094,98 96808,51 40878,21 0,030

5. Suhu (oC) 36,78 0,77 36,44 0,39 0,009

Uji t tidak berpasangan; Uji Mann Whitney; p < 0,05

NNoo.. VVaarriiaabbeell PPllaasseebboo PPrrooppooeelliixx 110000 mmgg pp

MMeeaann SSDD MMeeaann SSDD

TTaabbeell 66:: PPeerrbbeeddaaaann vvaarriiaabbeell kklliinniiss kkeedduuaa kkeelloommppookk ppeenneelliittiiaann ppaaddaa ppeerraawwaattaann hhaarrii kkeettiiggaa

1. Hemoglobin 14,00 1,46 13,57 1,43 0,147

2. Hematokrit 40,72 3,83 39,74 3,45 0,204

3. Leukosit 5488,48 2337,98 5760,64 1673,52 0,289

4. Trombosit 77108,70 46471,61 73893,62 32834,39 0,914

5. Suhu (oC) 36,91 0,80 36,38 0,38 0,018

Uji t tidak berpasangan; Uji Mann Whitney; p < 0,05

NNoo.. VVaarriiaabbeell PPllaasseebboo PPrrooppooeelliixx 110000 mmgg PP

MMeeaann SSDD MMeeaann SSDD

TTaabbeell 77:: PPeerrbbeeddaaaann vvaarriiaabbeell kklliinniiss kkeedduuaa kkeelloommppookk ppeenneelliittiiaann ppaaddaa ppeerraawwaattaann hhaarrii kkeeeemmppaatt

GGrraaffiikk 11:: PPeerrbbaannddiinnggaann ppeenngguukkuurraann

kkaaddaarr lleekkoossiitt sseellaammaa eemmppaatt hhaarriippeennggaammaattaann ppaaddaa kkeedduuaa

kkeelloommppookk ppeenneelliittiiaann

GGrraaffiikk 22:: PPeerrbbaannddiinnggaann ppeenngguukkuurraann

kkaaddaarr ttrroommbboossiitt sseellaammaa eemmppaatthhaarrii ppeennggaammaattaann ppaaddaa kkeedduuaa

kkeelloommppookk ppeenneelliittiiaann

GGrraaffiikk 33:: PPeerrbbaannddiinnggaann ppeenngguukkuurraann ssuuhhuu

ttuubbuuhh sseellaammaa eemmppaatt hhaarriippeennggaammaattaann ppaaddaa kkeedduuaa

kkeelloommppookk ppeenneelliittiiaann

ROCHSISMANDOKO, EPPY, DIANA P., SYAFIQ A., UTAMI S, H. AZNAN LELO, BAGUS SB. 110033——111111

NO. 2 TAHUN KE XXXIX, FEBRUARI 2013 110099

masih menunjukkan kecenderungan untukturun. Kelompok propoelix menunjukanterjadi penurunan suhu yang lebih cepat sete-lah mendapatkan pengobatan tambahanpropoelix dibanding kelompok plasebo.

Tabel 4 menunjukkan tidak ada perbe-daan klinis dan laboratories dalam hal kadarHb, Ht, leukosit, trombosit, dan suhu padahari pertama perawatan pada kelompok kon-trol dan kelompok yang mendapat propoelix.Ini menunjukkan kondisi awal kedua kelom-pok adalah setara dari variabel yang akandiukur.

Tabel 5 menunjukkan tidak ada perbe-daan kadar Hb, Ht, leukosit, dan trombositpada hari kedua pada kedua kelompokpenelitian. Terdapat perbedaan yang bermak-na suhu badan pada hari kedua antara keduakelompok. Kelompok eksperimen lebih ren-dah dibandingkan plasebo pada pengukuranhari kedua (p=0,036). Hal ini menunjukkanrerata pengukuran suhu tubuh pada hari ke-dua, kelompok propoelix mengalami penu-runan yang lebih cepat dibandingkan kelom-pok plasebo.

Tabel 6 menunjukkan tidak ada perbe-daan kadar Hb, Ht, leukosit, dan trombositpada hari ketiga pada kedua kelompokpenelitian. Terdapat perbedaan yang bermak-na suhu badan pada hari kedua antara keduakelompok. Kelompok eksperimen reratasuhunya lebih rendah dibandingkan kelom-pok plasebo. Hal ini menunjukkan rerata pen-gukuran suhu tubuh hari ketiga (p=0,018)kelompok propoelix mengalami penurunanyang lebih cepat dibandingkan kelompokplasebo.

