TUGAS BIOKIMIA (B)SELASA, Pukul 13.00, Kelas N8TINJAUAN UMUM METABOLISME & PENYEDIAAN BAHAN BAKAR METABOLIK

OlehStevie Graff EmanN11106659Titiek AnggrianiN11106645Ananda Lisda PutriN11110903Fatimah AzzahraN11111002Ria Restiana SibellaN11111008Arsy HasmirantiN11111252Citra UtamiN11111255MieketiaraN11111285Desi Gamar SariN11111276Dewi Ratna NingsihN11111290Selly SeptianiN11111260David R. MatipannaN11111265Nur MentariN11111272TINJAUAN UMUM METABOLISME & PENYEDIAAN BAHAN BAKAR METABOLIKDavid A. Bender, PhD & Peter A. Mayes, PhD,DSc

Peran BiomedisMetabolisme adalah istilah yang digunakan untuk menjelaskan interkonversi senyawa kimia di dalam tubuh, jalur yang diambil oleh tiap molekul, hubungan antarmolekul, dan mekanisme yang mengatur aliran metabolit melalui jalur-jalur metabolism. Jalur metabolic digolongkan menjadi 3 kategori, (1) Jalur anabolic, yaitu jalur2 jalur yang berperan dalam sintesis senyawa yang lebih besar dan kompleks dari precursor yang lebih kecil, misalnya sintesis protein dari asam amino dan sintesis cadangan triasilgliserol dan glikogen. Jalur anabolic bersifat endotermik. (2) Jalur katabolic yang berperan dalam penguraian molekul besar, sering melibatkan reaksi oksidatif; jalur ini bersifat eksotermik, yang menghasilkan euivalen pereduksi, dan ATP terutama melalui rantai respiratorik,. (3) Jalur Amfibolik, yang berlangsung di persimpangan metabolism, bekerja sebagai penghubung antara jalur katabolic dan anabolic, misalnya siklus asam sitrat.Pengetahuan tentang metabolism normal sangat penting untuk memahami kelainan yang mendasari penyakit. Metabolism normal mencakup adaptasi terhadap masa kelaparan, aktivitas fisik, kehamilan, dan menyusui. Kelainan metabolism dapat terjadi karena defisiensi gizi, defisiensi enzim, sekresi abnormal hormone, atau efek obat dan toksin.Orang dewasa dengan berat badan 70 kg memerlukan sekitar 10-12 MJ(2400-2900 kkal) dari bahan bakar metabolic setiap hari; hewan yang lebih besar memerlukan simpanan yang lebih sedikit dan hewan yang lebih kecil memerlukan lebih banyak, per kg berat badannya, serta hewan dan anak yang sedang tumbuh memiliki kebutuhan yang secara proporsional lebih besar untuk memenuhi pengeluaran energy pertumbuhan. Bagi manusia, kebutuhan ini terpenuhi dari karbohidrat (40%-60%), lipid (terutama triasilgliserol, 30-40%), dan protein (10-15%), serta alcohol. Campuran karbohidrat, lipid, dan protein yang dioksidasi bergantung pada apakah subjek berada dalam keadaan puasa atau kenyang, dan bergantung pada intensitas kerja fisik.Kebutuhan akan bahan bakar metabolic relative konstan sepanjang hari karena aktifitas fsisik rerata meningkatkan laju metabolic hanya sekitar 40-50% di atas laju metabolic basal. Namun, kebanyakan orang mengonsumsi asupan harian bahan bakar metabolic mereka dalam dua atau tiga kali makan sehingga terdapat kebutuhan untuk membentuk cadangan karbohidrat ( glikogen di hati dan otot) dan lipid (triasilgliserol di jaringan adipose) pada periode setelah makan, yang digunakan ketika belum terdapat asupan makanan.Jika asupan bahan bakar metabolic selalu lebih besar daripada pengeluaran energy, kelebihan bahan bakar ini disimpan, umumnya sebagai triasilgliserol di jaringan adipose sehingga timbul obesitas dan berbagai masalah kesehatan yang menyertainya. Sebaliknya jika asupan bahan bakar terus menerus lebih sedikit daripada pengeluaran energy, cadangan lemak dan karbohidrat nihil, asam amino yang berasal dari pergantian (turnover) protein digunakan untuk metabolism yang menghasilkan energy, bukan untuk sintesis protein sehingga terjadi emaciation (kurus kering), pengecilan otot (wasting), dan akhirnya kematian.Pada keadaan kenyang, setelah makan, pasokan karbohidrat berlimpah, dan bahan bakar metabolic untuk kebanyakan jaringan adalah glukosa. Pada keadaan puasa glukosa harus dihemat untuk digunakan oleh sistem saraf pusat ( yang sangat bergantung sepenuhnya pada glukosa) dan sel darah merah (yang bergantung pada glukosa). Jadi, jaringan yang menggunakan bahan bakar selain glukosa dapat menggunakan bahan bakar alternative: otot dan hati mengoksidasi asam lemak dan hati membentuk badan keton dari asam lemak untuk diekspor ke otot dan jaringan lain.Sewaktu cadangan glikogen menyusut, asam-asam amino yang berasal dari pergantian protein digunakan untuk glukoneogenesis.Pembentukan dan pemakaian cadangan triasilgliserol dan glikogen, serta tingkat penyerapan dan oksidasi glukosa oleh jaringan , sebagian besar dikontrol oleh hormone insulin dan glucagon. Pada diabetes mellitus, terjadi gangguan sintesis dan sekresi insulin (diabetes tipe I atau onset juvenile) atau gangguan sensitivitas jaringan terhadap kerja insulin (diabetes tipe II atau onset dewasa) yang menyebabkan gangguan metabolic berat. Pada hewan ternak, kebutuhan akan laktasi yang besar dapat menyebabkan ketosis, demikian juga kebutuhan untuk kehamilan kembar pada domba.

