TUGAS FARMAKOLOGI DAN TOKSIKOLOGI 1 (Farmakodinamika)

BAB I

PENDAHULUAN

Farmakadinamik adalah subdisiplin farmakologi yang mempelajari efek biokimiawi dan fisiologi obat, serta mekanisme kerjanya. Tujuan mempelajari mekanisme kerja obat ialah utuk meneliti efek utama obat, mengetahui intraksi obat dengan sel, dan mengetahui urutan peristiwa serta spectrum efek dan respon yang terjadi. efek obat umumnya timbul karena interaksi obat dengan reseptor pada sel suatu organisme. Interaksi obat dengan reseptornya ini mencetuskan perubahan biokimia dan fisiologi yang merupakan respons yang khas untuk obat tersebut. Pengetahuan yang baik mengenai hal ini merupakan dasar terapi rasional dan berguna dalam sentesis obat baru

BAB II

PEMBAHASAN

Farmakodinamika membahas tentang:

A. Mekanisme Kerja Obat

Kebanyakan obat menimbulkan efek melalui interaksi dengan reseptornya pada sel organisme. Interaksi obat dengan reseptornya ini mencetuskan perubahan biokimiawi dan fisiologi yang merupakan respons khas untuk obat tersebut. Reseptor obat merupakan komponen makromolekul fungisional;

Hal ini mencakup 2 konsep penting:

1. Obat dapat mengubah kecepatan faal tubuh

2. Obat tidak menimbulkan fungsi baru, tetapi hanya memodulasi fungsi yang sudah ada.

Setiap komponen makromolekul fungsional dapat berperan sebagai reseptor obat, tetapi sekelompok reseptor obat berperan sebagai reseptor fisiologis untuk ligand endogen (hormone, neurotransmitter). Obat yang efeknya menyerupai senyawa endogen disebut agonis. Sebaliknya, obat yang tidak mempunyai aktivitas intrinsik sehingga sehingga menimbulkan efek dengan menghambat kerja suatu agonis disebut antagonis. Disamping itu, ada obat yang jika berikatan dengan reseptor fisiologik akan menimbulkan efek intrinsik yang berlawanan dengan efek agonis, yang disebut agonis negative.

B. Reseptor Obat

Sifat Kimia. Protein merupakan reseptor obat yang paling penting (misalnya reseptor, fisiologis, asetilkolinesterase, Na+, K+-ATPase, tubulin, dsb). Asam nukleat juga dapat merupakan reseptor obat yang penting. Misalnya untuk sitostatik. Ikatan obat reseptor dapat berupa ikatan ion, hydrogen, hidrofobik, van der walls, atau kovalen, tetapi umumnya, merupakan campuran berbagai ikatan kovalen diatas. Perlu diperhatikan bahwa ikatan yang kuat sehingga lama kerja obat seringkali, tetapi tidak selalu, panjang. Walaupun demikian, ikatan nonkovalen yang afinitasnya tinggi juga dapat bersifat permanen.

Hubungan Sturuktur-Aktivitas. Struktur kimia suatu obat berhubungan erat dengan afinitasnya terhadap reseptor dan aktitivas intrinsiknya. Sehingga perubahan kecil dalam molekul obat. Misalnya perubahan stereoisomer, dapat menimbulkan perubahan besar pada sifat farmakologinya. Pengetahuan mengenai struktur aktivitas bermanfaat dalam strategi pengembangan obat baru, sintesis obat yang rasio terapinya lebih baik, atau sintesisi obat yang selektif terhadap jaringan tertentu.

Reseptor Fisiologik. telah disebutkan bahwa reseptor obat adalah mikromolekul seluler tempat obat terikat untuk menimbulkan efeknya. Sedangkan reseptor fisiologik adalah protein seluler yang secara normal berfungsi sebagai reseptor bagi ligand endogen, terutama hormoin neurotransmitter, growth factor dan autakoid. Fungsi reseptor ini meliputi peningkatan ligant yang sesuai (oleh ligand binding domain) dan penghantar sinyal (oleh effector domain) yang dapat secara langsung menimbulkan efek intrasel atau secara tidak langsung memulai sintesis atau penglepasan molekul intrasel lain yang dikenal sebagai second messenger.

C. Transmisi Sinyal Biologis

Penghantar sinyal biologis ialah proses yang menyebabkan suatu substansi ekstraseluler (Extracellular chemical messenger) menimbulkan suatu respons seluler fisiologis yang spesifik. System hantaran ini dimulai dengan penempatan hormone atau neorotransmiter pada reseptor yang terdapat dimembran sel atau didalam sitoplasma.