Tabel 7 menggambarkan tidak ada perbe-daan kadar hemoglobin, hematokrit danleukosit pada hari keempat pada keduakelompok penelitian. Terdapat perbedaanyang bermakna kadar trombosit dan suhubadan pada hari ke-4 antara kedua kelom-pok. Kadar trombosit kelompok eksperimenlebih meningkat dibandingkan kelompokkontrol (p=0,030). Suhu pada hari ke-4kelompok eksperimen tetap lebih rendahdibandingkan plasebo (p=0,009).

Tabel 8 menunjukkan terdapat perbedaanbermakna lama hari perawatan antarakelompok plasebo dan kelompok propoelix

(p=0,002). Dari nilai minimum dan maksi-mum hari perawatan juga menunjukkankelompok plasebo dirawat lebih lama hariperawatannya di rumah sakit. Secara klinismenunjukkan propoelix efektif menurunkanlama hari perawatan di rumah sakit. Dengankata lain, dengan penambahan propoelix se-bagai terapi tambahan mempersingkat lamaperawatan pasien DBD di rumah sakit.

Grafik 4 menggambarkan adanya perbe-daan, tetapi secara statistik tidak bermakna.Ada perbedaan perubahan dari hari 1 (base-line) kadar Hb pada perubahan hari ke-1, 2,dan 3 antara kelompok kontrol dan eksperi-men. Artinya, kadar Hb kedua kelompok per-lakuan setara dan kemungkinan kadar Hbtidak dipengaruhi oleh propoelix.

Grafik 5 menggambarkan tidak adaperbedaan perubahan dari hari ke-1 (base-line) kadar hematokrit pada perubahan harike-1 dan ke-3 antara kelompok kontrol daneksperimen. Sedangkan perubahan hema-tokrit secara statistik berbeda bermakan pada

Hari Perawatan 5,48 1,26 4 9 4,79 0,78 4 6 0,002

Uji t tidak berpasangan; Uji Mann Whitney; p < 0,05

VVaarriiaabbeell PPllaasseebboo PPrrooppooeelliixx 110000 mmgg pp

MMeeaann SSDD MMiinn MMaakkss MMeeaann SSDD MMiinn MMaakkssTTaabbeell 88:: PPeerrbbeeddaaaann llaammaa ppeerraawwaattaann kkeedduuaa kkeelloommppookk ppeenneelliittiiaann

GGrraaffiikk 44:: PPeerrbbaannddiinnggaann ppeerruubbaahhaann ((Δ))kkaaddaarr hhaaeemmoogglloobbiinn ppaaddaa hhaarriikkee--11,, 22,, ddaann 33 ddaarrii bbaasseelliinnee ppaa--ddaa kkeelloommppookk ppllaasseebboo ddaannpprrooppooeelliixx

GGrraaffiikk 55:: PPeerrbbeeddaaaann ppeerruubbaahhaann ((Δ)) KKaaddaarrHHeemmaattookkrriitt ppaaddaa hhaarrii kkee--11,, 22,,ddaann 33 ddaarrii bbaasseelliinnee ppaaddaa kkeelloomm--ppookk ppllaasseebboo ddaann pprrooppooeelliixx

GGrraaffiikk 66:: PPeerrbbeeddaaaann ppeerruubbaahhaann ((Δ)) kkaaddaarrLLeekkoossiitt ppaaddaa hhaarrii kkee--11,, 22,, ddaann 33ddaarrii bbaasseelliinnee ppaaddaa kkeelloommppookkppllaasseebboo ddaann pprrooppooeelliixx

Uji Klinis Propoelix (Propolis Ekstrak) pada Pasien Demam Berdarah Dengue. 110033——111111

111100 NO. 2 TAHUN KE XXXIX, FEBRUARI 2013

perubahan hari ke-2 di mana kelompokpropoelix terjadi penurunan hematokrit yanglebih besar.

Grafik 6 menggambarkan tidak adaperbedaan yang bermakna secara statistik,perubahan dari hari ke-1 (baseline) kadarlekosit pada perubahan hari ke-1, 2, dan 3antara kelompok kontrol dan eksperimen.

Grafik 7 menggambarkan tidak adaperbedaan yang bermakna perubahan darihari pertama (baseline) kadar trombosit padaperubahan hari ke-1. Sedangkan perubahankadar trombosit terjadi pada hari ke-2(p=0,013) dan hari ke-3 (p=0,000) terdapatperbedaan bermakna perubahan kadar trom-bosit antara kelompok plasebo dan propoelix.Kelompok propoelix menunjukkan perubah-an yang lebih cepat kenaikan kadar trombo-sitnya mulai hari ke-3 dan ke-4 (perubahantrombosit hari ke-2 dan ke-3 pengukuran).