JALUR YANG MEMROSES BERBAGAI PRODUK UTAMA PENCERNAAN

Sifat alamiah makanan menentukan pola dasar metabolisme. Terdapat kebutuhan untuk mengolah produk pencernaan dari karbohidrat, lipid dan protein makanan. Prduk-produk ini masing-masing terutama adalah glukosa, asam lemak dan gliserol, serta asam amino. Pada hewan pemamah biak/ ruminansia (dan dengan derajat yang lebih rendah, herbivore lain) selulosa dari makanan difermentasi oleh mikroorganisme simbiotik menjadi asam lemak rantai pendek (asetat, propionate, butirat), dan metabolisme pada hewan-hewan ini diadaptasikan guna pemakaian asam lemak sebagai substrat utama. Semua produk pencernaan dimetabolisme menjadi suatu produk umum, asetil-KoA yang kemudian dioksidasi oleh siklus asam sitrat (Gambar 16-1).

Gambar 16-1. Garis besar jalur-jalur untuk katabolisme karbohidrat, protein dan lemak dari makanan. Semua jalur menghasilkan asetil KoA yang dioksidasi di siklus asam sitrat dan akhirnya menghasilkan ATP melalui proses fosforilasi oksidatif.

Metabolisme Karbohidrat Berpusat Pada Penyediaan dan Nasib GlukosaGlukosa adalah bahan bakar utama bagi kebanyakan jaringan (Gambar 16-1). Glukosa dimetabolisme menjadi piruvat melalui jalur glikolisis. Jaringan aerob memetabolisme piruvat menjadi asetil-KoA yang dapat memasuki siklus asam sitrat untuk dioksidasi sempura menjadi CO2 dan H2O, yang berkaitan dengan pembentukan ATP dalam

Gambar 16-2. Gambaran singkat metabolism karbohidrat yang memperlihatkan jalur-jalur utama dan produk-produk akhir Glukoneogenesis tidak diperlihatkan.

Proses fosforilasi oksidatif (Gambar 13-2). Glikolisis juga dapat berlangsung secara anaerob (tanpa oksigen), dengan produk akhir berupa laktat.Glukosa dan metabolitnya juga ikut serta dalam proses lain, misalnya (1) Sintesis polimer simpanan glikogen di otot rangka dan hati. (2) Jalur pentose fosfat, suatu alternative sebagian jalur glikolisis. Jalur ini adalah sumber ekuivalen pereduksi (NADPH) untuk sintesis asam lemak dan sumber ribose untuk membentuk nukleotida dan asam nukleat. (3) triosa fosfat membentuk gugus gliserol triasilgliserol. (4) piruvat dan zat-zat atara siklus asam sitrat menyediakan kerangka karbon untuk sintesa asam amino, dan asetil-KoA adalah precursor asam lemak dan kolesterol (dan karenanya, semua steroid yang dibentuk oleh tubuh). Glukoneogenesis adalah proses pembentukan glukosa dari precursor nonkarbohidrat, misalnya laktat, asam amino, dan gliserol.

Metabolisme Lipid terutama Berpusat pada Asam Lemak dan KolesterolSumber asam lemak rantai-panjang adalah lipid makanan atau melalui sintesis de novo dari asetil KoA yang berasal dari karbohidrat atau asam amino (Gambar 16-3). Asam lemak dapat dioksidasi menjadi asetil-KoA (oksidasi-) atau diesterifikasi dengan gliserol, yang membentuk triasilgliserol (lemak) sebagai cadangan bahan bakar utama tubuh.Asetil-KoA yang dibentuk oleh oksidasi- dapat mengalami beberapa proses.1. Seperti asetil-KoA yang berasal dari glikolisis, dan senyawa ini dioksidasi menjadi CO2 + H2O melalui siklus asam sitrat.2. Menjadi precursor untuk membentuk kolesterol dan steroid lain.3. Di hati, senyawa ini digunakan untuk membentuk badan keton (asetoasetat dan 3-hidroksibutirat) yang merupakan bahan bakar penting pada keadaan puasa lama.

Banyak Metabolisme Asam Amino Melibatkan TransaminasiAsam-asam amino diperlukan untuk membentuk protein (Gambar 16-4). Sebagian harus dipasok dari makanan (asam amino esensial) karena tidak dapat dibentuk ditubuh. Sisanya adalah asam amino nonesensial, yang berasal dari makanan, tetapi juga dapat dibentuk dari zat-zat antara metabolic melalui transaminasi dengan menggunakan nitrogen amino dari asam amino lain. Setelah deaminasi, nitrogen amino dieksresikan sebagai urea, dan kerangka bahan yang tersisa setelah transaminasi dapat (1) dioksidasi menjadi CO2 melalui siklus asam sitrat; (2) digunakan untuk membentuk glukosa (glukoneogenesis); atau (3) untuk membentuk badan keton.Beberapa asam amino juga menjadi precursor bagi senyawa lain, misalnya purin, pirimidin, hormone, seperti epinefrin dan tiroksin, dan neurotransmitter.

