MAKALAHKIMIA MEDISINAL

KELOMPOKANGGOTA

JUDUL

DOSEN PEMBIMBING::

:

:1. Melvia Permatasari (08121006013)2. Indah Dwi Mandala (081210060 )3. Annisa Arifin 08121006047)4. Hasti Rizky Wahyuni (08121006069)5. Mutiara Bella (08121006073)Sintesis senyawa analog UK-3A dan perbandingan aktivitas antikanker leukemia P388 dengan senyawa induk nya (UK-3A).AKRIMAH, M.Si, Apt.

JURUSAN FARMASIFAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAMUNIVERSITAS SRIWIJAYA2014

BAB IPENDAHULUAN

1.1 Latar BelakangPenyakit kanker ditandai oleh control pertumbuhan dan pembagian sel yang tidak terbatas dan bersifat agresif, invasive, dan menyebar ke jaringan dan bagian tubuh yang lain. Sebagian besar penyebab timbulnya kanker disebabkan oleh gaya hidup yang tidak sehat seperti kebiasaan makan yang tidak seimbang, kebiasaan merokok, pencemaran lingkungan atau limbah bahaya, kanker merupakan penyebab terbesar bagi kematian masyarakat. Penyakit kanker darah (leukimia) merupakan penyakit tertinggi yang diderita pada usia anak- anak dengan prevalensi 25-30% dari seluruh penderita kanker. Leukemia terjadi karna bertambahnya jumlah sel darah putih abnormal secara berlebihan dan tidak terkendali, menyebar keseluruh bagian tubuh dan mengakibatkan gangguan bahkan merusak fungsi tubuh. (Siswandono, 2004).Perkembangan yang pesat dari jumlah penderita kanker yang mengalami kematian mendorong dalam berbagai upaya untuk melakukan penelitian, penemuan, dan produksi obat untuk diagnosis, pencegahan , ataupun pengobatan yang lebih tepat. Kemajuan teknologi memungkinkan untuk melakukan sintesis senyawa obat baru berdasarkan modifikasi struktur antibiotic yang sebelumnya telah ditemukan secara alamiah dari hasil isolasi bahan alam (Patrick, 2001)Sintesis senyawa analog merupakan senyawa yang dibuat berdasarkan senyawa induk yang telah ditemukan mempunyai aktivitas biologisnya. Sintetis senyawa analog ini bertujuan sebagai studi identikasi gugus fungsi yang penting dalam menjelaskan mekanisme pengikatan senyawa induk dengan targetnya, mempunyai keuntungan dalam pengembangan obat bahwa aktivitas senyawa induk dapat diperbaiki dan mengurangi munculnya efek samping, untuk menciptakan suatu senyawa baru yang serupa dengan senyawa induknya dan diramalkan mempunyai sifat yang lebih unggul/ lebih aktif, menemukan gugus farmakopor yang penting pada bagian molekul obat yang dapat memberikan aksi farmakologis, dan produksi senyawa obat menjadi cepat dan lebih ekonomis (Hanafi, 1997).UK sebagai komponen minor yang telah berhasil diisolasi dari miselium Streptomyces sp. Senyawa UK ini merupakan senyawa kompleks, diantaranya UK-3A, UK-3B, UK-3C, UK-3D, UK-3E. Senyawa UK-3A merupakan komponen utamanya, yang memiliki aktifitas dalam menghambat pertumbuhan jamur,bakteri, dan sel kanker. SehiNgga berpotensi sebagai obat anti jamur, anti bakteri, dan anti kanker. Masing- masing rancangan senyawa analog tersebut memiliki gugus aktif yang sama dengan UK-3A seperti gugus hidroksil dan amida. Dimana aktivitas dari gugus aktif tersebut dapat menghambat pertumbuhan sel kanker dan mikroba (Shimano, et al., 1998).

1.2 Tujuan1. Melakukan sintesis senyawa analog UK-3A melalui reaksi amidasi terhadap senyawa 3-hidroksi-N-oktilpikolinamida, 2-hidroksi-N-fenil-benzamida, dan 2-hidroksi-N-oktilbenzamida.2. Menentukan aktivitas biologis dari masing-masing snyawa hasil sintesis terhadap sel kanker Murine leukimia.3. Mengetahui perbandingan aktivitas antikanker leukemia P388 dari senyawa analog dibandingkan dengan senyawa induk nya (UK-3A).