Grafik 8 menggambarkan adanya perbe-daan pada perubahan penurunan suhu.Kelompok propoelix lebih baik dari plasebo,namun secara statistik tidak terdapat perbe-daan yang bermakna perubahan suhu daribaseline pada hari ke-1, 2, dan 3 antara ke-dua kelompok penelitian p>0,05.

DDiisskkuussii Hemoglobin kedua kelompok menun-

jukkan tidak ada perbedaan yang bermaknasejak pengamatan hari pertama sampaikeempat. Artinya, baik plasebo maupuneksperimen tidak ada perbedaan. Hal ini ke-mungkinan kadar Hb tidak secara langsungdipengaruhi oleh propoelix.

Terdapat penurunan kadar hematokrit

yang dimulai sejak hari kedua perawatanpada kedua kelompok yang mengarah ke nilainormal. Pada kedua kelompok terdapatperubahan hematokrit yang bermakna padapengukuran hari ke-2, di mana kelompokpropoelix terjadi penurunan yang signifikandibanding kontrol. Disimpulkan bahwakelompok yang mendapat propoelix menu-runkan terjadinya hemokonsentrasi lebihcepat dari kelompok kontrol. Peningkatannilai hematokrit merupakan manifestasihemokonsentrasi yang terjadi akibat keboco-ran plasma ke ruang ekstravaskular melaluikapiler yang rusak

Pada penderita DBD biasanya terjadileukopenia (penurunan jumlah Lekosit)ringan, normal lekosit antara 5-10 ribu. Padapenelitian ini terdapat perbaikan keadaanleukopenia yang terjadi pada kelompokeksperimen terjadi kenaikan dan dipertahan-kan setelah dalam batas normal, meskipunperubahan lekosit pada kedua kelompokpenelitian tidak menunjukkan perbedaanyang bermakna secara statistik.

Tidak terjadi peningkatan jumlah trom-bosit yang bermakna pada kelompok kontrolsampai perawatan hari keempat. Pada ke-lompok yang mendapat propolis peningkatantrombosit secara bermakna dimulai padaperawatan hari ketiga dan berlanjut sampaihari keempat. Terdapat perbedaan bermaknapada pengamatan hari ke-4, di mana kadartrombosit pada kelompok propoelix terjadipeningkatan lebih baik dari kontrol. Diper-kuat dengan perubahan trombosit yangberbeda bermakna pada hari ke-2 dan ke-3.Perubahan trombosit pada kelompokeksperimen lebih meningkat secara signifikandibanding plasebo.

Salah satu indikasi perawatan pasien DBDadalah kadar trombosit kurang dari 100ribu/μL (nilai normal trombosit antara 150-400 ribu/μL). Setelah pengukuran hari ke-3dan ke-4, kadar trombosit kelompok pro-poelix masih menunjukkan kecenderunganmeningkat yang signifikan dibandingkanplasebo.

Penurunan suhu tubuh terjadi lebih cepatpada kelompok yang mendapat propoelix,yang sudah terjadi sejak hari kedua pera-watan dan terus berlangsung sampai men-dekati normal pada hari keempat. Sampaihari keempat, suhu masih menunjukkan ke-cenderungan untuk turun. Hal ini diperlukanpengamatan lebih lama lagi untuk melihatsampai suhu berapa menjadi stabil.

Terdapat perbedaan hari perawatan yang

GGrraaffiikk 77:: PPeerrbbeeddaaaann ppeerruubbaahhaann ((Δ)) kkaaddaarr

ttrroommbboossiitt ppaaddaa hhaarrii kkee--11,, 22,,ddaann kkee--33 ddaarrii bbaasseelliinnee ppaaddaa

kkeelloommppookk ppllaasseebboo ddaannpprrooppooeelliixx

GGrraaffiikk 88:: PPeerrbbeeddaaaann ppeerruubbaahhaann ((Δ)) ssuuhhuu

((ooCC)) ppaaddaa hhaarrii kkee--11,, 22,, ddaann 33ddaarrii bbaasseelliinnee ppaaddaa kkeelloommppookk

ppllaasseebboo ddaann pprrooppooeelliixx

ROCHSISMANDOKO, EPPY, DIANA P., SYAFIQ A., UTAMI S, H. AZNAN LELO, BAGUS SB. 110033——111111

NO. 2 TAHUN KE XXXIX, FEBRUARI 2013 111111

bermakna antara kedua kelompok yangmendapat propoelix dibandingkan kelompokkontrol, di mana kelompok eksperimen lebihsingkat hari rawatnya di rumah sakit. Hal inibermakna bahwa pemberian propoelix mem-persingkat hari perawatan di rumah sakit.