JALUR METABOLIK DAPAT DIPELAJARI DIBERBAGAI TINGKAT SUSUNANSelain penelitian pada organism keseluruhan, penelitian di berbagai tingkat susunan dapat mengungkapkan lokasi dan integrasi jalur-jalur metabolic. (1) Di tingkat jaringan dan organ, sifat substrat yang masuk dan metabolit yang keluar dari jaringan dan organ dapat diketahui. (2) Di tingkat subselular, setiap organel sel (misalnya mitokondria) atau kompartemen (misalnya sitosol) memiliki peranan tertentu yang membentuk sebagian pola jalur metabolic subseluler.

Gambar 16-3. Gambaran singkat metabolism asam lemak yang memperlihatkan jalur-jalur utama dan berbagai produk akhir. Badan keton adalah asetoasetat, 3-hidroksibutirat, dan aseton.

Di Tingkat Jaringan dan organ, Sirkulasi darah Mengintegrasikan Metabolisme

Asam amino yang berasal dari pencernaan protein makanan dan glukosa yang berasal dari pencernaan karbohidrat

Protein makanan

Asam aminoTurunan nitrogen non proteinProtein jaringan

Gambar 16-4. Gambaran singkat metabolism asam amino yang memperlihatkan jalur-jalur utama dan berbagai produk akhirnyaSiklus asam sitratUreaNHKarbohidrat (glukosa)Nitrogen amino dalam glutamatAsetil ko-ABadan keton

Gambar 16-5. Transport dan nasib substrat dan metabolit asam amino dan karbohidrat utama. Perhatikan bahwa hanya glukosa bebas di otot karena glukosa cepat difosforilasi sewaktu masuk.OtotGinjalUSUS HALUSHatiProtein plasma

Gambar 16-6. Transport dan nasib substrat dan metabolit lipid utama. ( FFA, Asam Lemak Bebas ; LPL, Lipoprotein Lipase ; MG, Monoasil Gliserol; TG, Trigliserol ; VLDL, Lipoprotein Brdensitas sangat rendah.

diserap melalui vena porta hati. Hati memiliki peran mengatur konsentrasi berbagai metabolit larut air dalam darah ( Gambar 16-5 ). Pada kasus glukosa, hal ini dicapai dengan menyerap glukosa yang melebihi kebutuhan saat ini dsan mengubahnya menjadi glikogen (glikogenesis) atau asam lemak (lipogenesis). Di antara waktu makan, hati bekerja mempertahankan kadar glukosa darah dari glikogen (glikogenolisis), dan bersama dengan ginjal , dengan mengubah metabolit nonkarbohidrat, seperti laktat, gliserol dan asam amino menjadi glukosa (glukoneogenesis). Pemeliharaan kadar glukosa darah yang memadai sangat penting bagi jaringan yang memakai glukosa sebagai bahan bakar utama (otak) atau bahan bakar satu-satunya (eritrosit). Hati juga membentuk berbagai protein plasma utama (misalnya albumin) dan mendeaminasi asam amino yang melebihi kebutuhan dan membentuk urea yang diangkut ke ginjal untuk diekskresikan.Otot rangka menggunakan glukosa sebagai bahan bakar, baik secara aerob yang membentuk CO2 maupun anaerob yang membentuk laktat. Otot yangka menyimpan glikogen sebagai bahan bakar untuk digunakan dalam kontraksi otot dan membentuk protein otot dari asam amio plasma. Otot membentuk sekitar 50% massa tubuh dan karenanya merupakan simpanan protein yang cukup besar dab dapat digunakan untuk menyuplai asam amino glukoneogenesis pada keadaan kelaparan.Lipid dalam makanan (Gambar 16-6) terutama berupa triasilgliserol, dan mengalami hidrolisis menjadi monoasilgliserol dan asam lemak di usus. Di sini, lipid ini dikemas bersama protein dan disekresikan ke dalam sistem limfe lalu ke aliran darah sebagai kilomikron, yaitu lipoprotein plasma terbesar. Kilomikron juga mengandung nutrien larut-lipid lainnya. Tidak seperti glukosa dan asam amino, trigliserol kilomikron tidak diserap langsung oleh hati. Senyawa ini mula-mula dimetabolisme oleh jaringan yang mengandung lipoprotein lipase yang menghidrolisis triasilgliserol, dan membebaskan asam lemak yang kemudian masuk ke dalam lipid jaringan atau dioksidasi sebagai bahan bakar. Sisa kilomikron dibersihkan oleh hati. Sumber utama lain asam lemak rantai panjang adalah sintesis (lipogenesis) dari karbohidrat, di jaringan adiposa dan hati.Triagliserol jaringan adiposa adalah cadangan bahan bakar utama tubuh. Senyawa ini dihidrolisis (lipolisis) untuk melepaskan gliserol dan asam lemak bebas ke dalam sirkulasi. Gliserol adalah suatu substrat untuk glukoneogenesis. Asam lemak diangkut dalam keadaan terikat pada albumin serum; asam-asam ini diserap oleh sebagian besar jaringan (kecuali otak dan eritrosit) dan diesterifikasi menjadi asetilgliserol atau dioksidasi sebagai bahan bakar. Di hati triasilgliserol yang berasal dari lipogenesis, asam lemak bebas, dan sisa kilomikron lihat (lihat Gambar25-3) disekresikan ke sirkulasi dalam bentuk lipoprotein berdensitas sangat rendah (very low denity lipoprotein, VLDL). Triasilgliserol ini mengalami nasib serupa dengan nasib yang dialami oleh kilomikron. Oksidasi parsial asam lemak di hati menyebabkan terbentuknya badan keton (ketogenesis).