BAB IIISI

2.1 Sejarah Senyawa Analog UK-3A Senyawa analog adalah senyawa yang dibuat berdasarkan senyawa induk yang telah ditemukan mempunyai aktivitas biologi. Ada dua alasan penting disintesisnya senyawa analog ini, yakni sebagai studi identifikasi gugus fungsi yang penting dalam menjelaskan mekanisme pengikatan senyawa induk dengan targetnya, serta mempunyai keuntungan dalam pengembangan obat bahwa aktivitas senyawa induk dapat diperbaiki dan mengurangi efek samping. Sintesis senyawa analog mempunyai seminimal mungkin tahapan reaksi dan menggunakan bermacam-macam reaktan, sehingga mungkin senyawa analog berbeda dapat disintesis (Patrick, 2001).Sintesis senyawa analog mempunya tujuan untuk menciptakan suatu senyawa baru yang serupa dengan senyawa induknya dan diramalkan mempunyai sifat lebih unggul atau lebih aktif (Pine, et.al., 1998). Sintesis senyawa analog dilakukan dengan cara modifikasi dalam struktur molekul senyawa induk yang telah diketahui empunyai aktivitas tertentu.Sintesis senyawa analog dilakukan dengan cara melakukan modifikasi dalam struktur molekul senyawa induk yang telah diketahui mempunyai aktivitas tertentu. Keuntungan melakukan modifikasi struktur molekul adalah : (1) senyawa analog diharapkan mempunyai sifat farmakologis yang serupa atau lebih unggul, (2) menemukan gugus pharmacophore penting pada bagian molekul obat yang dapat memberikan aksi farmakologis, (3) produksi senyawa obat menjadi cepat dan lebih ekonomis (Siswandono & Soekardjo, 2000).Penyakit kanker adalah penyakit akibat pertumbuhan tidak normal dari sel sel jaringan tubuh yang berubah menjadi sel kanker dalam perkembangannya. Dalam jaringan tubuh, selalu didapatkan sejumlah sel yang sedang berada dalam siklus membelah diri (proliferasi). Pada jaringan yang terkena kanker, jumlah sel yang berada dalam siklus membelah diri jauh lebih besar. Proses terjadinya suatu kanker bukanlah suatu proses sederhana, namun diperlukan beberapa faktor penyebab yang dapat mempengaruhi suatu sel normal berubah menjadi sel kanker dan selanjutnya sel kanker ini menyebar dan menyusup ke jaringan sehat pada alat tubuh lainnya dan merusak fungsi alat tubuh tersebut sehingga dapat menyebabkan kematian (Wikipedia, 2008).Suatu sel berubah menjadi kanker, sel tersebut juga dikatakan telah kehilangan sifat apoptosis, yaitu kemampuan untuk membunuh sel itu sendiri, sehingga sel terus bertabah. Hal ini terjadi karena mutasi atau perubahan genetik sel-sel tubuh yang menjadi sel kanker. Banyak hal yang diduga menjadi bahan pencetus terjadinya mutasi gen, antara lain radikal bebas yang masuk ke dalam tubuh dan adanya virus tertentu yang menginvasi sel tubuh. Mutasi spontan merupakan predisposisi terhadap terjadinya sel kanker dengan frekuensi 10-7 10-8 per sel per generasi. Kecepatan ini akan meningkat di dalam jaringan yang memiliki laju prolferasi tinggi, sehingga produksi sel dari sel induk menjadi potensial untuk berubah menjadi sel kanker (Murray, 2003).