Saat ini dikenal 5 jenis reseptor fisiologik. Empat dari reseptor ini terdapat dipermukaan sel, sedangkan satu terdapat pada sitoplasma. Dari 4 reseptor dipermukaan sel, satu reseptor meneruskan sinyal yang disampaikan ligandnya dari permukaan sel kedalam sitoplasma dan inti sel.

Reseptor yang terdapat dipermukaan sel terdiri atas reseptor dalam bentuk enzim, kanal ion G-protein, coupled receptor (G-PCR) Reseptor bentuk Enzim terdiri dari 2 jenis, yaitu:

1. Yang menimbulkan fosforilasi protein efektor yang merupakan bagian reseptor tersebut pada membrane sel bagian dalam, berupa tirosin kinase, tirosin fosfatase, serin kinase, atau guanili kinase.

2. Reseptor sitokin yang mempunyai ligand growth hormone, eritropoeitin, interperon dan ligand lain yang mengatur pertumbuhan dan diferensiasi.

Reseptor yang terdapat dalam sitoplasma merupakan protein terlarut pengikat DNA (Soluble DNA-binding protein) yang mengatur transkripsi gen gen tertentu. Pendudukan reseptor oleh hormone yang sesuai akan menimbulkan sintesis protein tedrtentu.

Second messenger sitoplasma . Penghantar sinyal biologis dalam sitpoplasma dilangsungkan dengan kerja second messenger antara lain berupa siklik-AMP (cAMP), ion Ca2+, 1,4,5-inositol trifosfat (IP3), diasligliserol (DAG), dan NO.

Siklik-AMP (cAMP) ialah second messenger yang pertama kali ditemukan. Substansi ini dihasilkan melalui stimulasi adenilat siklase sebagai respon terhadap aktivasi bermacam-macam reseptor (misalnya reseptor adrenergic). Stimulasi adenilat siklase dilangsungkan lewat protein G8 dan adenilat siklase juga dapat distimulasi oleh Ca2+ (terutama pada neuron) toksin kolera, atau ion fluoride (F-).

Ion Ca2+ sitoplasma merupakan second messenger lain yang berfungsi dalam aktivitas beberapa jenis enzim (misalnya fosolipase), menggiatkan aparat kontraktil sel otot, mencetuskan penglepasan histamine, dan sebagainya.

Inositol triphosphate (IP3) dan diasilgliserol (DAG) merupakan second messenger pada transmisi sinyal di α1adrenoseptor, reseptor vasopressin, asetikolin, histamine, platelet-derived growth factor, dan sebagainya.

NO (nitric oxide) berperan dalam pengaturan dalam system kardiovaskuler, imunologi dan susunan saraf. Disamping sebagai perantara dalam fungsi sel normal, NO juga berperan dalam sejumlah proses patologis seperti syok septic, hipertensi, stroke dan penyakit neurodegenerative. Pada system vaskuler NO berperan menstimulasi guanilil siklase untuk memproduksi cGMP yang merupakan vasodilator

Pengaturan fungsi reseptor. Resepto tidak hanya berfungsi dalam pengaturan fisiologi dan biokimia, tetapi juga diatur atau dipengaruhi oleh mekanisme homeostatic lain. Bila suatu sel dirangsang oleh agonisnya secara terus menerus maka akan terjadi desensitisasi (refrakterisasi atau down regulation) yang menyebabkan efek perangsangan selanjutnya oleh kadar obat yang sama berkurang atau menghilang . sebaliknya bila rangsangan pada reseptor berkurang secara kronik misalnya pada pemberian β-bloker jangka panjang, seringkali terjadi hipereaktivitas karena supersensivitas terhadap agonis.

D. Interaksi Obatl Reseptor

Ikatan antara obat dengan reseptor biasanya terdiri dari berbagai ikatan lemah (ikatan ion, hydrogen, hidrofobik, van des waals) mirip ikatan antar substrat dengan enzim, jarang terjadi ikatan kovalen.

v HUBUNGAN KADAR / DOSIS – INTENSITAS EFEK

D + R DR E

Keterangan:

D : Obat

R :Reseptor

: k1

:K2

E :Efek

Menurut teori pendudukan reseptor (receptor occupsncy), intensitas efek obat berbanding lurus dengan fraksi receptor yang diduduki oleh obat. Oleh karena interaksi obat reseptor ini analog dengan interaksi substrat-enzim, maka disini berlaku persamaan Michealis- Menten:

Emax [D]

E =

KD + [D]

Keterangan :

E = intensitas efek obat

Emax =efek maksimal

[D] =Kadar Obat bebas

Hubungan antara kadar atau dosis obat [D] dengan besarnya efek [E] terlihat sebagai kurva dosis-intensitas efek (graded dose-effect curve =DEC) yang berbentuk hiperbola. Jika dosis dalam log, maka hubungan antara log D dengan besarnya efek E terlihat sebagai kurva log dosis-intensitas efek ( log DEC) yang berbentuk sigmoid