Gambar 16-7. Lokasi intrasel dan gambaran singkat jalur-jalur metabolic utama di sel parenkim hati (AA metabolism satu atau asam amino esensial; AA , metabolism satu atau lebih asam amino non esensial)

Badan keton diangkut ke jaringan eksrahepatik, tempat badan-badan keton ini bekerja sebagai bahan bakar dalam keadaan puasa lama dan kelaparan.Di Tingkat Subselular, Glikolisis Berlangsung di Sitosol dan Siklus Asam Sitrat di MitokondriaPemisahan jalur-jalur metabolism di kompartemen subseluler atau organel yang berbeda memungkinkan terjadinya proses integrasi dan pengaturan metabolisme. Tidak semua jalur sama pentingnya bagi semua sel. Gambar 16-7 menggambarkan kompartementasi subselular jalur-jalur metabolic di sel parenkim hai.Peran sentral mitokondria terlihat jelas karena organel ini bekerja sebagai fokus metabolisme karbohidrat, lipid, dan asam amino. Mitokondria mengandung enzim-enzim siklus asam sitrat, oksidasi- asam lemak dan ketogenesis, serta rantai respiratorik dan ATP sintase.Glikolosis, jalur pentose fosfat, dan pembentukan asam lemak semua terjadi di sitosol. Pada glukoneogenesis, subtrat seperti laktat dan piruvat yang terbentuk di sitosol memasuki mitokondria untuk menghasilkan oksaloasetat sebagai prekursor untuk sintesis glukosa.Membrane retikulum endoplasma mengandung enzim untuk sintesis triasilgliserol, dan ribosom bertanggung jawab untuk sintesis protein.ALIRAN METABOLIT MELALUI JALUR METABOLIK HARUS DIATUR SECARA TERPADURegulasi aliran (fluks) keseluruhan melalui suatu jalur sangat peenting untuk menjamin agar pasokan produk dari jalur tersebut tepat sasaran. Regulasi ini dicapai dengan mengontrol satu atau lebih reaksi kunci di jalur yang bersangkutan, yang dikatalis oleh enzim regultorik. Factor fisikokimia yang mengendalikan laju suatu reaksi yang dikatalis oleh enzim, misalnya konsentrasi substrat, sangat penting dalam mengontrol laju keseluruhan suatu jalur metabolic (Bab 9). Reaksi yang Tidak-Seimbang Adalah Titik Kontrol PotensialDalam suatu reaksi yang setimbang, reaksi ke depan dan ke belakang dengan kecepatan setara sehingga tidak terjadi aliran netto ke salah satu arah.A B C DIn vivo, dalam kondisi steady state, terjadi aliran netto dari kiri ke kanan karena terus menerus terjadi pasokan A dan pengeluaran D. Pada praktiknya, dalam suatu jalur metabolik hampir selalu terdapat satu atau lebih reaksi yang tidak setimbang, dengan reaktan yang berada dalam konsentrasi yang jauh dari keadaan setimbang. Sebagai upaya untuk mencapai kesetimbangan, terjadi kehilangan energi bebas dalam jumlah besar, sehingga reaksi tipe ini pada dasarnya bersifat ireversibelPanasAB CDJalur seperti ini memiliki aliran dan arah. Enzim-enzim yang mengatalisis reaksi tidak-seimbang terdapat dalam konsentrasi rendah dan mengalami mekanisme regulatorik. Namun, sebagian besar reaksi dalam jalur-jalur metabolik tidak dapat diklasifikasikan sebagai setimbang atau tidak-setimbang, tetapi berada di antara kedua keadaan ekstrem tersebut.Reaksi Penghasil Aliran Adalah Reaksi Pertama dalam Suatu Jalur yang Tersaturasi oleh SubstratSuatu reaksi dapat diketahui sebagai reaksi yang tidak seimbang jika Km enzim jauh lebih rendah daripada konsentrasi substrat normal. Reaksi pertama dalam glokolisis yang dikatalisis oleh heksokinase (gambar 18-2) adalah suatu tahap penghasil aliran karena Km untuk glukosa sebesar 0,05 mmol/L jauh dibawah konsentrasi glukosa darah normal sebesar 5 mmol/L.MEKANISME ALOSTERIK & HORMONAL PENTING DALAM PENGATURAN METABOLIK REAKSI YANG DIKATALISIS OLEH ENZIMDi gambar 16-8 diperlihatkan suatu jalur metabolik hipotetis, dengan reaksi AB dan C D sebagi reaksi setimbang dan BC sebagai reksi yang tidak seimbang. Aliran melalui jalur seperti ini dapat diatur oleh ketersediaan substrat A. Hal ini bergantung pada pasokannya dari darah yang selanjutnya bergantung pada asupan makanan atau reaksi-reaksi kunci yang membebaskan substrat dari cadangan di jaringan ke dalam aliran darah, misalnya glikogen fosforilase di hati (Gambar 19-1) dan lipase yang peka-hormon di jaringan adiposa (Gambar 25-8).Aliran tersebut juga bergantung pada transpor substrat A ke dalam sel. Selain itu, aliran ditentukan oleh pengeluaran produk akhir D dan ketersediaan kosubstrat atau kofaktor yang diwakili oleh X dan Y . Enzim-enzimyang mengatalisis reaksi yang tidak-setimbang sering berupa protein alosterik yang dapat mengalami kontrol umpan-balik atau umpan-maju (feed-forward) oleh pemodifikasi alosterik (allosteric modifiers) sebagai respons cepat terhadap kebutuhan sel (Bab 9). Produk suatu jalur biosintetik seringkali menghambat enzim yang mengatalisis reaksi pertama di jalur tersebut. Mekanisme control lain bergantung pada kerja hormone yang berespons terhadap kebutuhan tubuh secara keseluruhan; mekanisme-mekanisme ini bekerja cepat dengan mengubah aktivitas molekul enzim yang sudah ada atau lambat dengan mengubah laju sintesis enzim (lihat Bab 42)