2.2 Tahap Sintesis Senyawa Analog UK-3A Tahap sintesis senyawa analog UK-3A terdiri dari dua cara, yaitu modifikasi struktur senyawa induk dan dilakukan uji sitotoksisitas. Tahap modifikasi struktur yang pertama, yakni dilakukan variasi terhadap rantai samping amida nya. Variasi dalam rantai samping amida struktur UK-3A dengan gugus aromatik dan gugus alifatik rantai panjang yang bersifat lipofilik. Struktur dilakton cincin 9 dalam UK-3A apabila mengalami hidrolisi oleh asam/basa, sehingga dilakton cincin 9 trputus menjadi beberapa bagian yaitu : HPSME dan lakton cincin 5, masing-masing senyawa tidak memiliki aktivitas anti kanker. Dengan demikian dapat dikatakan dilakton cincin 9 memiliki peranan penting dalam aktivitasnya sebagai anti kanker. Lipofilitas tersebut memberikan pengaruh terhadap kemampuannya untuk menembus membran sel kanker yang sebagian besar senyawanya tersusun atas lipid. Jadi, dapat dikatakan aktivitas anti kanker meningkat dengan meningkatnya lipofilitas.Aktivitas biologis dari senyawa analog berdasarkan modifikasi cincin terbuka ester berantai panjang membrikan hasil penghambatan pertumbuhan sel kankel Murine leukemia p-388 meningkat oleh adanya peningkatan lipofilitas senyawa. Aktifitas beberapa senyawa pada tabel menunjukkan nilai IC50 lebih rendah dari IC50 untuk senyawa UK-3A induk artinya daya sitotoksik dari senyawa analog UK-3A lebih tinggi dari senyawa induknya.Variasi gugus hidroksil dari cincin aromatik yang diikat oleh gugus piridin dan fenol. Menghilangkan gugus dilakton rantai terbuka sehingga senyawa analog baru menjadi lebih sederhana karena pembentukannya melalui satu tahap reaksi yaitu : amidasi dan asam karboksilat dengan amina primer. Adanya gugus hidroksi pada senyawa tersebut mempunyai kemampuan meningkatkan aktivitas dalam menghambat pertumbuhan sel kanker.Aktivitas senyawa ditunjukkan dari struktur molekul salisilat/fenol. Gugus fenol yang ada pada senyawa analog diperkirakan mempunyai peranan penting dalam aktivitas. Gugus OH pada senyawa diduga mempunyai interaksi pengikatan senyawa pada sisi pengikatan (binding site) sel target melalui ikatan hidrogen yang terlibat antara dua molekul yang bekerja sebagai donor dan akseptor. Donor ikatan hidrogen adalah proton dari fenol yang menempel pada atom oksigen yang bersifat elektronegatif dan sebagai akseptornya adalah gugus-gugus OH yang ada pada sel target/reseptor. Pengaruh gugus hidrokarbon netral dari senyawa ini yang memiliki gugus alkil mempunyai kemampuan untuk cocok/tepat ke dalam kantong hidropobik (hydrophobic pocket) dengan interaksi van der Waals Interaksi tersebut penting untuk pengikatan molekul obat dengan binding site sel.Tahap selanjutnya adalah melakukan uji sitotoksisitas. Uji yang digunakan untuk mengevaluasi daya sitotoksitas suatu senyawa yang akan digunakan sebagai bahan obat menggunakan kultur sel secara in vivo yang merupakan uji kuantitatif dan kualitatif dengan cara menetapkan kematian sel. Uji secara invivo dapat memberikan informasi secara langsung potensi efek obat pada sel target manusia yang secara ilmiah memberi hasil yang lebih valid.

2.3 Karakteristik Senyawa Karakteristik senyawa UK-3A, yakni memiliki aktivitas dalam menghambat sel kanker karena mengandung kompleks A, B, C, D, E dan UK-3A sebagai komponen utamanya. Sedangkan senyawa analog nya memiliki aktivitas yang lebih tinggi dalam menghambat sel kanker. Senyawa-senyawa yang dihasilkan dari proses sintesis dengan berbagai bentuk modifikasi struktur molekul, kemudian diujikan secara pra-klinik hingga ditemukan senyawa hasil sintesis yang aman dan dapat digunakan untuk pengobatan pada manusia. Sintesis senyawa analog UK-3A dilakukan untuk mendapatkan senyawa yang benar-benar memiliki aktivitas langsung ke target dengan penambahan ataupun pengurangan gugus fungsi pada struktur kimianya.

2.4 Khasiat SenyawaSenyawa UK-3A mempunyai aktivitas dalam menghambat sel kanker P388, sel kanker B16, sel kanker KB, dan sel kanker COLO-201. UK-3A memiliki aktivitas yang tinggi dalam menghambat pertumbuhan sel kanker dengan nilai IC50 di bawah 100 g/mL.

Senyawa-senyawa analog UK-3A memiliki efek menghambat sel kanker lebih tinggi dibandingkan senyawa induknya. Beberapa contoh senyawa analoh UK-3A yakni :

2.5 Mekanisme Kerja Senyawa Analog UK-3ASenyawa analog UK-3A menghasilkan pembentukan senyawa baru yang memiliki struktur dilakton cincin terbuka dengan gugus ester panjang yang bersifat non polar (lipofil). Lipofisilitas senyawa tersebut memberikan pengaruh terhadap kemampuannya untuk menembus membran sel kanker yang sebagian besar penyusunnya adalah senyawa lipofil. Makin lipofil suatu senyawa maka makin tinggi bioaktivitas senyawa tersebut untuk berinteraksi dengan reseptor dalam jaringan target, namun bioaktivitasnya mencapai batas maksimal, kemudian akan turun bila sifat hidrofilik senyawa hilang. Molekul non polar hanya memerlukan sedikit energi bebas untuk berpindah ke dalam medium hidrofilik, namun pada ujung yang lain tidak banyak energi yang dikeluarkan karena sifat hidrofobik / lipofilik yang sama.