Selama penelitian tidak dijumpai adanyaefek samping yang tidak diinginkan padaketiga kelompok. Tidak didapati pasien yangmengalami perburukan klinis yang mengarahke syok atau terjadi Dengue Syok Sindrome(DSS).

Dapat disimpulkan bahwa pemberianpropoelix sebagai terapi tambahan atau pen-dukung pada kasus DBD bermakna dalammemperbaiki kondisi klinis yang ditandaidengan, penurunan hematokrit (pencegahanhemo konsentrasi), perbaikan keadaanleukopeni, peningkatan jumlah trombosit,penurunan suhu tubuh yang lebih cepat, danberkurangnya lama perawatan di rumahsakit.

Propolis sebagai salah satu dari sedikitpenyembuh alami, dalam banyak penelitiantelah dibuktikan mempunyai efek antiinfla-masi, antibakteri, antifungi, aktivitas imuno-modulator, dan antikanker. Dalam penelitianini, propoelix yang merupakan propolisekstrak dibuktikan memperbaiki semuaparameter klinis, laboratorium, dan lama hariperawatan.

KKeetteerrbbaattaassaann PPeenneelliittiiaannPengamatan penelitian hanya dilakukan

selama empat hari tampak pada rerata peng-ukuran trombosit masih ada kecenderunganmeningkat, tetapi belum mencapai 100.000.Demikian juga dengan pengamatan suhutubuh, terjadi penurunan dan masih berlang-sung sampai hari keempat belum sampaikondisi yang stabil.

KKeessiimmppuullaannPropoelix yang merupakan ekstrak dari

propolis efektif sebagai terapi tambahan pa-da pasien Demam Berdarah Dengue, karenadapat memperbaiki kondisi klinis (menurun-kan suhu lebih cepat), memperbaiki para-meter laboratorium (mempercepat kenaikantrombosit, menurunkan hematokrit), danmempersingkat lama perawatan di rumahsakit.

SSaarraannPerlu dilakukan penelitian lebih lanjut

mengenai keefektifan propoelix yangmerupakan propolis ekstrak sebagai terapi

tambahan dengan waktu yang lebih panjangpada DBD dan juga terhadap jenis penyakityang lain. Perlu pengamatan yang lebih lamalagi untuk mendapatkan gambaran klinis danlaboratorium sampai keadaan stabil dannormal. Perlu pengamatan dengan subjekdan populasi lebih luas di tempat lain sebagaipembanding sehingga hasil penelitian dapatdigeneralisasi. n

DDaaffttaarr PPuussttaakkaa1. Abd El-Hady, F. K. Gas chromatography - mass spectrome-

try (GC/MS) study of the Egyptian propolis-2 - Flavonoid

constituents. Egypt. l Appl. Sci. 1994;9(8): 91-109.

2. Abd El Hady FK, Hegazi AG. Egyptian propolis: 2. Chemical

composition, antiviral and antimicrobial activities of East Nile

Delta propolis. Z Naturforsch [C] . 2002;57:386-394.

3. Alyane M, Roibah H, Lahouel M. Cardioprotective effects

and mechanism of action of polyphenols extracted from

propolis against doxorubicin toxicity. Pak. J. Pharm. Sci.,2008;21(3): 201-209.

4. Burdock GA. Review of the biological properties and toxici-

ty of bee propolis (propolis). Food Chem Toxicol. 1998;

36:347-363.

5. Elaine C.E. Gebara, Luiz A. Lima, Marcia P.A, Mayer. Propolis

antimicrobial activity against periodontopathic bacteria.

Braz. J. Microbiol. vol. 33 no. 4 S o Paulo Oct / Dec.

2002.

6. Gatot D. Perubahan Hematologi pada infeksi dengue.Dewmam Berdarah Dengue. Balai Penerbit FKUI, 1999:44-

54.

7. Hegazi, A.G. (1997-a): Propolis an overview. International

Symposium On Apitherapy, Cairo 8-9th, March, 1997.

8. Hegazi AG, Abd El Hady FK. Egyptian propolis: 3.

Antioxidant, antimicrobial activities and chemical composi-

tion of propolis from reclaimed lands. Z Naturforsch [C] .

2002;57:395-402.

9. Machmoud L.Biological Activity of Bee Propolis in Health

and Disease, Asian Pac J Cancer Prev, 7, 22-31

10. Suharyono W. Diagnosis Laboratorium Infeksi Virus Dengue.

Balai Penerbit FKUI, 1999:55-64.

11. Sumarmo PS. Masalah Demam Berdarah Dengue diIndonesia. Balai Penerbit FKUI, 1999:1-12.

*Artikel ini sudah pernah dimuat di Majalah Medika edisi Februari 2013.