Pembentukan mRNA di nukleusInhibisi umpan balik alosterik negatifPengaktifan feed-forward alosterik postif

Gambar 16-8. Mekanisme pengaturan suatu reaksi yang dikatalisis oleh enzim. Angka-angka dalam lingkaran menunjukkan tempat-tempat kerja hormone yang mungkin. (1) perubahan permeabilitas membrane;(2) perubahan enzim inaktif menjadi aktif, yang biasanya melibatkan reaksi fosforilasi/ defosforilasi;(3) perubahan laju translasi mRNA di tingkat ribosom; (4) induksi pembentukan mRNA baru; (5) represi pembentukan mRNA. (1) dan (2) berlangsung cepat, sedangkan (3) sampai (5) adalah cara lambat untuk mengatur aktivitas enzim

t

BANYAK BAHAN BAKAR METABOLIK DAPAT DIPERTUKARKANKarbohidrat yang berlebihan dibandingkan kebutuhan metabolism penghasil energi siap pakaidan pembentukan cadangan glikogen di otot dan hati dapat dengan mudah digunakan untuk sintesis asam lemak ( dan karenanya, triasilgliserol) di jaringan adiposa dan hati (yang kemudian di ekspor dalam bentuk lipoprotein berdensitas sangat rendah). Pentingnya lipogenesis pada manusia belum jelas benar; di Negara- Negara barat lemak makanan menyediakan 35-45% asupan energi, sementara di Negara-negara berkembang, dengan 60-75% asupan energy yang disediakan oleh karbohidrat, asupan total makanan sedemikian rendah sehingga hanya terdapat sedikit cadangan untuk lipogenesis. Asupan adiposa yang tinggi menghambat lipogenesis di jaringan diposa dan hati.Asam lemak (dan bahan keton yang dibentuk darinya tidak dapat digunakan untuk sintesis glukosa. Reaksi piruvat dehidrogenase yang membentuk asetil-KoA bersifat ireversibel,dan untuk setiap unit dua- karbon dari asetil KoA yang memasuki siklus asam sitrat, terjadi kehilangan dua atom karbon berupa karbondioksida sebelum oksaloasetat dibentuk kembali. Hal ini berarti bahwa asetil KoA (dan karenanya, semua substrat yang menghasilkan asetil-KoA) tidak pernah dapat digunakan untuk glukoneogenesi. Asam lemak dengan jumlah atom karbon ganjil (yang relative jarang menghasilkan propionil-KoA sebagai produk siklus final oksidasi-, dan senyawa ini dapat menjadi suatu substart untuk glukoneogenesis, demikian juga gliserol yang dibebaskan melalui lipolisis cadangan triasilgliserol di jaringan adiposa.