2.6 Uji Bioaktivitas Berdasarkan uji biaktivitas, senyawa analog UK-3A mempunyai aktivitas yang tinggi dalam menghambat pertumbuhan sel kanker. Keuntungan senyawa analog yang disintesis ini diperoleh berdasarkan modifikasi struktur molekul senyawa induk antimisin dengan satu tahap reaksi amida dan mempunyai aktivitas biologi lebih unggul. Gugus gugus aktif berupa gugus hidroksil dan amida dalam keadaan bebas. Apabila gugus-gugus aktif tersebut tersubstitusi oleh molekul tertentu, maka dapat menghilangkan daya sitotoksiknya. Senyawa UK-3A mempunyai aktivitas dalam menghambat sel kanker P388, sel kanker B16, sel kanker KB, dan sel kanker COLO-201. UK-3AA memiliki aktivitas yang tinggi dalam menghambat ertumbuhan sel kanker dengan nilai IC50 di bawah 100 g/mL.Gugus OH pada senyawa diduga mempunyai interaksi pengikatan senyawa pada sisi pengikatan (binding site) sel target melalui ikatan hidrogen yang terlibat antara dua molekul yang bekerja sebagai donor dan akseptor. Donor ikatan hidrogen adalah proton dari fenol yang menempel pada atom oksigen yang bersifat elektronegatif dan sebagai akseptornya adalah gugus-gugus OH yang ada pada sel target/reseptor.

BAB IIIPENUTUP

3.1 Kesimpulan Senyawa analog UK-3A dimodifikasi dengan cara melakukan variasi dalam merancang senyawa analognya, yakni di antaranya (1) mengganti cincin piridin dengan fenol dan gugus hidroksil pada cincin aromatik, (2) mengubah gugus dilakton cincin sembilan menjadi rantai terbuka. Senyawa analog UK-3A, misalnya PSMOE (3-hidroksi pikolinil serin metil oktil ester) tersebut mempunyai aktivitas sitotoksik terhadap sel kanker Murine Leukemia P388 lebih tinggi dibandingkan senyawa induk UK-3A dengan IC50 = 55,4 g/mL.Sintesis senyawa analog ini melalui reaksi 3-hidroksi-N-oktilpikolinamida dengan rumus molekul C14H22O2N2, 2-hidroksi-N-fenil-benzamida dengan rumus molekul C13H11NO2, 3-hidroksi-N-fenilpikolinamida dengan rumus molekul C12H10N2O2 dan 2-hidroksi-N-oktilbenzamida dengan rumus molekul C15H23NO2. Senyawa analog ini tetap mempertahankan gugus gugus aktif, seperti hidroksil dan amida, serta memiliki perbedaan pada sifat lipofilisitas senyawa analog berantai panjang.

3.2 Saran Perlu dilakukan penelitian lanjutan untuk menentukan aktivitas biologi senyawa terhadap beberapa sel kanker lain seperti B16, KB, COLO-201, 3T3 sebagai reseptor.

Daftar Pustaka

Hanafi, M. 1995. Studies of novel antibiotics metabolites fromStreptomycessp.517-02. Thesis Departemen of Chemistry Faculty of Science. Osaka: Osaka City University.Hanafi, M dan Thelma, A. B. 1998. Sintesis senyawa analog antibiotika UK-3, pengaruh gugus hidroksi terhadap aktivitas biologi.Yogyakarta: Prosiding Seminar Nasional II Kimia dalam Pembangunan, Holiday Inn.Husniati, 2008.Sintesis senyawa analog UK-3A: 3-hidroksi-N-oktilpikolinamida, 2-hidroksi-N-fenil-benzamida, 3-hidroksi-N-fenilpikolinamida, dan 2-hidroksi-N-oktilbenzamida, dan uji bioaktivitas secara in-vitro terhadap sel kanker murine leukemia P-388, Tesis, Magister Sains Ilmu Kimia. Depok : Program Pascasarjana UI.Patrick, G. 2001. Instant notes in medicinal chemistry. BIOS Scientific Publisher.Ueki, M., Hanafi, M., Shibata, K., and Taniguchi, M. 1996. UK-3A a novel antifungal antibiotics from Streptomyces sp. 517-02, fermentation, isolation, and biological properties. J. Antibiotic, 49 : 639-644.10