Potensi menunjukkan kisaran dosis obat yang menimbulkan efek , besarnya ditentukan oleh:

1. Kadar obat yang mencapai reseptor yang tergantung dari sifat-sifat farmakokinetik obat

2. Afinitas obat terhadap reseptornya

Efek maksimal atau efektivitasadalah respon maksimal yang dapat ditimbulkan oleh obat jika diberikan pada dosis yang tinggi. Ini ditentukan oleh aktivitas intrinsic obat dan ditunjukkan oleh

plateau atau DEC. tetapi dalam klinik, dosis obat dapat dibatasi oleh timbulnya efek yang tidak diinginkan.

Slope atau kemiringan Log DEC merupaka veriabel yang penting karena menunjukkan batas-batas keamanan obat. Slope obat yang curam, misalnya untuk fenobarbital, menunjukkan bahwa dosis yang menimbulkan koma hanya sedikit lebih tinggi dibandingkan dengan dosis yang menimbulkan sadasi/tidur.

Variasi biologic adalah variasi anatar individu dalam besarnya respons terhadap dosis obat yang sama pada populasi yang sama. Suatu graded DEC hanya berlaku untuk satu orang pada suatu waktu, tetapi dapat juga merupakan nilai rata-rata dari populasi.

v HUBUNGAN DOSIS OBAT – PERSEN RESPONSIF

Telah disebutkan bahwa untuk menimbulkan efek obat dengan intensitas tertentu pada populasi diperlukan suatu kisaran dosis. Jika dibuat distribusi frekuensi dari individu yang responsive (dalam %) pada kisaran dosis tersebut (dalam log dosis) maka akan diperoleh kurva distribusi normal. Jika distribusi frekuensi tersebut dibuat kumulatif maka akan diperoleh kurva berbentuk sigmoid yang disebut kurva log dosis-persen responsive (log dose-percent curve = log DPC). Oleh karena respons pasien disini bersifat kuantal (all or none), maka kurva sigmoid ini diebut juga kurva log dosis-efek kuantal (quantal log dose-effect curve = log DEC kuantal). Jadi log DPC menunjukkan variasi individual dari dosis yang diperlukan untuk menimbulkan suatu efek tertentu misalnya log DPC untuk suatu sedatik – hipnotik dapat dilihat dimana terlihat log DPC atau log DEC kuantal sebelah kiri untuk efek hipnotis, sedangkan sebelah kanan untuk efek kematian.

Dosis yang menimbulkan efek terapi pada 50% individu disebut dosis terapi median atau dosis efektif median (=ED50). Dosis letal median (=LD50) ialah dosis yang menimbulkan kematian pada 50% individu sedangkan TD50 ialah dosis toksin 50%.

Dalam studi farmakodinamik dilaboratorium, index terapi suatu obat dinyatakan dalam rasio berikut :

TD50 LD50

indeks Terapi = Atau

ED50 ED50

Obat ideal menimbulkan efek terapi pada semua pasien tanpa menimbulkan efek toksin pada seorang pun pasien. Oleh karena itu,

TD1

indeks Terapi = Adalah lebih tepat dan untuk

ED99

TD1

Obat Ideal : ≥

ED99

Akan tetapi, nilai-nilai ektrem tersebut tidak dapat dintentukan dengan teliti karena letaknya dibagian kurva yang melengkung dan bahkan hampir mendatar.

E. Antagonisme Farmakodinamik

Secara farmakodinamik dapat dibedakan 2 jenis antagonism farmakodinamik yaitu:

1. Antagonisme fisiologik, yaitu antagonisme pada system fisiologik yang sama, tetapi pada system reseptor yang berlainan, misalnya efek hiksotamin dan autakoid lainnya yang dilepaskan tubuh sewaktu terjadi syok anafilaktin dapat diantagonisasi dengan pemberian adrenalin.

2. Antagonism pada reseptor, yaitu antagonism melalui system reseptor yang sama (antagonism antara agonis dengan antagonisnya). Misalnya efek histamine yang dilepaskan dalam reaksi alergi dapat dicegah dengan pemberian antihistamin, yang mendukung reseptor yang sama.