Sebagian besar asam amino yang melebihi kebutuhan untuk sintesis protein (berasal dari diet) atau pergantian protein jaringan) menghasilkan piruvat, atau zat antara empat dan lima karbon pada siklus asam sitrat. Piruvat dapat mengalami karboksilasi menjadi oksaloasetat yang merupakan substrat primer untuk glukoneogenesisi, dan zat antara lain pada siklus juga menghasilkan peningkatan netto pembentukan oksaloasetat, yang kemudian tersedia untuk glukoneogenesis. Asam-asam amino tersebut diklasifikasikan sebagai glukogenik. Dua asam amino (lisin dan leusin) hanya menghasilkan asetil ko-A pada oksidasi sehingga tidak dapat digunakan untuk glukoneogenesis., dan empat lainnya (yi, fenilalanin, tirosin, triptofan, dan isoleusin) menghasilkan asetil ko-A dan zat-zat antara siklus asam sitrat yang dapat digunakan untuk glukoneogenesis. Asam-asam amino penghasil asetil ko-A ini disebut sebagai asam amino ketogenik karena dalam keadaan puasa lama atau kelaparan, sejumlah besar asetil ko-A digunakan untuk sintesis badan keton di dalam hati.BAHAN BAKAR METABOLIK DIPASOK DALAM KEADAAN KENYANG MAUPUN PUASAGlukosa Selalu Dibutuhkan oleh Sistem Saraf Pusat dan eritrositEritrosit tidak memiliki mitokondria sehingga selalu bergantung mutlak pada glikolisis (anaerob) dan jalur pentose fosfat. Otak dapat memetabolism badan keton untuk memenuhi sekitar 20% kebutuhan energinya; sisanya harus dipasok oleh glukosa. Perubahan metabolic yang terjadi dalam keadaan puasa dan kelaparan adalah konsekuensi dari keharusan untuk mempertahankan glukosa dan cadangan terbatas glikogen di hati dan otot untuk digunakan oleh otak dan sel darah merah, dan untuk menjamin penyediaan metabolic alternative untuk jaringan lain. Pada kehamilan, janin membutuhkab glukosa dalam jumlah signifikan, demikian juga sintesis laktosa selama masa menyusui (Gambar 16-9)Dalam Keadaan Kenyang, Terjadi Penyimpanan Bahan Bakar MetabolikSelama beberapa jam setelah makan, ketika produk-produk pencernaan diserap, pasokan bahan bakar metabolic berlimpah. Pada keadaan ini, glukosa adalah bahan bakar utama untuk dioksidasi di sebagian besar jaringan; hal ini teramati sebagai peningkatan kuosien respirasi (rasio karbondioksida yang diperoleh terhadap oksigen yang dikonsumsi) dari sekitar 0,8 dalam keadaan puasa sehingga mendekati 1 (Tabel 16-1).Ambilan glukosa oleh otot dan jaringan adipose dikontrol oleh insulin yang disekresikan oleh sel pancreas sebagai respon terhadap peningkatan kadar glukosa dalam darah porta. Dalam keadaan puasa, transporter glukosa di otot dan jaringan adipose (GLUT-4) berada di vesikel intrasel. Respons dini terhadap insulin adalah migrasi sel-sel ini ke permukaan sel, tempat vesikel-vesikel tersebut menyatu dengan membrane plasma dan memajankan transporter glukosa aktif. Jaringan yang peka insulin ini hanya menyerap glukosa dari aliran darah dalam jumlah signifikan jika terdapat hormone ini. Sewaktu sekresi jumlah insulin berkurang dalam keadaan puasa, reseptor kembali diinternalisasi sehingga ambilan glukosa berkurang.Ambilan glukosa oleh hati tidak bergantung pada insulin tetapi hati memiliki suatu isoenzim heksokinase (glukokinase) dengan Km tinggi sehingga ketika kadar glukosa yang masuk ke hati meningkat, laju sintesis glua 6 fosfat juga meningkat. Hal ini melebihi kebutuhan hati akan metabolism pembentuk-energy , dan digunakan terutama untuk membentuk glikogen. Di hati dan otot rangka, insulin bekerja untuk merangsang glikogen sintase dan menghambat glikogen fosforilase. Sebagian glukosa yang masuk ke hati juga dapat digunakan untuk lipogenesis dan karenanya untuk sintesis triasilgliserol. Di jaringan adipose, insulin merangsang penyerapan glukosa, konversinya menjadi asam lemak, dan esterifikasinya menjadi triasilgliserol. Insulin menghambat lipolisis intrasel dan pelepasan asam lemak bebas.Produk pencernaan lipid masuk ke sirkulasi sebagai kilomikron yaitu lipoprotein plasma terbesar yang kaya akan triasilgliserol (lihat Bab 25). Di jaringan adipose dan otot rangka, lipoprotein lipase ekstrasel disintesis dan diaktifkan sebagai respons terhadap insulin; asam lemak tidak teresterifikasi yang terbentuk sebagian besar diserap oleh jaringan dan digunakan untuk sintesis triasilgliserol; sementara gliserol tetap berda di dalam darah dan diserap oleh hati dan digunakan dalam glukoneogenesis dan sintesis glikogen atau lipogenesis. Asam lemak yang menetap dalam darah diserap oleh hati dan direesterifikasi. Sisa kilomikron yang lipidnya sudah berkurang dibersihkan oleh hati dan triasilgliserol yang tersisa diekspor, bersama dengan triasilgliserol yang disintesis oleh hati, dalam bentuk lipoprotein berdensitas sangat rendah (VLDL).Pada keadaan normal, laju katabolisme protein jaringan relative konstan sepanjang har; peningkatan laju katabolisme protein hanya terjadi pada keadaan kaheksia yang disebabkan oleh kanker stadium lanjut dan penyakit lain. Pada keadaan puasa terjadi katabolisme protein netto dan sintesis protein netto pada keadaan kenyang ketika laju sintesis meningkat sebesar 20-25%. Peningkatan laju sintesis protein sebagai respons terhadap peningkatan ketersediaan asam amino dan bahan bakar metabolic juga merupakan respons terhadap

Gambar 16-9. Hubungan metabolic antara jaringan adipose, hati dan jaringan ekstrahepatik. Di jaringan seperti jantung, bahan bakar metabolic dioksidasi sesuai urutan preferensi berikut: badan keton > asam lemak> glukosa. (LPL, lipoprotein lipase; FFA, asam lemak bebas; VLDL, lipoprotein berdensitas sangat rendah

Tabel 16-3 Ringkasan Gambaran metabolic utama organ-organ penting.OrganJalur UtamaSubstrat utamaProduk utama yang dieksporEnzim khusus

HatiGlikolisis, glukoneogenesis, lipogenesis, oksidasi-, siklus asam sitrat, ketogenesis, metabolism lipoprotein, metabolism obat, sintesis garam empedu, urea dan asam urat, kolesterol, protein plasmaAsam lemak bebas, glukosa (dalam keadaan kenyang), laktat, gliserol, fruktosa, asam amino, alcoholGlukosa, triasilgliserol dalam VLDL, badan keton, urea, asam urat, garam empedu, kolesterol, protein plasmaGlukokinase, glukosa 6-fosfatase, gliserol kinase, fosfoenolpiruvat karboksikinase, fruktokinase, orginase, HMG Ko-A sintase, HMG Ko-A liase, alcohol dehidrogenase

OtakGlikolisis, sintesis neurotransmitter, metabolism asam sitratGlukosa, asam amino, badan keton pada kelaparan berkepanjanganLaktat, produk akhir metabolism neurotransmitterEnzim untuk sintesis dan katabolisme neurotransmitter

Jantungoksidasi-, siklus asam sitratbadan keton, Asam lemak bebas, Laktat, triasilgliserol dalam VLDL dan kilomikron, sebagian glukosa-Lipoprotein lipase, rantai transport electron yang sangat aktif

Jaringan AdiposaLipogenesis, esterifikasi asam lemak, lipolisis (dalam keadaan puasa)Glukosa, triasilgliserol VLDL dan kilomikronAsam lemak bebas dan gliserolLipoprotein lipase, Lipase peka hormin, enzim jalur pentose fosfat

Otak kedut cepatGlikolisisGlukosa, glikogenLaktat, (alanin dan asam keto dalam keadaan puasa)-

Otak kedut lambatoksidasi-, siklus asam sitratbadan keton, triasilgliserol VLDL dan kilomikron-Lipoprotein lipase, rantai transport electron yang sangat aktif

GinjalGlukoneogenesisAsam lemak bebas, laktat, gliserol, glukosaGlukosaGliserol kinase, fosfoenolpiruvat karboksikinase

EritrositGlikolisis anaerob, jalur pentose fosfatGlukosaLaktatHaemoglobin, enzim jalur pentose fosfat

VLDL: lipoprotein berdensitas sangat rendahMeskipun dalam keadaan puasa otot cenderung menyerap dan memetabolisme asam lemak bebas namun jaringan ini tidak dapat memenuhi semua kebutuhan energinya melalui oksidasi-. Sebaliknya, hati memiliki kapasitas lebih besar untuk oksidasi- daripada kapasitas yang dibutuhkan untuk memenuhi kebutuhan energinya sendiri, dan ketika keadaan puasa berlanjut, hati membentuk lebih banyak asetil ko-A daripada yang dapat dioksidasinya. Asetil Ko-A ini digunakan untuk membentuk badan keton (Bab 22) yaitu bahan bakar metabolic utama untuk otot rangka dan jantung serta dapat memenuhi sebagian kebutuhan otak. Pada kelaparan yang lama, glukosa dapat mewakili 10% metabolism penurut-energi seluruh tubuh.Ketika tidak ada sumber lain glukosa, hati dan glikogen otot akan kelelahan setelah sekitar 18 jam puasa. Jika puasa menjadi lebih lama, maka peningkatan jumlah asam amino akan melepaskan hasil dari proses katabolisme protein yang digunakan dalam hati dan ginjal untuk glukoneogenesis.(Tabel 16-3)ASPEK KLINISDalam keadaan puasa berkepanjangan, senyawa cadangan jaringan adipose terkuras, terjadi peningkatan dimana laju netto katabolisme protein untuk membentuk asam amino, tidak saja sebagai substrat untuk glukoneogenesis tetapi juga sebagai bahan bakar metabolic semua jaringan. Kematian timbul jika protein-protein jaringan esensial dikatabolisme dan tidak diganti. Pada pasien dengan kakeksia sebagai hasil dari pelepasan sitokin sebagai respons terhadap tumor dan sejumlah kondisi patologik, terjadi peningkatan Laju metabolik sehingga pasien ini mengalami keadaan starvasi tahap lanjut. Kematian juga timbul jika protein jaringan esensial dikatabolisme dan tidak diganti.Tingginya kebutuhan akan glukosa oleh janin, dan untuk membentuk laktosa pada masa menyusui, dapat menyebabkan ketosis. Pada manusia, keadaan ini dapat terlihat sebagai ketosis ringan dengan hipoglikemia; pada hewan ternak yang sedang menyusui dan biri-biri dengan kehamilan kembar, dapat terjadi ketoasidosis yang mencolok dan hipoglikemia berat.Pada diabetes mellitus tipe 1 yang tidak terkontrol, pasien dapat mengalami hiperglikemia, sebagian karena ketiadaan insulin untuk melakukan penyerapan dan pemakaian glukosa, dan sebagian lagi karena ketiadaan insulin menyebabkan peningkatan glukoneogenesis dari asamamino di hati. Pada saat yang sama, ketiadaan insulin menyebabkan peningkatan lipolisis di jaringan lemak, dan asam-asam lemak bebas yang terbentuk menjadi substrat untuk ketogenesis di hati. Pemakaian badan keton di otot (dan jaringan lain) dapat terganggu karena kekurangan oksaloasetat dalam jumlah adekuat (semua jaringan memerlukan metabolism glukosa untuk memepertahankan oksaloasetat untuk aktivitas siklus asam sitrat). Pada diabetes yang tidak terkontrol, ketosis dapat sedemikian parah sehingga terjadi asidosis berat (ketoasidosis) karena asetoasetat dan -hidroksibutirat adalah asam yang relative kuat. Asidosis dan peningkatan hebat osmolalitas cairan ekstrasel (terutama hiperglikemia) menyebabkan koma.RINGKASAN Produk pencernaan menyediakan bahan baku kepada jaringan untuk biosintesis molekul kompleks dan juga bahan bakar untuk menjalankan proses-proses kehidupan. Hamper semua produk pencernaan karbohidrat, protein dan lemak dimetabolisme menjadi metabolit bersama, asetil ko-A, sebelum dioksidasi menjadi CO2 dalam siklus asam sitrat. Aetil ko-A juga merupakan precursor untuk sintesis asam lemak rantai panjang dan steroid, termasuk kolesterol dan badan keton. Glukosa menyediakan kerangka karbon untuk gliserol pada triasilgliserol dan asam amino nonesensial. Produk pencernaan yang larut air diangkut langsung ke hati melalui vena porta hepatica. Hati mengatur kadar glukosa dan asam amino darah. Di dalam sel, jalur-jalur mengalami kompartementalisasi. Glikolisis, glikogenesis, glikogenolisis, jalur pentose fosfat, dan lipogenesis terjadi di sitosol. Mitokondria mengandung enzim-enzim siklus asam sitrat, oksidasi- asam lemak, serta rantai respiratorik dan ATP Sintase. Membrane reticulum endoplasma mengandung enzim enzim-enzim untuk sejumlah proses lain, termasuk sintesis triasilgliserol dan metabolism obat. Jalur-jalur metabolic diatur oleh mekanisme cepat yang memengaruhi aktivitas enzim yang sudah ada,yi. modifikasi alosterik dan kovalen (sering sebagai respons terhadap kerja hormone) dan mekanisme lambat yang memengaruhi sintesis enzim. Karbohidrat dan asam amino dari makanan yang melebihi kebutuhan dapat digunakan untuk menyintesis asam lemak dan triasilgliserol. Pada keadaan puasa dan kelaparan, glukosa harus tetap disediakan untuk otak dan sel darah merah; pada keadaan puasa awal, glukosa dipasok pada cadangan glikogen. Untuk menghemat glukosa, otot dan jaringan lain tidak menyerap glukosa jika sekresi insulin rendah; jaringan-jaringan ini lebih menggunakan asam lemak ( dan kemudian badan keton) sebagai bahan bakar. Dalam keadaan puasa, jaringan adipose melepaskan asam lemak bebas. Pada puasa berkepanjangan dan kelaparan, asam-asam lemak ini digunakan oleh hati untuk menyintesis badan keton yang diekspor ke otot untuk menjadi bahan bakar utama. Sebagian besar asam amino yang berasal dari diet atau pergantian protein jaringan dapat digunakan untuk glukoneogenesis, demikian juga gliserol dari triasilgliserol. Baik asam lemak yang berasal dari diet, atau lipolisis triasilgliserol jaringan adipose, maupun badan keton yang dibentuk dari asam lemak pada keadaan puasa, tidak menghasilkan substrat untuk glukoneogenesis.REFERENSIBender DA: Introduction to Nutrition and Metabolism, 3rd ed. Taylor & Francis, London. 2002.Brosnan JT: Comments on the metabolic needs for glucose and the role of gluconeogenesis. European Journal of Clinical Nutrition 1999; 53: Supl 1,S107-S111.Fell D: Understanding the Control of Metabolism. Portland Press, 1997.Frayn KN: Integration of Substrate flow in vivo: some insights into metabolic control. Clinical Nutrition 1997; 16:277-282.Frayn KN: Metabolic Regulation: A Human Perspective, 2nd ed. Blackwell Science, 2003.Zierler K: Whole Body Metabolism of Glucose. American journal of physiology 1999; 276: E409-E426.