Antagonis pada reseptor dapat bersiat kompetitif atau non kompetitif.

v Antagonis Komptitif, dalam hal ini antagonis mengikat reseptor ditempat ikatan agonis (receptor site atau active side), secara revensibel sehingga dapat digeser oleh agonis kadar tinggi. Dengan demikian hambatan efek agonis dapat dibatasi dengan meningkatkan kadar agonis sampai akhirnya dicapai efek maksimal yang sama. Jadi, diperlukan kadar agonis yang lebih tinggi untuk memperoleh efek yang sama. Ini berarti ainitas agonis terhadap reseptornya menurun.

v Antagonis nonkompetitif, hambatan efek agonis oleh antagonis nonkompetitif tidak dapat dibatasi dengan meningkatkan kadar agonis, akibanya, efek maksimal yang dicapai akan berkurang, tetapi afinitas agonis terhadap reseptornya tidak berubah.

Antagonism nonkompetitif terjadi jika:

1) Antagonis mengikat reseptor secara irreversible.

2) Antagonis mengikat bukan pada melekulnya sendiri tapi pada komponen lain dalam system reseptor.

v Agonis persial adalah agonis yang lemah, artinya agonis yang mepunyai aktifitas intrinsic atau efektivitas yang rendah sehingga menimbulkan efek maksimal yang lemah. Akan tetapi, obat ini kan mengurangi efek maksimal yang ditimbulkan agonis penuh. Oleh karena itu agonis persial disebut juga antagonis persial.

F. Kerja Obat yang Tidak Dipengaruhi Reseptor

Obat-obat berikut bekerja tanpa melalui reseptor. Ada 3 mekanisme:

1. Efek Nonspesifik dan Gangguan pada Membran

Berdasarkan sifat osmotic. Diuretic Osmotik (urea,monitol) meningkatkan osmolaritas filtrate glomerulus sehingga mengurangi reabsorbsi air di tubulus ginjal sehingga dengan akibat terjadi efek diuretic. Demikian juga katarik osmotic (MgSO4), gliserol yang megurangi edema serebrat, dan pengganti plasma (polivinil pirolidon = PVP) untuk menambah volume intravaskuler.

Berdasarkan sifat asam/basa. Kerja ini diperlihatkan oleh antacid dalam menetralkan asam lambung, NH4CL dalam membasakan urin, dan asam-asam organic sebagai antiseptic saluran kemih atau sebagai spermisid topical dalam saluran vagina.

Kerusakan nonspesifik. Zat-zat perusak nonspesifik digunakan sebagai antiseptic-desinfektan. Contohnya:

a. Detergen merusak integritas membrane lipoproptein

b. Halogen,peroksida, dan oksidator lain merusak zat organic

c. Denaturan merusak integritas dan kapasitas fungisional membrane sel, partikel subseluler, dan protein.

Gangguan fungsi membrane. Anestetik umum yang mudah menguap misalnya eter, halotan, enfluran dan metoksifluran bekerja dengan melarut dalam lemak membrane jaringan otak sehingga eksitabilitasnya menurun. Anastetik local bekerja dengan menyebabkan perubahan nonspesifik pada struktur membrane saraf.

2. Interaksi dengan Molekul Kecil atau Ion

Kerja ini diperlihatkan oleh kalator (cvhelating agents) misalnya:

a) CaNa2EDTA untuk mengikat Pb2+ bebas menjadi kelat yang inakti pada keracunan Pb;

b) Penisilamin untuk mengikat Cu2+ bebas yang menumpuk dalam hati dan oata pasien penyakit Wilson menjadi komplek yang larut dalam aid an dikeluarkan melalui urin; dan

c) Dimerkaplor (BAL = british antilewiste) untuk mengikat logam berat (As, Sb, Hg, Au, Bi) yang bebas maupun dalam kompleks organic menjadi kompleks yang larut dalam air dan dikeluarkan melalui urin

3. Inkorporasi dalam Makromolekul

Obat yang merupakan analog purin atau pirimidin dapat berinkorporasi dalam asam nukleat sehingga menggangu fungsinya. Obat yang bekerja seperti ini disebut antimetabolit, misalnya 6-merkaptopurin, 5-fluorourasil, etionin, p-fluoro-fenilalainin

BAB III

KESIMPULAN

Farmakodinamika adalah ilmu yang mempelajari efek obat terhadap tubuh. dan ilmu yang mempelajari efek biokimiawi dan fisiologi obat serta mekanisme kerjanya. Selanjutnya akan kita bicarakan lebih mendalam tentang farmakodinamik obat.

Tujuan mempelajari mekanisme kerja obat adalah:

1. Meneliti efek utama obat

2. Mengetahui interaksi obat dengan sel

3. Mengetahui urutan peristiwa serta spektrum efek dan respon yang terjadi

Efek obat umumnya timbul karena interaksi obat dengan reseptor pada sel suatu organisme. Interaksi obat dengan reseptornya ini mencetuskan perubahan biokimia dan fisiologi yang merupakan respons yang khas untuk obat tersebut.