5

BAB l6: TINJAUAN UMUM METABOTISME DAN PENYEDIMN BAHAN BAKAR METABOLIK I 149

l. Produksi energi, konsunrsi oksigen, dan produksi karbon dioksidaidasi bahan bakar metaboIik

Sintesis protein addah suatu proses yangbanyak energi; sintesis ini dapat memerlukan

pcngeluaran energi saat istirahat setelah makan,9Vo pada keadaan puasa.

Puosq Teriodi MobilisosiBohon Bakor Metobolik

puasa terjadi penurunan ringan kadar glukosakemudian perubahan kecil sewakru puasa berlanjutkelaparan. Asam lemak bebas plasma bertambahd""t puasa, retapi kemudian berambah sedikit

kelaparan; sewaktu puasa berlanjut, kadarketon (asetoasetat dan p-hidrolcsibudrat)

(Thbel 16-2, Gambar 16-10).keadaan puasa, ketika kadar glukosa di darah porta

r, sekresi insulin menurun dan otot rangka sertalgmak menyerap lebih sedikit glukosa. Peningkatan

iglutagon oleh sel o pankreas mi:nghambat glikogendan mengaktifkan glikogen fosforilase di had.

6-fosfat yang terbentuk kemudian dihidrolisis oleh6-fosfaase, dan glukosa dibebaskan ke dalam aliran

untuk digunakan oleh otak dan eritrosit.Glikogen otot tidak dapat memberi kontribusi langsungglukosa plasma karena otot tidak memiliki glukosa

transaminasi menjadi alanin, dengan mengorbankan asam-asam amino yang berasal dari penguraian cadangan protein'labil' yang terbentuk pada keadaan kenyang. Alanin,dan sejumlah besar asam-asam keto yang dihasilkan daritransaminasi ini dikeluarkan dari otot, dan diserap oleh hatitempat danin mengalami transaminasi unruk menghasilkanpiruvat. Asam-asam aminb yang terbentuk sebagian

-besardiekspor kembali ke otot, dan menyediakan gugus aminountuk membentuk lebih banyak danin, sementara piruvatadalih subsrat utama unruk glukoneogenesis di hati.

Di jaringan adiposa penurunan insulin dan peningloa"glukagon menyebabkan terhambatnya lipogeneSis, inaktivasilipoprotein lipase, dan pengaktifan lipase peka-hormonintrasel (Bab 25). Hd ini menyebabkan peningkatanpelepasan gliserol (yaitu substrat untuk glukoneogenesisdi hati) dan asam lemak bebas dari jaringan adiposa yangdigunakan oleh hati, jantung, dan otot rangka sebagai bahanbakar metabolik i ang lebih disukai sehingga glirkosa dapatdihemat.

Jam puas

Catnbar /6-10. Perubalran relatif berbagai parameter metabolikprrl.r oerrrrul.r:n nrasa kelaparan.

badan

rse, dan kegunaan utama glikogen otot adalahiakan suatu sumber bagi glukosa 6-fosfit unrukisme penghasil energi di otot itu scndiri. Nanrun,

KoA yang terbentuk melalui oksidasi asarl lenrak dimenghambat piruvac dehidroge nase l'ang me n)'ebabkan

lasi piruvat. Sebagian besar piruvat ini nrengalanril6-2. Kadar bahan bakar nretabolik dalarn

(r ,rmol/L) pada keadaan kenvang dan puasa.

soc6=o0Jo&

Glukosa darah

,

I,

,

/-uro*:+***